肺腺癌并發腦轉移危險因素分析及預測模型構建

李蘭春 房宇坤 方凱 陶剛

[摘要]?目的?探究肺腺癌患者并發腦轉移的獨立危險因素并構建列線圖的預測模型。方法?選取浙江省醫療健康集團杭州醫院2017年1月至2022年1月收治的肺腺癌患者235例，其中145例患者診斷為肺腺癌并發腦轉移，為轉移組，剩余未出現腦轉移的90例患者為未轉移組。對兩組患者的一般資料進行統計學分析并構建Nomogram預測模型。結果?兩組患者的性別、T分期、腫瘤直徑、進行手術治療、Karnofsky功能狀態（Karnofsky?performance?status，KPS）評分比較差異均有統計學意義（均P<0.05）。將患者一般臨床資料比較差異有統計學意義的連續變量進行受試者操作特征（receiver?operating?characteristic，ROC）曲線分析。結果顯示腫瘤直徑、KPS評分的曲線下面積（area?under?the?curve，AUC）分別為：0.866、0.910；最佳截斷值分別為：>6.36cm、≤75分。Logistic多元回歸分析顯示：腫瘤直徑>6.36cm、KPS評分≤75、化療（否）、手術治療（否）、T分期T3～T4、性別、出現其他部分轉移是肺腺癌患者合并腦轉移發生的獨立危險因素（均P<0.05）。將是否進行化療、KPS評分、是否出現其他部位轉移、T分期、性別、腫瘤直徑、是否接受手術治療作為構建Nomogram模型的預測因子。內部驗證結果顯示，Nomogram模型預測肺腺癌患者并發腦轉移風險C指數為0.694（95%CI：0.213～1.858）。校準曲線顯示觀測值與預測值間一致性較好。Nomogram模型預測肺腺癌患者并發腦轉移風險閾值>0.14，Nomogram模型提供臨床凈收益。結論?本研究構建的列線圖預測模型與實際觀測數據的結果具有良好的一致性，可用于預測肺腺癌患者并發腦轉移的發生。

[關鍵詞]?肺腺癌；腦轉移；危險因素分析；預測模型

[中圖分類號]?R734.2??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.24.007

Risk?factors?analysis?and?prediction?model?construction?of?adenocarcinoma?of?the?lung?complicated?with?brain?metastasis

LI?Lanchun1，2，?FANG?Yukun3，?FANG?Kai4，?TAO?Gang5

1.Zhejiang?Medical?and?Health?Group?Hangzhou?Hospital，?Hangzhou?310022，?Zhejiang，?China;?2.Graduate?School?of?Zhejiang?University?of?Traditional?Chinese?Medicine，?Hangzhou?310053，?Zhejiang，?China;?3.Department?of?Respiratory，?the?903rd?Hospital?of?the?PLA?Joint?Logistic?Support?Force，?Hangzhou?310022，?Zhejiang，?China;?4.?Quzhou?Hospital?of?Zhejiang?Medical?and?Health?Group.?Quzhou?324004，?Zhejiang，?China;?5.Department?of?Comprehensive?Oncology，?Zhejiang?Medical?and?Health?Group?Hangzhou?Hospital，?Hangzhou?310022，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?explore?the?independent?risk?factors?of?patients?with?lung?adenocarcinoma?complicated?with?brain?metastases，?and?construct?the?prediction?model?of?the?graph.?Methods?A?total?of?235?patients?with?lung?adenocarcinoma?admitted?to?Zhejiang?Medical?and?Health?Group?Hangzhou?Hospital?from?January?2017?to?January?2022?were?selected，?of?which?145?patients?were?diagnosed?with?lung?adenocarcinoma?complicated?with?brain?metastasis，?and?were?included?in?the?metastatic?group.?The?remaining?90?patients?without?brain?metastasis?were?in?the?non-metastatic?group.?The?general?clinical?data?of?the?study?samples?were?analyzed?statistically?and?an?Nomogram?prediction?model?was?established.?Results?There?were?statistically?significant?differences?in?gender，?T?stage，?tumor?size，?surgical?treatment?and?Karnofsky?performance?status?（KPS）?scores?between?the?two?groups?（all?P<0.05）.?Receiver?operating?characteristic?（ROC）?was?analyzed?with?statistically?significant?continuous?variables?in?the?comparison?table?of?general?clinical?data?of?patients.?The?results?showed?that?the?area?under?the?curve?（AUC）?of?tumor?size?and?KPS?score?were?0.866?and?0.910，?respectively.?The?optimal?truncation?values?were?>6.36cm，?≤75，?respectively.?The?single?factor?difference?index?was?incorporated?into?the?Logistic?multiple?regression?model，?and?the?results?showed?that：?Tumor?size?>6.36cm，?KPS?score?≤75，?chemotherapy?（no），?surgical?treatment?（no），?T?stage?（T3-T4），?gender，?and?other?partial?metastases?were?independent?risk?factors?for?lung?adenocarcinoma?patients?with?brain?metastases?（all?P<0.05）.?Whether?chemotherapy?was?performed，?KPS?score，?metastasis?to?other?sites，?T?stage，?sex，?tumor?size，?and?surgical?treatment?were?used?as?predictors?to?construct?a?Nomogram?model.?The?results?of?internal?verification?showed?that?the?C-index?of?Nomogram?model?was?0.694?（95%CI：?0.213-1.858）.?The?calibration?curve?shows?a?good?agreement?between?the?observed?and?predicted?values.?This?Nomogram?model?predicted?that?the?risk?threshold?of?brain?metastases?in?patients?with?lung?adenocarcinoma?was?>0.14.?In?addition，?the?net?clinical?benefits?of?Nomogram?models?were?higher?than?whether?chemotherapy?was?performed，?KPS?score，?other?site?metastasis，?T?stage，?sex，?tumor?size，?and?whether?surgery?was?performed.?Conclusion?The?prediction?model?of?line?graph?constructed?in?this?study?was?in?good?agreement?with?the?results?of?actual?observation?data.?It?can?be?used?to?predict?the?occurrence?of?brain?metastases?in?lung?adenocarcinoma?patients.

