基于Aβ 學說的抗阿爾茨海默病藥物研究進展

勞可靜，陳嘉樂，黃夢宇，孫 婭，茍興春，郭 娜*，劉振彬

（1. 西安醫學院 陜西省腦疾病防治重點實驗室，陜西 西安 710021；2. 西安醫學院 基礎與轉化醫學研究所，陜西 西安 710021；3. 陜西科技大學 食品與生物工程學院，陜西 西安 710021）

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是 一種進行性的神經退行性疾病，臨床表現主要有記憶、智力減退以及認知障礙，且隨著病程的發展最終會導致死亡[1]。 目前全球AD 患者數量眾多，阿爾茨海默病已被認為是影響人類尤其是65 歲以上人群健康的關鍵因素之一[2]。 截至2018 年，全世界共有約5 000 萬癡呆患者，到2050 年這一數量預計將突破1.5 億[1]。

目前臨床上使用的抗AD 藥物僅有2 類。 一類為增強膽堿能系統功能的膽堿酯酶抑制劑，包括它克林、多奈哌齊、卡巴拉汀、利凡思的明、加蘭他敏，見圖1。 它克林是第一個上市的抗AD 藥物，然而上市后不久就因為肝毒性下架。 另一類是減弱谷氨酸興奮毒性的N-甲基-D-天門冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑，如美金剛。 然而這些藥物只能暫時緩解患者的癥狀，并不能阻止或延緩病情的惡化。

圖1 目前臨床上使用的抗AD 藥物Fig. 1 Anti-AD drugs currently in clinical use

AD 患者大腦中的主要病理學變化包括由淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）聚集形成的淀粉樣沉積（senile plaques，SPs）、由過度磷酸化的Tau 蛋白聚集形成的神經纖維纏結 （neuro fibrillary tangles，NFTs）和神經元丟失。 此外，基因突變、小膠質細胞激活以及自由基損傷等多種因素均可誘發AD。目前關于AD 發病機制的假說主要有：Aβ 淀粉樣蛋白級聯假說、Tau 蛋白假說以及血管源性假說[3]。

盡管AD 發病機制錯綜復雜，“Aβ 學說”占據主流地位。 “Aβ 學說”認為Aβ 是AD 病程發展的驅動因素，指出Aβ 產生和清除平衡的失調導致了AD的發生。 Aβ 是一種由39~43 個氨基酸形成的多肽，由一種集中在神經元的突觸部位膜內在蛋白淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）水解形成。 APP 是一種集中在神經元突觸的膜內蛋白質，其主要降解途徑包括淀粉樣途徑和非淀粉樣途徑[4]。其中，非淀粉樣蛋白途徑 （non-amyloidogenic pathway）不產生完整的Aβ，是APP 代謝的主要途徑[5]。此途徑中APP 經α-分泌酶水解生成可溶性的APP-α （soluble ectodomain of APP-α，sAPPα） 和C端片段α（C-terminal fragment-α，CTF-α）。 淀粉樣蛋白途徑（amyloidogenic pathway）則是APP 代謝的次要途徑，產物為具有毒性的Aβ[6]。 其中，APP 先由β-分泌酶剪切生成可溶性的APP-β（soluble ectodomain of APP-β） 和C 端片段β （C-terminal fragment-β，CTF-β）。 之后，CTF-β 經過γ 分泌酶切割生成不同長度的Aβ 片段。 此途徑生成的Aβ 主要有Aβ40 和Aβ42，分別由40 和42 個氨基酸構成，共存于SPs 中。 與Aβ40 相比，Aβ42 的自聚能力更強，更易發生淀粉樣聚集[7]，最終形成二聚體、寡聚體、纖維和斑塊等聚集程度不同的產物，且依賴分子間的疏水作用和靜電作用形成的二聚體是寡聚化的關鍵起點[8]。 研究表明，相比于纖維和斑塊形式，寡聚體Aβ 的神經毒性最大，其可導致線粒體鈣超載、線粒體膜去極化等線粒體功能障礙。

大量研究表明，Aβ 寡聚體在體內和體外都可以對神經細胞產生毒性作用。Aβ 寡聚體可產生神經毒性作用，并會抑制興奮性神經遞質釋放，導致突觸障礙，進而導致腦內神經元Tau 蛋白過度磷酸化[9-10]。腦內Aβ 積聚可導致氧自由基代謝紊亂，加劇Aβ 累積，造成腦組織不可逆的損傷[11]。另一方面，Aβ 寡聚體可以激活中樞神經系統中主要的免疫細胞小膠質細胞和星型膠質細胞，活化后可釋放多種促炎癥細胞因子，引起炎癥反應，促進異常氧化應激反應，使神經細胞變性、壞死[12]。

