基于間斷時間序列法分析國家組織藥品集中采購政策對中選更昔洛韋和恩替卡韋臨床應用的影響

祁雪妍，李卓然，郝志英

（1. 山西醫科大學，山西 太原 030001； 2. 山西醫科大學汾陽學院，山西 呂梁 032200； 3. 山西省腫瘤醫院，山西 太原 030013）

2018 年11 月，中央全面深化改革委員會第五次會議審議通過《國家組織藥品集中采購試點方案》，明確了國家組織、聯盟采購、平臺操作的國家組織藥品集中采購（NCDP）總方針，由國家醫療保障局、國家衛生健康委員會等部門聯合各省組成采購聯盟，明確藥品采購數量后，通過企業競標的方式集中采購［1］。同期，國家發布了《4+7 城市藥品集中采購文件》，在北京、天津、上海、重慶、沈陽等11 個城市組織藥品集中采購試點［2］。2019 年，山西省作為聯盟地區也開始開展跨區域聯盟藥品集中帶量采購，結合2022 年國家發布的第七批《國家藥品集中采購目錄》（以下簡稱《目錄》）及山西省的落實情況，更昔洛韋和恩替卡韋均為《目錄》內中選的鳥嘌呤核苷類抗病毒藥物，其中更昔洛韋主要用于預防及治療免疫功能缺陷患者的巨細胞病毒感染（CMV），如艾滋病患者、接受化學治療（簡稱化療）的腫瘤患者、使用免疫抑制劑的器官移植患者［3］。由于CMV在兒童中較常見，目前還未上市針對巨細胞病毒的疫苗［4］，更昔洛韋被推薦用于治療新生兒先天性巨細胞病毒（HCMV）。恩替卡韋在細胞內迅速變成具有活性的5'-三磷酸鹽，對乙型肝炎病毒（HBV）逆轉錄酶具有抑制作用，是治療乙型病毒性肝炎（簡稱乙肝）的一線藥物［5］。規范服用藥物可降低乙肝患者的病毒量，減少肝功能損傷，最大限度地降低罹患肝癌的風險。間斷時間序列法是評估政策干預措施縱向效應最強的準試驗方法［6］，通過收集干預前后多個時間點上與測量指標相關的數據，分析干預實施前后的事件特征，以評價干預措施的有效程度［7-8］。故本研究中采用間斷時間序列法探討了NCDP對醫院更昔洛韋和恩替卡韋臨床應用的影響，為提高臨床藥學服務和促進合理用藥提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取山西省5家三級甲等醫院，采用藥品管理信息系統提取2019年1月至2022年6月連續42個月的更昔洛韋和恩替卡韋的相關信息，包括采購時間、藥品通用名、生產廠家、劑型、規格、月采購量、月采購金額等。

1.2 方法

1.2.1 數據模型-間斷時間序列統計方法

將2021年11月設為更昔洛韋的干預點，2019年1月至2021 年10 月共34 個月為政策實施前，2021 年11 月至2022 年6 月共8 個月為政策實施后；將2019 年12 月設為恩替卡韋的干預點，2019 年1 月至11 月共11 個月為政策實施前，2019 年12 月至2022 年6 月共31 個月為政策實施后。以藥品采購量和采購金額為分析指標，構建間斷時間序列模型Yt=β0+β1×T1+β2×T2+β3×T3+εt。其中，Yt為因變量，是t的觀測結果；T1為從研究開始到研究結束的月度連續時間變量，取值范圍為1～42，依次與觀測點對應；T2為分類變量，在政策實施前后分別賦值0和1；T3為政策實施后的時間序列，政策實施前與實施時賦值為0，政策實施后為“1，2，3，…”；εt為隨機誤差；β0為指標初始水平的估計值；β1為政策實施前因變量的變化趨勢，即政策實施前藥品月采購量或月采購金額變化斜率的估計值；β2為政策實施點的瞬間因變量的變化，即政策實施后藥品月采購量或月采購金額瞬間水平的變化；β3為政策實施前后斜率的改變量，反映政策干預的持續效應；β1+β3為政策實施后藥品月采購量與月采購金額的變化趨勢，即政策實施后藥品月采購量或月采購金額的變化斜率。采用Stata 15 統計學軟件進行分析。

1.2.2 自相關檢驗方法

進行間斷時間序列分析時，數據的自相關性對結果存在一定影響。故采用Cumby-Huizinga 檢驗來判定數據是否存在自相關［9］。結果見表1 和表2。可見，更昔洛韋月采購量與月采購金額可能存在1階自相關，恩替卡韋月采購量與月采購金額可能存在2 階自相關。4 組數據均需通過Newey-West去除樣本自相關。

表2 恩替卡韋月采購量和月采購金額Cumby-Huizinga檢驗Tab.2 Cumby-Huizinga test of monthly purchase quantity and amount of entecavir

2 結果

2.1 對藥品價格的影響

依據山西省公布的藥品招標價格，中選的更昔洛韋和恩替卡韋的價格在實施后均下降，同時帶動同通用名的不同廠家、不同規格的藥品價格下降。詳見表3。

表3 山西省更昔洛韋和恩替卡韋價格的變化情況Tab.3 Price changes of ganciclovir and entecavir in Shanxi Province

