基于數(shù)據(jù)挖掘分析第一、二屆國(guó)醫(yī)大師辨治肝膽病證的用藥規(guī)律*

徐 琦，蔡鐵如

（湖南省中醫(yī)藥研究院，湖南 長(zhǎng)沙 410006）

肝膽病是中醫(yī)臨床的常見病，包括脅痛、鼓脹、黃疸、積聚。肝病常見精神抑郁、急躁易怒、胸脅少腹脹痛、眩暈、肢體震顫、手足抽搐，可并發(fā)月經(jīng)不調(diào)、睪丸疼痛等癥狀；膽病多表現(xiàn)為口苦、黃疸、驚悸、膽怯等。肝膽同居中焦。肝為剛臟，主疏泄；膽附于肝，主通降。膽內(nèi)藏之精汁乃肝之余氣，依賴肝之疏泄而入，為“中精之府”。肝膽經(jīng)絡(luò)又因?qū)俳j(luò)關(guān)系互為表里。故二者在功能上密切相關(guān)，病理上相互影響[1]。肝膽病證的基本病機(jī)為肝失疏泄，膽失通降，多治以疏肝解郁、和解少陽(yáng)法、清泄膽火、利膽通腑法[2]。

2015年、2018年中國(guó)中醫(yī)藥出版社分別出版了第一、二屆國(guó)醫(yī)大師的專科專病用方經(jīng)驗(yàn)系列書稿，收錄了國(guó)醫(yī)大師們豐富的有效驗(yàn)方。本研究運(yùn)用古今醫(yī)案云平臺(tái)，通過數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，對(duì)第一、二屆國(guó)醫(yī)大師論治肝膽病證的處方進(jìn)行整理，挖掘其用藥特色及規(guī)律，以期更全面地領(lǐng)悟其豐富的學(xué)術(shù)思想和獨(dú)特的用藥經(jīng)驗(yàn)，為臨床防治肝膽病證提供參考。

1 資料與方法

1.1 處方來源 本研究以《國(guó)醫(yī)大師專科專病用方經(jīng)驗(yàn)（第1輯）脾胃肝膽病分冊(cè)》[3]和《國(guó)醫(yī)大師專科專病用方經(jīng)驗(yàn)（第2輯）脾胃肝膽病分冊(cè)》[4]中載錄的臨證方藥為研究對(duì)象，選取書中王綿之、鄧鐵濤、任繼學(xué)、李今庸、晁恩祥等30位國(guó)醫(yī)大師治療肝膽病證（包括腹痛、脅痛、黃疸、積聚、鼓脹）的經(jīng)驗(yàn)效方。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）內(nèi)服方，且方藥的組成、劑量、功效、主治疾病等記錄完整；（2）所附驗(yàn)案中患者診斷明確，療效評(píng)定為“有效”；（3）所附驗(yàn)案中的初診方及與初診方變化超過5味藥物以上的復(fù)診方；（4）劑型不限。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）所附驗(yàn)案中患者雖以肝膽病為主訴求診，但合并其他嚴(yán)重疾病，處方用藥兼治其他疾病；（2）所附驗(yàn)案采用中西醫(yī)結(jié)合治療，則排除驗(yàn)案中出現(xiàn)的所有方藥；（3）煎水代茶飲的處方；（4）少數(shù)民族醫(yī)藥的處方；（5）重復(fù)出現(xiàn)的處方。

1.4 數(shù)據(jù)處理

1.4.1 中藥名稱規(guī)范 參照《中華人民共和國(guó)藥典·一部》[5]及《中藥學(xué)》[6]，對(duì)處方涉及的中藥名稱進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范。（1）中藥別名規(guī)范為常用名，如：元胡、玄胡索規(guī)范為延胡索，苦楝子、金鈴子規(guī)范為川楝子；（2）中藥炮制前后藥效差異大，分別錄入，如：干姜和生姜，生柴胡與醋柴胡，生大黃和大黃炭；（3）同一藥物因部位不一致導(dǎo)致藥效差異大，分別錄入，如藿香葉和藿香梗，當(dāng)歸尾和當(dāng)歸身。