AD 患者的病程發展狀況與Aβ 的積累程度密切相關，在AD 患者出現認知障礙前數十年，Aβ 就已開始積累[13]，因此Aβ 是AD 治療的重要靶點。 作者從減少Aβ 產生、增加Aβ 清除、抑制Aβ 與神經元結合和抑制Aβ 聚集4 個方面簡要綜述目前進入臨床的基于Aβ 學說開發的抗AD 藥物研究進展，見圖2。

圖2 Aβ 代謝通路及基于Aβ 學說的主要藥物靶點Fig. 2 Aβ Metabolic pathway and major drug targets based on Aβ theory

1 減少Aβ 產生

1.1 抑制β-分泌酶的產生

β-位點APP 水解酶-1 （β-site APP-cleaving enzyme，BACE-1） 是催化APP 水解生成Aβ 的第一個關鍵步驟[14]，因此抑制BACE-1 是治療AD 的重要途徑之一（見表1）。

表1 基于減少Aβ 產生策略開發的抗AD 藥物Table 1 Anti-AD drugs based on reducing Aβ generation strategy

CNP520（見圖3）是一種BACE-1 抑制劑，能夠減少積聚的Aβ 產生[15]，可降低大鼠和狗的腦和腦脊液Aβ，以及APP 轉基因小鼠的Aβ 斑塊沉積。CNP520 具有良好的血腦屏障通透性，外周副作用少，沒有出現相關的視網膜退化、肝毒性或心血管毒性[16]。 CNP520 與血漿蛋白結合率較高，所以血漿中游離的藥物濃度較低。 CNP520 能以劑量依賴的方式抑制Aβ 的非淀粉樣蛋白途徑，降低可溶性APP-β，增加可溶性APP-α。 CNP520 用藥后腦脊液中的Aβ 濃度顯著降低，且具有劑量依賴性[17]，但在臨床試驗中發現該藥可加速認知功能某些指標惡化，該藥物的臨床研究已終止。

E2609（見圖3）是雙環氨基二氫噻嗪取代的化合物，該藥對BACE1 具有良好的選擇性和強大的BACE1 抑制活性，可以顯著降低大鼠腦脊液和血漿中Aβ 含量水平[18]。 E2609 血漿半衰期為12～16 h，在多次口服遞增劑量研究中，最大安全劑量可達400 mg，此劑量可使患者腦脊液Aβ 水平下降85%。此外，腦脊液中可溶性APPβ 濃度降低，而可溶性APPα 濃度升高[19]。 在臨床試驗中，E2609 的實驗對象表現出良好的耐受性，然而2020 年9 月，日本衛材和美國Biogen 公司共同宣布因結果的風險收益比不佳終止其Ⅲ期臨床試驗。

1.2 促進α-分泌酶的生成

在非淀粉樣蛋白形成途徑中，APP 經α-分泌酶切割，生成具有神經保護功能的sAPPα。 因此，提高α-分泌酶可促進APP 非淀粉樣途徑的水解，從而減少Aβ 的生成[20]。

ID1201（見圖3）為川楝子果實乙醇提取物中的活性成分，通過PI3K/Akt 信號通路激活α-分泌酶，升高可溶性APP，降低APPβ 和Aβ 水平。在FAD 小鼠中可降低可溶性Aβ 和淀粉樣斑塊水平[19，21-22]。 在動物試驗中，ID1201 可顯著提高FAD 小鼠在水迷宮中的位置和空間能力[23]。 ID1201 目前正在進行Ⅲ期臨床試驗。

1.3 抑制APP 表達

研究發現在家族性阿爾茨海默病和唐氏綜合征患者中，APP 基因高表達[24]。 Posiphen（圖3）是APP 的5′-非翻譯區 （5′-Untranslated Region，5′-UTR）定向翻譯阻滯劑，可通過抑制APP 的合成來降低APP 水平，從而減少Aβ 生成的可能性[25-26]。 該藥物在腦中的濃度高于其在血漿中的濃度，其主要代謝產物 （+）-N1，N8-bisnorPosiphen 和 （+）-N1-norPosiphen 以及（-）-phenserine 對乙酰膽堿酯酶有抑制作用，對膽堿能神經功能低下造成的AD 癥狀也有一定緩解作用[27]。