2.2 對藥品采購量的影響

實施前，更昔洛韋月采購量呈上升趨勢（β1=7.548，P＜0.01），恩替卡韋月采購量呈緩慢下降趨勢（β1=-0.579，P＜0.01）；實施當月，更昔洛韋月采購量下降（β2= -32.916，P＞0.1），恩替卡韋月采購量上升（β2=13.286，P＜0.01）；實施后，更昔洛韋月采購量仍呈上升趨勢（β1+β3=15.714，P＞0.1），恩替卡韋月采購量整體呈緩慢上升趨勢（β1+β3=0.800，P＜0.01）。詳見表4。

表4 實施NCDP政策前后更昔洛韋和恩替卡韋采購量的變化情況Tab.4 Changes of purchase quantity of ganciclovir and entecavir before and after the implementation of the NCDP policy

實施后，更昔洛韋平均月采購量約為采購前的1.85倍，恩替卡韋平均月采購量約為采購前的3.69倍。兩者趨勢相同，均在實施后呈上升趨勢。詳見圖1和表5。

圖1 實施NCDP政策前后更昔洛韋和恩替卡韋月采購量的變化情況Fig.1 Changes of monthly purchase quantity of ganciclovir and entecavir before and after the implementation of the NCDP policy

表5 實施NCDP政策前后更昔洛韋和恩替卡韋平均月采購量和月采購金額的變化情況Tab.5 Changes of monthly purchase quantity and amount of ganciclovir and entecavir before and after the implementation of the NCDP policy

2.3 對藥品采購費用的影響

實施前，更昔洛韋月采購金額呈上升趨勢（β1=708.518，P＜0.01），恩替卡韋月采購金額呈下降趨勢（β1= -31 765.62，P＜0.01）；實施當月，更昔洛韋月采購金額下降（β2= -5 195.527，P＞0.1），恩替卡韋月采購金額下降（β2= -210 341.600，P＜0.01）；實施后，更昔洛韋月采購金額仍呈上升趨勢（β1+β3= 988.738，P＞0.1），恩替卡韋月采購金額呈下降趨勢（β1+β3=-710.216，P＞0.1）。詳見表6。

表6 實施NCDP政策前后更昔洛韋和恩替卡韋采購金額的變化情況Tab.6 Changes of monthly purchase amount of ganciclovir and entecavir before and after the implementation of the NCDP policy

實施后，更昔洛韋采購量大幅增加，但采購金額未大幅下降，故月采購金額仍呈上升趨勢，比實施前增加了10 664.11 元；恩替卡韋采購量大幅增加，且采購金額大幅下降，故平均月采購金額呈下降趨勢，比實施前減少了411 570.57元。詳見圖2和表5。

圖2 實施NCDP前后更昔洛韋和恩替卡韋月采購金額變化Fig.2 Changes of monthly purchase amount of ganciclovir and entecavir before and after the implementation of the NCDP policy

3 討論

3.1 提升患者用藥可及性與依從性

實施NCDP 政策對藥品價格調控有明顯促進作用，中選的更昔洛韋藥品價格每支降幅為2.68%，原研藥恩替卡韋降幅為26.28%。藥品價格的降低，不僅可減輕患者的用藥負擔，同時還帶動同通用名、不同廠家非中標藥品價格的下降，提升了用藥可及性。本研究結果顯示，實施后，更昔洛韋平均月采購量約為實施前的1.85 倍，恩替卡韋約為3.69 倍。相較于更昔洛韋，恩替卡韋的使用量增加更顯著，主要原因為注射用更昔洛韋療程一般為2～3 周［10］，而恩替卡韋片為治療乙肝的一線藥物，需長期用藥［11］，由于其降價幅度大，明顯提升了長周期用藥患者的用藥依從性。

3.2 促進醫療機構合理用藥

積極實施NCDP 政策可讓企業和醫療機構在招標過程中簽訂購銷協議，一定程度上減少了醫師開大處方、過度醫療的現象［12］。醫療機構為確保完成國家藥品集中采購任務、節約醫療成本，會積極引導醫師為患者合理選用藥品，優先選用《目錄》中選藥品，極大地提升醫療機構用藥的合理性。同時，由于醫師和患者對仿制藥療效、質量、副作用或/及替代意愿等負面認識高于發達國家，而《目錄》中選藥品大部分為國產仿制藥［13］，故藥師應加強對《目錄》中選藥品的宣傳和講解，通過搭建藥學服務平臺對患者提供用藥指導，提高醫師和患者對NCDP 政策的了解和認識，增強患者對中選藥品的信任度，進一步促進合理用藥。

3.3 助推藥品生產企業改革

實施后，恩替卡韋的平均月采購量約為實施前的3.69 倍，平均月采購金額占實施前的7.53%。可見，藥品價格降幅大，且采購量增長后，藥品生產企業的利潤極大縮減。藥品生產企業應考慮合理轉型，轉變營銷模式，減少銷售推廣費用，加大創新藥品的研發力度，提升藥品質量；探索新的生產工藝，降低生產成本，提高生產效率，以提高企業的競爭力［14］。