1.4.2 數(shù)據(jù)錄入與分析 采用中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥信息研究所研發(fā)的古今醫(yī)案云平臺(tái)（http://www.yiankb.com），建立“國(guó)醫(yī)大師治療肝膽病證中藥數(shù)據(jù)庫(kù)”，由兩人進(jìn)行，確保數(shù)據(jù)完整、準(zhǔn)確。運(yùn)用軟件中“數(shù)據(jù)分析”模塊中的“方劑分析”“統(tǒng)計(jì)分析”功能，依次對(duì)藥物使用頻數(shù)、分類及性味、歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，通過關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、聚類分析和復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析挖掘組方規(guī)律。

2 結(jié) 果

2.1 用藥頻數(shù)分析 共納入中藥處方207份，包含中藥339味。在平臺(tái)“方劑分析”界面，通過“藥物頻數(shù)”得到所有藥物的累計(jì)使用頻數(shù)為2 286，其中出現(xiàn)頻數(shù)≥20的藥物共27味。排名前5位的藥物依次為柴胡、茯苓、茵陳、郁金、甘草。（見表1）

表1 用藥頻數(shù)≥20的藥物統(tǒng)計(jì)

2.2 藥物功效及性味、歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析 藥物功效累計(jì)出現(xiàn)頻數(shù)為6 279，排前5位的藥依次為清熱解毒藥、利膽退黃藥、疏肝解郁藥、安胎藥、利水滲濕藥。排前10位的藥物功效見表2。

表2 藥物功效分類統(tǒng)計(jì)

藥性累計(jì)出現(xiàn)頻數(shù)為2286，以微寒[552（24.15%）]、溫[（546（23.88%）]、平[（496（21.70%）]為主，然后依次為寒[485（21.22%）]、微溫[106（4.64%）]、涼[65（2.84%）]、熱[23（1.01%）]、大熱[11（0.48%）]、大寒[2（0.09%）]。（見圖1）

圖1 藥物四氣雷達(dá)圖

藥味累計(jì)出現(xiàn)頻數(shù)為3 443，以苦[1 044（30.32%）]、甘[879（25.53%）]、辛[868（25.21%）]為主，其次為淡[200（5.81%）]、酸[195（5.66%）]、微苦[102（2.96%）]、咸[101（2.93%）]、微甘[38（1.10%）]、澀[14（0.41%）]、微咸[2（0.06%）]。（見圖2）

圖2 藥物五味雷達(dá)圖

藥物歸經(jīng)累計(jì)出現(xiàn)頻數(shù)為5 412，以脾經(jīng)[1071（19.79%）]、肝經(jīng)[977（18.05%）]、胃經(jīng)[790（14.60%）]為主，其次為肺經(jīng)[707（13.06%）]、心經(jīng)[545（10.07%）]、腎經(jīng)[407（7.52%）]、膽經(jīng)[276（5.10%）]、膀胱經(jīng)[203（3.75%）]、大腸經(jīng)[182（3.36%）]、小腸經(jīng)[115（2.12%）]、三焦經(jīng)[94（1.74%）]、心包經(jīng)[45（0.83%）]。（見圖3）

圖3 藥物歸經(jīng)雷達(dá)圖

2.3 中藥配伍關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 對(duì)207份處方中的藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析。設(shè)置參數(shù)：置信度≥0.5，支持度≥0.1，最終得到關(guān)聯(lián)規(guī)則數(shù)據(jù)21條。以第1條白術(shù)與茯苓進(jìn)行舉例說明：白術(shù)、茯苓共現(xiàn)頻數(shù)為50，當(dāng)出現(xiàn)白術(shù)時(shí)，出現(xiàn)茯苓的概率是75%；白術(shù)和茯苓同時(shí)出現(xiàn)的處方占所有處方的比例為24%；“包含白術(shù)的處方中同時(shí)包含茯苓的概率”與“處方包含茯苓的概率”之比為2.02。提升度越高，表明藥物間的正相關(guān)性越高，本研究中規(guī)則提升度均＞1，表示中藥間均呈正相關(guān)，且均為有效規(guī)則。（見表3、圖4）