2 增加Aβ 清除

2.1 免疫療法

免疫療法可分為主動免疫療法和被動免疫療法[28]。 主動免疫是患者接種Aβ 疫苗，體內產生Aβ抗體，進而清除腦內沉積的Aβ 斑塊。 在2000 年，Chenk 等首次使用Aβ42 和佐劑QS-21 制成的疫苗AN1792，盡管試驗因發生嚴重不良反應（無菌性腦膜炎）而終止[29]，但由于AN1792 減少了患者腦內Aβ 沉積，人們對開發出安全有效的Aβ 疫苗仍抱有希望。

Lu AF20513 由來自破傷風常規疫苗（TT）的2個外來T 細胞表位（P2、P30）與Aβ42 的3 個B 細胞表位連接而成。在AD 小鼠模型中，LuAF20513 可誘導強烈的T 細胞反應并產生Aβ 抗體，從而減少了Tg2576 小鼠大腦中可溶性與不可溶性的β 的積累，且不會誘導小膠質細胞活化、星形膠質細胞增多或引發腦淀粉樣血管病。在輕度AD 患者中，特別是在老年人體內存在記憶性T 輔助細胞的情況下，可以很好誘導有效的抗Aβ 抗體應答，預防自身病理反應性T 細胞反應[27]。

UB-311 由2 個合成的Aβ1-14 靶向肽構成。在轉基因小鼠hAPP751 中可誘導產生大量位點特異性Aβ1-10 抗體，從而降低Aβ42 寡聚體、原纖維和斑塊負荷的水平。 在AD 患者中，UB-311 可能改善早期阿爾茨海默病患者的認知。 患者注射UB-311后的應答率為100%，患者注射后最常見的不良反應是焦慮、谷丙轉氨酶升高和注射部位出現輕微腫脹，基于其良好的安全性和有效性，UB-311 進入了Ⅱ期試驗[30]（見表2）。

表2 基于增加Aβ 清除策略開發的抗AD 藥物Table 2 Anti-AD drugs developed based on strategies to increase Aβ clearance

ABvac40 是一種針對Aβ40 多肽C 末端的活疫苗。 與市面上針對Aβ 的N 末端的定向抗體不同，ABvac40 不結合APP，防止潛在毒性抗原抗體復合物在神經元和其他表達APP 的細胞周圍積聚。 I 期臨床研究結果表明，ABvac40 可以引發一致而特異性的免疫反應，接受3 劑ABvac40 注射的12 名患者中有11 名產生了特異性抗Aβ40 抗體，減少了腦內Aβ 的產生，同時患者均未檢出事件性血管源性水腫、腦腔積液或微出血。 該疫苗表現出了良好的安全性和耐受性，其Ⅱ期臨床試驗仍在進行中[31]。

與主動免疫療法不同，被動免疫是以Aβ 為靶點，通過向體內注射Aβ 抗體，識別Aβ 的不同抗原表位來清除腦內沉積的Aβ。 相比于主動免疫，被動免疫雖需反復注射抗體，但在發生嚴重不良反應時可以及時停止。 因此，被動免疫具有更強的可控性和安全性[32]。

Aducanumab（BIIB037）是一種選擇性靶向Aβ的人源單克隆抗體，特異性識別纖維化Aβ 和Aβ 寡聚體[33]。 在1 項為期1 年的雙盲、安慰劑對照的Ib期隨機試驗中，Aducanumab 可以劑量和時間依賴的方式降低腦內Aβ，能部分清除輕度患者的斑塊并減緩阿爾茲海默病患者的惡化速度，保護其認知能力[34-35]。 在近年來的2 項Ⅲ期試驗的初步數據顯示，Aducanumab 沒有達到主要終點，但在進一步分析后，Ⅲ期試驗EMERGE 結果顯示，高劑量可以減少早期AD 患者的認知和功能衰退。 盡管臨床試驗結果具有頗多爭議，上市過程遇到重重阻礙，Aducanumab 在2021 年獲得FDA 批準，成為20 年來首個治療AD 的新藥物。

Crenezumab 是一種人源化抗Aβ 的IgG4 單克隆抗體，靶向Aβ16-24 區域[36]。 在體外，Crenezumab可與Aβ 單體和寡聚體結合，保護神經元免受寡聚體誘導的毒性作用。小鼠體內研究表明，Crenezumab在體內選擇性結合至含有高濃度的有助于神經元和突觸功能障礙的可溶性寡聚Aβ 斑塊的核心周圍的外圍區域[37]。然而在Ⅱ期試驗中，未能有效降低淀粉樣蛋白負荷，隨后進行的Ⅲ期臨床試驗在2019年被宣告終止[38]。