[Key?words]?Lung?adenocarcinoma;?Brain?metastasis;?Risk?factor?analysis;?Prediction?model

肺癌作為發病率和病死率都極高的惡性腫瘤，由于其臨床表現缺乏特異性，部分患者在確診時就已出現腦轉移[1]。而肺腺癌屬于非小細胞肺癌，更是因為含有豐富的血管，使腫瘤細胞易通過血行傳播轉移至顱內，因此肺腺癌發生腦轉移的概率更大[2]。但臨床對于腦轉移的預測手段較少，這讓肺腺癌患者并發腦轉移的情況難以在早期通過評估或檢測被發現，從而影響臨床及時合理的干預。本研究為肺腺癌患者構建預測腦轉移的列線圖模型，旨在為臨床制定更好的治療方案提供理論基礎，科學合理地對肺腺癌并發腦轉移患者進行預測和提早干預。

1??資料與方法

1.1??分組與診斷標準

選取浙江省醫療健康集團杭州醫院2017年1月至2022年1月收治的肺腺癌患者235例，其中145例診斷為肺腺癌并發腦轉移的患者為轉移組；90例未出現腦轉移的患者為未轉移組。本研究經浙江省醫療健康集團杭州醫院倫理委員會審批[倫理審批號：倫審字第（2022022）號]。

肺腺癌腦轉移診斷標準：145例患者均經病理或細胞學確診為肺腺癌后，常規完善頭顱增強CT或增強MRI檢查。CT提示為多個或單個類圓形低密度灶（基本為多個，單個少見），增強掃描病灶為結節狀或環形強化；MRI提示為顱內單個或多個圓形、類圓形腫塊，結合臨床病史，考慮轉移。患者伴有顱內高壓臨床表現，隨著病灶逐漸增大，對腦的壓迫癥狀越來越明顯，出現視力、聽力、肢體功能等障礙。

1.2??納入和排除標準

1.2.1??納入標準??①年齡滿18周歲；②經病理或細胞學檢查確診肺腺癌，轉移組患者經MRI或CT證實有可測量或評價的顱內轉移灶；未轉移組患者未證實有顱內轉移灶；③預計生存時間超過3個月；④自愿加入本研究；⑤患者及家屬簽署知情同意書。

1.2.2??排除標準??①心、腦、肝、腎等出現嚴重功能異常；②患有精神疾病，無法正常溝通交流；③凝血、呼吸和免疫系統功能障礙、活動性感染、患有其他惡性腫瘤；④資料不全及隨訪失聯的患者。