圖4 藥物關(guān)聯(lián)結(jié)果圖

表3 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果

2.4 中藥聚類分析 對(duì)27味高頻中藥進(jìn)行聚類分析，聚類方法選擇“最長(zhǎng)距離法”，距離類型選擇“歐式距離”，生成橫向聚類圖。選擇歐氏距離=10，將藥物聚為3類。（圖5、見表4）

圖5 高頻用藥聚類分析圖

表4 聚類分析高頻藥物分組

2.5 中藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析 通過古今醫(yī)案云平臺(tái)進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，將邊權(quán)重設(shè)置為＞25，提取核心組方為：柴胡、郁金、茯苓、白芍、白術(shù)、甘草、枳殼、茵陳、澤瀉、黃芩、香附、當(dāng)歸。復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析圖見表5、圖6。

圖6 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析核心組方圖

表5 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果

3 討 論

3.1 處方用藥功效分析 國(guó)醫(yī)大師診治肝膽病證在治法上各有側(cè)重，如：張鏡人擅用實(shí)脾法治肝病，張學(xué)文治脾胃兩虛之積聚注重活血化瘀、止血養(yǎng)陰，顏德馨治黃疸突出化瘀，李輔仁認(rèn)為治療鼓脹應(yīng)以扶正為治療關(guān)鍵。用藥各具特色，如：顏德馨喜用犀角清熱涼血解毒，蒼術(shù)解郁燥濕；鄧鐵濤喜用金錢草、田基黃、黃皮樹寄生、土茵陳等清利濕熱藥治黃疸；朱良春創(chuàng)退黃專藥劉寄奴、豨薟草。本研究共納入處方207份，包含中藥339味，其中柴胡出現(xiàn)頻數(shù)最高（86），其次為茯苓（77）、茵陳（72）、郁金（71）。柴胡入藥首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，可行五臟六腑之氣，散風(fēng)、寒、水、濕、痰、瘀、熱之邪，凡病須行氣、散邪者皆可用之[7]。柴胡為臨床治療肝膽病證的常用藥。經(jīng)典柴胡劑小柴胡湯、大柴胡湯、柴胡桂枝湯、柴胡桂枝干姜湯、柴胡加龍骨牡蠣湯的主要證候群為胸脅苦滿、胸中煩、腹中痛、脅下痞硬，發(fā)病部位在胸脅和心下[8]。國(guó)醫(yī)大師張志遠(yuǎn)認(rèn)為柴胡具有雙向性，輕則升，重則降，作用主要體現(xiàn)在“散”上，且柴胡配伍黃芩“散郁熱”，配伍白芍“散郁結(jié)”。張志遠(yuǎn)主要利用其開泄、祛火、解毒、疏利的功效治療肝膽病證[9-10]。茯苓和茵陳均為利水滲濕藥。茯苓味甘淡、性平，歸心、肺、脾、腎經(jīng)，可利水滲濕，健脾和胃，寧心安神；茵陳味苦辛、性微寒，歸脾、胃、肝、膽經(jīng)，可清泄肝膽郁熱，為治黃疸專藥。兩者臨床多配伍梔子、黃柏、大黃，主治濕熱陽(yáng)黃證。由茵陳為主藥組方的茵陳蒿湯，是古代治療陽(yáng)黃的專用方，在現(xiàn)代臨床廣泛用于各種急慢性肝病、肝硬化、膽汁淤積性肝病、膽道系統(tǒng)疾病[11]。郁金味辛苦、性寒，歸肝、心、肺經(jīng)。辛則能散能行，故可行氣行血；苦則能泄能堅(jiān)，故可清瀉火熱，降泄氣逆。臨床取其宣氣解郁、疏透散達(dá)之力用于治療胸腹脅肋諸痛、膽石癥、黃疸等疾病，同時(shí)臨證多配伍柴胡、黃芩疏肝理氣，行氣解郁，或配伍吳茱萸、柴胡、厚樸等行氣止痛[12]。