CAD106 將小Aβ 肽片段Aβ1-6 與包含180 個拷貝的噬菌體Qβ 外殼蛋白的載體偶聯，能夠誘導免疫反應產生針對Aβ 的特異性抗體，避免Aβ 特異性T 細胞反應。 在小鼠中可誘導產生了特異性抗體，并減少腦內Aβ 含量[39]。 I 期臨床研究隊列1 中24 例接受CAD106 治療的患者中有16 例 （67%），隊列2 接受治療的22 例中18 例（82%）出現了符合預先規定的應答閾值的Aβ 抗體應答，且沒有出現被認為與研究藥物有關的嚴重不良事件，表明CAD106 在阿爾茨海默病患者中具有較好的安全性和耐受性，但仍需要更大規模的試驗和額外的劑量調查來確認其安全性和有效性[40]。 2020 年6 月，其Ⅱ/Ⅲ期臨床研究被宣告終止。

Solanezumab 是一種人源單克隆抗體，靶向中央的Aβ13-28 區。 在小鼠中可減少大腦中Aβ 斑塊沉積，并且與血漿Aβ 積累密切相關。 Ⅱ期研究顯示，使用Solanezumab 治療12 周后，血漿總Aβ40（淀粉樣斑塊Aβ 的次要形式）和Aβ42（淀粉樣斑塊Aβ 的主要形式） 的濃度增加，且在腦脊液CSF 中游離Aβ42 呈劑量依賴性增加，游離Aβ40 呈劑量依賴性降低，原因尚不清楚。 在為期12 周的Ⅱ期臨床試驗和隨后1 年的隨訪中，Solanezumab 在輕度至中度AD 患者中是安全和可耐受的[41]。在1 項Ⅲ期臨床試驗，輕度AD 的受試者在為期18 個月的試驗中每4周接受400 mg 的Solanezumab 或安慰劑靜脈輸注，治療組與安慰劑組之間并未出現認知能力的差異。正在進行的其他Ⅲ期臨床試驗的結果將有助于確定該藥物的臨床意義[42]。

2.2 RAGE 拮抗劑

晚期糖基化終產物受體 （receptor of advanced glycation endproducts，RAGE） 屬于免疫球蛋白超家族，在中樞和外周多種細胞中均有表達。RAGE 可通過內吞和跨膜作用介導血漿中Aβ 寡聚體進入中樞，并可促進氧化應激和炎癥相關基因活化，最終導致多種慢性炎癥發生，加速AD 的病理進程[43]。 因此，抑制RAGE 可以促進腦內Aβ 轉運及清除。

Azeliragon（TTP488，見圖4）是可口服的小分子RAGE 抑制劑，對RAGE 具有高度親和力和特異性，可能有助于AD 的治療。 臨床研究表明，Azeliragon 可減少AD 小鼠Aβ 斑塊的沉積，降低腦內Aβ 濃度，增加血漿Aβ 水平，并降低sAPPβ，增加sAPPα，同時降低炎性細胞因子水平并減緩認知能力下降。 在一項隨機、雙盲、安慰劑對照的IIb 期試驗中，5 mg 給藥對AD 患者認知有一定的改善并顯示了良好的安全性[44]。 然而Ⅲ期臨床試驗的結果發現Azeliragon 對患有Ⅱ型糖尿病的AD 病人有一定益處，但與安慰劑相比，給藥對AD 的認知并沒有改善，因此試驗終止。

圖4 基于增加Aβ 清除策略開發的小分子抗AD 藥物結構Fig. 4 Structure of a small molecule anti -AD drug developed based on the strategy of increasing Aβ clearance

2.3 促進Aβ 自噬

小膠質細胞對細胞外Aβ 的吞噬和降解是腦內清除Aβ 的重要方式之一，Aβ 的降解主要發生在溶酶體中。 細胞自噬是細胞通過膜泡包裹細胞器或蛋白質，與溶酶體融合形成自噬溶酶體，降解其所包裹的內容物的過程，是細胞維持其自身穩態以及完成各種生理活動的一項重要的代謝過程。 增加小膠質細胞對Aβ 的吞噬，能夠進一步促進Aβ 的降解和清除，減少腦內Aβ 沉積。