1.3??統計學方法

采用SPSS?21.0軟件及R語言對收集的數據進行匯總分析。采用Medcalc軟件繪制受試者操作特征（receiver?operating?characteristic，ROC）曲線。計量資料采取Bartlett方差齊性檢驗與Kolmogorov-?Smirnov正態性檢驗，均確認具備方差齊性且近似服從正態分布，用均數±標準差（）表示，計數資料用例數（百分率）[n（%）]表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗或c2檢驗，ROC曲線分析獲取各因素的最佳截斷值及曲線下面積（area?under?the?curve，AUC），各因素采取單因素Logistic分析，使用校正曲線對Nomogram模型進行內部驗證，應用決策曲線評估Nomogram模型的預測效能。P<0.05為差異有統計學意義。

2??結果

2.1??兩組患者的一般資料比較

兩組患者的性別、T分期、腫瘤直徑、手術治療、Karnofsky功能狀態（Karnofsky?performance?status，KPS）評分比較差異均有統計學意義（均P<0.05）。

2.2??相關變量的ROC曲線分析

將患者一般資料比較差異有統計學意義的連續變量進行ROC曲線分析。結果顯示，腫瘤直徑、KPS評分的AUC分別為：0.866、0.910，最佳截斷值分別為>6.36、≤75，見表2、圖1。

2.3??Logistic多元回歸分析

腫瘤直徑>6.36cm、KPS評分≤75分、化療（否）、手術治療（否）、T分期T3～T4、性別、出現其他部分轉移是肺腺癌患者合并腦轉移發生的獨立危險因素（均P<0.05），見表3。

2.4??構建肺腺癌患者合并腦轉移的Nomogram預測模型

將是否進行化療、KPS評分、是否出現其他部位轉移、T分期、性別、腫瘤直徑、是否接受手術治療作為構建Nomogram模型的預測因子，見圖2。

2.5??Nomogram模型校正曲線及臨床凈收益分析

內部驗證C指數為0.694（95%CI：0.213～1.858）。校正曲線結果顯示，觀測值與預測值之間一致性較好，見圖3。決策曲線結果顯示，腦轉移風險閾值>0.14，模型提供臨床凈收益；此外，Nomogram模型臨床凈收益均高于單獨的危險因素指標，見圖4。

3??討論

肺癌在全球范圍發病率位居首位，并發腦轉移對肺癌患者的預后構成極大威脅，但目前可用于預測腦轉移的模型較少[3]。發生腦轉移的惡性腫瘤中，原發癌為肺癌的約占50%[4]。一旦出現腦轉移，治療難度高且出現不良預后的風險大。研究表明，15%～40%的非小細胞肺癌患者發生腦轉移[5-6]。肺腺癌均為非小細胞肺癌，肺腺癌患者的癌細胞脫落轉移至血管中，流經血液供應豐富的腦組織，經血行轉移至腦。患者可進行全身化療或使用靶向藥物治療，必要時可加頭部放射治療。

本研究通過評估腦轉移患者的幾種預后因素，建立一種用于預測腦轉移的模型，通過模型預測肺癌腦轉移的發生，如危險因素數量多、程度強，則指導患者注意短期隨訪頭顱CT或MRI檢查，若早期發現腦轉移則隨即給予積極對癥治療，能有效控制腫瘤的生長、發展和擴散。

本研究與多項研究結果具有一致性[7-10]。一些研究顯示性別影響肺癌治療[11-13]。年輕患者腦血管生成更好，因此患者年齡越小其腦轉移的風險越大[14]。多項研究報道，腫瘤直徑、數目等決定腫瘤分期，對腦轉移均有影響，本研究與此結論一致[15-16]。肺腺癌患者的治療包括手術、放療、化療等多種方式，早、中期患者盡量采取手術治療，術后輔以放化療；根治性治療困難者常選擇綜合治療（放化療為主），增加局部控制率。但研究顯示，部分患者根治性治療后輔以化療可增加總體腦轉移發生率[17]。本研究還以獨立危險因素構建列線圖模型，此模型可較好預測肺腺癌患者腦轉移發生風險，可在早期對潛在腦轉移風險的患者進行篩查，制定個體化檢查、干預措施，為肺腺癌臨床診斷、治療、隨訪提供參考。

本研究仍存在一定的局限性，如采用回顧性分析方法，樣本量小，只選取浙江省醫療健康集團杭州醫院收治的患者進行分析，數據不夠廣泛，且只有內部驗證。在后續研究中應進一步擴大樣本量，以期實現更精準的模型構建。

[參考文獻]

[1] 任良玉，?王勇，?武沛佩，?等.?基于seer數據庫肺癌腦轉移預測模型的構建[J].?臨床肺科雜志，?2021，?26（7）：?1063–1069.