27味高頻藥物中以補(bǔ)虛藥為主。補(bǔ)虛藥中茯苓、白術(shù)皆以健脾利水見長(zhǎng)，當(dāng)歸、白芍養(yǎng)血柔肝，黨參、甘草健脾扶土，可見國(guó)醫(yī)大師診治肝膽病證注重肝脾同治。《金匱要略·臟腑經(jīng)絡(luò)先后病脈證第一》載：“夫治未病者，見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾。”[13]肝的疏泄功能太過與不及皆影響脾胃的運(yùn)化功能。因此，肝病從脾論治，不但是防止肝病病情發(fā)展及變化的積極措施，也是治療肝病的有效方法。國(guó)醫(yī)大師徐經(jīng)世認(rèn)為，肝膽脾胃四者之間生理相用、病理相因，臨床上出現(xiàn)肝膽脾胃四者同病的狀況甚為常見，故其針對(duì)肝膽病證提出以“肝膽郁熱，脾胃虛寒”病機(jī)理論來指導(dǎo)臨床用藥，多能取效[14]。國(guó)醫(yī)大師周仲瑛認(rèn)為肝脾兩虛是肝膽病證的關(guān)鍵，強(qiáng)調(diào)脾在治肝中的重要性[15]。

寒可清熱，苦能燥濕，甘可補(bǔ)益，辛能發(fā)散。納入的339味中藥藥性以微寒為主，溫、平次之；藥味以苦為主，甘、辛次之。清熱解毒藥、利膽退黃藥、疏肝解郁藥為治療肝膽病證的常用藥類。肝主疏泄，調(diào)暢氣血。肝病的病機(jī)主要表現(xiàn)在肝氣的疏泄功能太過或不及，肝血濡養(yǎng)功能的減退，故肝病多實(shí)，多氣滯，多郁火。治療肝病宜疏肝理氣，清肝瀉火，著重祛邪。膽附于肝，稟春木之氣，其性剛直。膽病在病理上主要表現(xiàn)為膽汁的分泌排泄障礙及膽虛不寧、決斷能力降低等方面。其病多實(shí)，多氣郁，多結(jié)石，治宜理氣，利膽，排石。膽汁的正常排泄依靠肝的疏泄功能。膽汁生成、分泌、排泄異常是肝失疏泄所致病證變化的重要體現(xiàn)，也是膽汁郁結(jié)、瘀阻傷肝的重要原因，故肝膽同病易發(fā)肝膽氣郁、肝膽濕熱等證，治宜清熱利濕，疏肝利膽。綜上，國(guó)醫(yī)大師治療肝膽病證，在注重健脾疏肝理氣的基礎(chǔ)上，常根據(jù)濕熱、瘀血等兼證的不同，選用清熱藥、活血化瘀藥、利水滲濕藥。

3.2 高頻藥物關(guān)聯(lián)配伍及復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)結(jié)果分析 藥物關(guān)聯(lián)分析得到關(guān)聯(lián)規(guī)則數(shù)據(jù)21條，結(jié)果提示臨床用藥注重白術(shù)、茯苓、柴胡、白芍、郁金、甘草、枳殼、澤瀉等藥物之間的配伍。白術(shù)-茯苓（補(bǔ)虛藥-利水滲濕藥）、茯苓-白術(shù)（利水滲濕藥-補(bǔ)虛藥）、柴胡-白芍（解表藥-補(bǔ)虛藥）、白芍-柴胡（補(bǔ)虛藥-解表藥）、郁金-柴胡（活血化瘀藥-解表藥）、柴胡-郁金（解表藥-活血化瘀藥）是關(guān)聯(lián)度排名前6位的組合。白術(shù)-茯苓藥對(duì)是常用的健脾除濕藥對(duì)。二者一滲一燥，通過相須配伍增強(qiáng)健脾祛濕的功效，以治脾虛水濕內(nèi)停所致各種病證[16]。柴胡-白芍藥對(duì)是解表達(dá)邪、疏肝解郁的基礎(chǔ)藥對(duì)。二藥合用，散收相使，氣血同養(yǎng)，疏柔相濟(jì)，謹(jǐn)守肝經(jīng)之病機(jī)。現(xiàn)代藥理研究表明，白芍-柴胡藥對(duì)具有解毒抗炎、保肝等藥理作用，可減少肝組織病變，維持血液系統(tǒng)平衡，并起到抗氧化應(yīng)激損傷和抗炎癥損傷作用[17]。郁金入肝經(jīng)血分，為血中氣藥，行氣解郁，涼血活血；柴胡入肝經(jīng)氣分，行氣疏肝，尤善除中焦氣機(jī)郁滯。二者配伍可疏肝解郁，行氣活血，涼血止痛，清利肝膽。郁金水煎液?jiǎn)斡貌痪哂锌垢伟┑淖饔茫艚鹋c柴胡合煎后，可增強(qiáng)柴胡抑制肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)的作用[18]。