Abl 酪氨酸激酶與神經退行性疾病有密切關系。 Abl 在AD 病人腦內高表達，抑制Abl 酪氨酸激酶可恢復parkin 活性并促進beclin-1 自噬通路清除Aβ[45]。 Nilotinib 為第二代酪氨酸激酶抑制劑，具有良好的血腦屏障穿透性。Nilotinib（見圖4）能抑制癡呆且表現出良好的安全性[46]。 在一項隨機、雙盲、安慰劑對照的為期26 周的Ⅱ期試驗中，對輕度至中度癡呆的患者分別每天使用150 mg 和300 mg Nilotinib，與安慰劑組相比，Nilotinib 降低了腦脊液中Aβ42、Aβ40 和p-tau 的濃度，Nilotinib 安全、耐受性良好，但300 mg 給藥組在給藥期間情緒波動較大，而150 mg 組則基本沒有這種情況。 還需更大規模，更長時間的Ⅲ期臨床試驗來進一步評估Nilotinib 的安全性和有效性[47]。

3 抑制Aβ 與神經元結合

Aβ 引發神經元損傷的具體分子機制目前尚有爭議，主要可能通過與細胞膜上的Aβ 受體結合進而引起下游信號通路改變，直接損傷神經元或增加神經元的易感性。因此，抑制Aβ 與神經元結合已經成為基于Aβ 學說開發藥物的新策略[48]（見表3）。

表3 基于抑制Aβ 與神經元結合及抑制Aβ 聚集策略開發的抗AD 藥物Table 3 Anti-AD drugs developed based on the strategy of inhibiting Aβ binding to neurons and inhibiting Aβ aggregation

神經系統中的σ 受體與學習、 記憶等行為有關，其中σ-2 受體亞型參與細胞增殖，并在幾種癌癥中過度表達，是癌癥及中樞神經系統疾病診斷和治療的潛在靶點。 σ-2 受體與孕激素受體膜組分1（progesterone receptor membrane component 1，PGRM1） 結合位點構成的σ-2 /PGRMC1 受體復合物能夠介導Aβ 寡聚體與神經元結合[49]。 而其小分子配體類似物CT1812（見圖5）能夠競爭性地抑制該過程，減輕下游突觸毒性，并恢復老年AD 轉基因小鼠模型的認知功能[50]。 該藥物會導致輕至中度不良反應，包括頭痛和胃腸道不適癥狀，目前正在AD患者中進行Ⅱ期臨床試驗研究。

圖5 基于抑制Aβ 與神經元結合和抑制Aβ 聚集策略開發的小分子抗AD 藥物結構Fig. 5 Structure of a small molecule anti-AD drug developed based on the strategy of inhibiting the binding of Aβ to neurons and inhibiting Aβ aggregation

Aβ42 會觸發支架蛋白絲蛋白A（FLNA）的構象變化，改變后的FLNA 和Toll 樣受體4（TLR4）結合使該受體持續激活和炎癥細胞因子釋放，改變的FLNA 還與α7-煙堿型乙酰膽堿受體（α7nAChR）結合引起tau 過度磷酸化[51]。小分子藥物PTI-125（見圖5）優先結合改變的FLNA 并恢復其天然構象，恢復受體和突觸活動，減少其α7nAChR/TLR4 關聯和下游病理發展，從而減少tau 蛋白的過度磷酸化、Aβ42沉積、神經原纖維纏結和神經炎癥[52]。 小鼠口服PTI-125 可以減少受體功能障礙，改善其筑巢行為、空間認知和工作記憶能力[51]。 試驗結果發現PTI-125 可有效逆轉AD 和神經炎癥的所有生物標志物變化[53]。

4 抑制Aβ 聚集

過渡金屬離子如鐵和銅的穩態失衡與AD 發展有密切聯系。 在AD 病人大腦中金屬離子濃度顯著升高，進而引起活性氧的增加和Aβ 聚集加速[54]。Deferiprone 是鐵螯合劑，具有抗氧化、解離Aβ 聚集體和抑制乙酰膽堿酯酶的能力，并有斑塊靶向性和穿透血腦屏障的特征[55]。 有研究發現Deferiprone可降低兔體內Aβ40、Aβ42 和BACE-1 的水平，并且能夠降低高膽固醇飲食引起的tau 磷酸化增加[56]。其作用機制可能與降低血漿鐵和膽固醇水平有關。Deferiprone 還可抑制Aβ 誘導的星形膠質細胞的鐵積累[57]。