[2] 何恒秋，?張曉月，?彭媛，?等.?非小細胞肺癌腦轉移風險預測的研究進展[J].?中華轉移性腫瘤雜志，?2021，?4（3）：?239–242.

[3] 鄭秀秀，?徐愷，?金兒.?微乳頭型肺腺癌的研究進展[J].浙江中西醫結合雜志，?2023，?33（3）：?287–290.

[4] 孫藝媛，?丁廣成，?陳鑫，?等.?非小細胞肺癌腦轉移風險預測的諾模圖評分模型應用探究[J].?臨床腫瘤學雜志，?2019，?24（10）：?914–918.

[5] 申東星，?劉志坤，?李振生，?等.?不同預后評分下非小細胞肺癌腦轉移患者補量放療的預后分析[J].?中華放射腫瘤學雜志，?2022，?31（2）：?131–137.

[6] 張靜宜，?張曉月，?彭媛，?等.?生存質量評價量表在肺癌腦轉移患者臨床應用中的現狀和研究進展[J].?中華內科雜志，?2022，?61（2）：?234–238.

[7] XIANG?Z，?CHEN?J，?ZHANG?H，?et?al.?Whole?brain?radiotherapy-based?combined?modality?treatment?of?brain?metastases?from?non-small?cell?lung?cancer：?A?retrospective?analysis?of?prognostic?factors[J].?Oncol?Res?Treat，?2015，?38（1-2）：?35–40.

[8] MULVENNA?P，?NANKIVELL?M，?BARTON?R，?et?al.?Dexamethasone?and?supportive?care?with?or?without?whole?brain?radiotherapy?in?treating?patients?with?non-?small?cell?lung?cancer?with?brain?metastases?unsuitable?for?resection?or?stereotactic?radiotherapy?（QUARTZ）：?Results?from?a?phase?3，?non-inferiority，?randomised?trial[J].?Lancet，?2016，?388（10055）：?2004–2014.

[9] 楊媛媛，?彭東閣，?俞婷婷，?等.?ALK重排晚期肺腺癌腦轉移患者生存及預后因素分析[J].?臨床肺科雜志，?2022，?27（11）：?1740–1745.

[10] 蘇天崎，?梁鵬.?原發性肺腺癌患者腦轉移時間的相關因素分析[J].?哈爾濱醫科大學學報，?2022，?56（2）：?138–142.

[11] 楊媛媛，?韓志剛.?非小細胞肺癌腦轉移主要治療方法的應用進展[J].?山東醫藥，?2022，?62（3）：?92–96.

[12] 曹桂俠，?周冬梅，?姬海寧.?非小細胞肺癌腦轉移預后的影響因素分析[J].?當代醫學，?2021，?27（35）：?153–155.

[13] 張瑞鋒，?張奇，?王洋，?等.?顱內放療聯合免疫檢查點抑制劑治療肺癌腦轉移的研究進展[J].?國際老年醫學雜志，?2021，?42（6）：?386–389，?392.

[14] 周九鵬，?王麗，?楊海霞，?等.?完全切除的非小細胞肺癌腦轉移危險因素分析[J].?昆明醫科大學學報，?2015，?36（10）：?138–141.

[15] 楊思琦，?姚頤，?宋啟斌.?非小細胞肺癌腦轉移患者臨床特征及預后影響因素分析[J].?中國醫藥導報，?2020，?17（32）：?4–8，?16.

[16] 吳熙.?肺癌腦膜轉移和肺腺鱗癌的臨床相關研究和預后分析[D].?北京：?中國醫學科學院北京協和醫學院，?2019.

[17] 許可，?熊榮生，?馮曉延，?等.?非小細胞肺癌患者發生腦轉移風險列線圖預測模型的建立[J].?現代腫瘤醫學，?2022，?30（11）：?1973–1976.

（收稿日期：2022–11–03）

（修回日期：2023–08–18）