聚類分析將高頻藥物聚為3類，關(guān)聯(lián)到的方劑主要有柴胡疏肝散、當(dāng)歸白術(shù)湯、升陽(yáng)益胃湯、逍遙散、龍膽瀉肝湯、芍藥湯等。第1類3味藥物為當(dāng)歸白術(shù)湯（《三因極一病證方論》）的主藥，主治酒疸發(fā)黃，心下堅(jiān)滿，肢體沉重，不能飲食，小便赤黃，脈弦而澀。第2類藥物與第1類藥物相合為逍遙散組方。逍遙散為肝郁血虛、脾失健運(yùn)之證而設(shè)。肝藏血，主疏泄，體陰用陽(yáng)。若七情郁結(jié)，肝失條達(dá)，或陰血暗耗，或生化之源不足，致肝體失養(yǎng)，皆可使肝氣橫逆，脅痛、頭痛、目眩等癥隨之而起。《靈樞·平人絕谷》載：“故神者，水谷之精氣也。”[19]神疲食少，脾虛運(yùn)化無(wú)力，統(tǒng)血無(wú)權(quán)，肝郁血虛則疏泄不利。此時(shí)疏肝解郁，固然是當(dāng)務(wù)之急，而養(yǎng)血柔肝，亦是不可偏廢之法。逍遙散疏肝解郁，健脾和營(yíng)，可達(dá)氣血兩調(diào)、肝脾同治之功，使肝郁得疏、血虛得養(yǎng)、脾虛得復(fù)。臨床研究顯示，逍遙散及其加減方廣泛應(yīng)用于治療慢性肝病、肝硬化、肝纖維化等疾病，其作用機(jī)制包括清除自由基、抑制脂質(zhì)過氧化、促進(jìn)肝細(xì)胞再生、免疫調(diào)節(jié)等[20-23]。第2類藥物與第3類藥物中陳皮、黨參、澤瀉、木香、厚樸可組方為柴胡疏肝散。該方主治病證以肝郁氣滯為關(guān)鍵病機(jī)。柴胡疏肝散可疏肝理氣，活血止痛[24]，廣泛應(yīng)用于治療消化系統(tǒng)疾病，如功能性消化不良[25]、膽石癥[26]、非酒精性脂肪肝[27]、肝硬化腹水[28]等。

4 結(jié) 論

第一、二屆國(guó)醫(yī)大師治療肝膽病證臨床用藥注重顧護(hù)脾胃的特點(diǎn)，彰顯了“未病先防，已病防變”的臨證思想。第一、二屆國(guó)醫(yī)大師治療肝膽病證多選用補(bǔ)虛藥和理氣藥，并根據(jù)濕熱、瘀血等不同兼夾證配伍清熱藥、活血化瘀藥、利水滲濕藥；常用健脾祛濕藥物組合為白術(shù)-茯苓，疏肝解郁藥物組合為柴胡-白芍，清肝利膽藥物組合為郁金-柴胡；基礎(chǔ)組方為白術(shù)、茯苓、白芍、柴胡、郁金、甘草、枳殼、茵陳、澤瀉、黃芩、香附、當(dāng)歸。