腸道菌群的組成變化可導致苯丙氨酸和異亮氨酸的外周積聚，在患者和AD 小鼠模型中觀察到苯丙氨酸和異亮氨酸濃度升高，從而刺激血液中促炎性T 輔助細胞1（Th1）數量增加。Th1 在大腦中可促進M1 小膠質細胞激活，導致神經炎癥[58]。 由中國海洋大學、中國科學院上海藥物研究所和上海綠谷制藥有限公司共同研發的GV-971（圖5）是一種源于海洋褐藻的口服酸性線性低聚糖混合物，能夠重塑腸道微生物群，抑制苯丙氨酸、異亮氨酸積累，并進一步控制神經炎癥，逆轉AD 相關的認知障礙[59]。在前期動物試驗中發現口服GV-971 的小鼠大腦中Aβ 斑塊聚集和tau 磷酸化減少，Th1 細胞、 小膠質細胞活化水平下降。 輕度至中度阿爾茨海默病患者中的GV-971Ⅲ期臨床試驗結果表明接受GV-971的患者認知功能較安慰劑組顯著改善[60]。 該藥于2019 年11 月2 日在中國首次被批準用于治療輕、中度AD；于2020 年初在美國、歐洲和亞洲進行Ⅲ期臨床試驗。 但由于疫情，綠谷藥業于2022 年宣布提前終止國際多中心Ⅲ期臨床研究。

5 展 望

AD 的復雜性不但導致其具體發病機制不明確，還造成動物模型的建立受阻，阻礙了藥物開發。在前30 年中，抗AD 藥物的研發屢次受挫。 盡管全球諸多藥企投入了大量的人力物力，但2003 年以來沒有一個抗AD 藥物被FDA 批準上市。 2019 年國產抗AD 藥物GV-971 的上市在一定程度上填補了這一空白，然而抗AD 藥物的研發依然充滿挑戰。目前處于Ⅲ期臨床試驗的抗AD 藥物中，靶向Aβ的占比最高（占35%），其余如基于突觸可塑性和神經保護的占24%，靶向tau 的占6%，表明Aβ 仍可作為抗AD 藥物研發的重要靶點。

作者從減少Aβ 產生、 增加Aβ 清除、 抑制Aβ與神經元結合和抑制Aβ 聚集4 個方面總結目前仍在臨床試驗階段的靶向Aβ 藥物的研究進展。 其中，減少Aβ 產生和促進Aβ 清除是2 個最主要的策略。通過抑制分泌酶活性可以有效減少Aβ 產生，因此，BACE-1 和γ-分泌酶曾經是藥物開發的熱門靶點。然而BACE-1 和γ-分泌酶的底物不僅局限于APP，抑制劑會同時阻斷其他通路，毒副作用強，相關藥物的臨床試驗均已逐漸走向終點。 另一方面，抗體藥物是促進Aβ 清除的主要手段。 多個Aβ 抗體藥物在Ⅰ期、Ⅱ期臨床試驗中有效減少了患者腦內Aβ沉積，具有靶向性好、效價高的特點。 然而多個藥物卻在Ⅲ臨床試驗中因無法有效改善AD 患者認知功能而失敗。 2021 年，Aducanumab 成為20 年來首個FDA 批準的抗AD 藥物，證明清除Aβ 可改善AD臨床結果，為Aβ 學說打了一劑“強心針”。 通過總結AD 病理機制研究及藥物研發進展，現有基于Aβ 學說的抗AD 藥物研發的挑戰在于：AD 發病時已在病程晚期，此時Aβ 已達到較高水平并介導了多個病理學變化。 目前基于Aβ 學說的治療策略大部分針對的是Aβ 代謝異常，旨在減少Aβ 的形成和聚集，并沒有針對其產生毒性的下游通路，因而難以改變神經元受損的事實。從Aβ 受體的角度出發，在疾病早期抑制Aβ 寡聚體毒性或改善Aβ 轉運情況，改善患者認知，可能成為AD 治療的新策略。成對免疫球蛋白樣受體（PirB）是一種I 型跨膜糖蛋白，通過融合表達PirB 胞外段蛋白，并且與TAT 蛋白融合，這種融合蛋白被定義為TAT-PEP。 研究發現該蛋白不僅可以穿過血腦屏障進入大腦，同時可以和神經抑制因子結合，起到拮抗PirB 的作用，可以促進軸突的再生和突觸的形成，從而改善認知功能[61]。 因此，PirB可能成為AD 藥物開發的一個全新靶點。 由于神經元損傷一旦發生就難以逆轉，此類綜合早期干預措施對AD 的預防、控制具有重要意義。