從氣血立論辨析補陽還五湯治療缺血性中風的藥理機制*

詹 敏，孫林娟，劉建勛

（1.中國中醫科學院西苑醫院，北京 100091；2.中國中醫科學院研究生院，北京 100700）

缺血性中風（ischemic stroke，IS）主要是由于腦部血管狹窄畸形或閉塞不通，致使腦組織缺血缺氧而造成的疾病。中風是以猝然昏仆、不省人事，并伴有口眼歪斜、舌強語謇、肢體不遂，或未經昏仆而僅以半身不遂和口眼口咼斜為主癥的一種疾病。對本病的最早記載首推《黃帝內經》，歷來醫家對其病因病機的探索步履不止，而氣虛血瘀則是其最主要的臨床證型。（見表1）氣與血是構成和維持人體生命活動不可缺少的重要物質，兩者同源于脾胃消化吸收的水谷精微。脾胃為后天之本，氣血生化之源。氣血理論作為《黃帝內經》重要代表思想，對中醫學理論發展影響深遠。

表1 中風病因病機的歷史沿革

清代醫家王清任的《醫林改錯》，首創以黃芪、當歸尾、赤芍、川芎、桃仁、紅花、地龍共同組方，即為主治中風病之氣虛血瘀證的經典名方補陽還五湯。縱觀全方配伍，君藥以補益腎、脾、肺氣之黃芪；配臣藥當歸，使化瘀得求而不傷正；取赤芍、川芎、紅花、桃仁助當歸活血祛瘀之功，佐以地龍求通經活絡之效。諸藥合用，大振元氣，氣旺則血行，活血但不傷正[1]。研究[2-3]顯示，補陽還五湯能夠擴張腦血管，增加腦血流量，促進腦缺血區血管新生，修復神經系統損傷。路芳等[4]從分子模擬的角度闡釋補陽還五湯可通過“多成分、多靶點”途徑減輕腦組織缺血損傷，促進神經功能修復，與原方君臣佐使的配伍原則耦合。鑒于當前臨床對于IS的治療手段局限、療效不著，有必要挖掘中醫藥的優勢，提煉在IS防治方面的豐富經驗，尤其是從“氣血”立論出發，做一探討。

1 氣與血的生理病理基礎

脾胃為人體后天之本，也是氣血生化之源。《素問·調經論篇》言：“人之所有者，血與氣耳。”氣推動血，循經脈運行于全身[5]，具有溫煦、推動、氣化、防御、固攝功能；血起著滋養、潤澤的作用。兩者在生理與病理上有著密切的關系。氣作為生血、行血、攝血的推動力，冠有“氣為血之帥，氣行則血行”之謂；血為基礎，能化氣、載氣，故有“血為氣之母，氣滯則血瘀”之說。人體五臟六腑的正常攝納、生化及輸布功能，均依賴于氣血的充分滋養[6]。人體的氣血充足與否，會直接影響到邪正盛衰，導致疾病的發生發展。由此可見，基本病理反應常可取決于氣血失常。

2 “風”與“氣血”的內在聯系

《素問·風論篇》曰：“風者，百病之長。”“風”一貫有“外、內風”之異。“外風”四季皆能傷人，經口鼻或肌表而入；“內風”則由體內而生，多由臟腑功能失調所致，與心、肝、脾、腎有關，尤其是與肝的關系最為密切[7]。人體氣血的生理功能和病理變化密切相關，氣為動力，血為基礎。“氣為血之帥”，氣行則血行；“血為氣之母”，氣滯則血瘀。三者關聯見圖1。

圖1 “風”與氣血的關聯示意圖

2.1 治風先治血，血行風自滅 中風先兆為內風之病，血病為由，“治風先治血，血行風自滅”是前哲治風之名訓，故治療時應本著治病求本的原則，先治血液之病。其醫理源于氣血論，氣為血帥，氣行則血行。

《素問·至真要大論篇》云：“諸風掉眩，皆屬于肝。”肝風亦稱內風，故可說內風之病，血病為由。“肝病則血病”，肝臟功能失常易招致風動病變，正如“病則掉眩強直，屬風之證”，可見肝與內風的生成有著密切聯系[8]。“治風先治血，血行風自滅”中之“血”，喻指瘀血之物。此物得除，則經絡暢通，中風病自然就會痊愈。因此，當機體血液運行不暢之時，治療上當以補血養血，促進血行原動力，以布散血液精微輸至全身，濡養周身筋絡諸竅，使得不治風而內風自息[9]，即“治風先治血，血行風自滅”，所以臨床中風先兆的“內風”，血病既愈，內風自息。

2.2 氣為血之帥，血為氣之母 血液為人體提供所需的豐富營養物質，以氣為其循行的動力，脈為運行通路，并約束血液而不外溢，內灌五臟六腑，外榮四肢百骸。血液的運行，一需脈之約束，二求氣的推動，缺一不可，故此有“氣為血之帥，氣行則血行”之言。

血奉以生身，化生于人體的水谷精微，內著骨髓，通于五臟，是氣的物質基礎，持續為氣的功能活動提供能量來源，維系氣的正常運行，兩者相生相伴。所謂“血為氣之基，氣賴之而為用”，人體機能血足則氣旺，血瘀則氣滯，血虛血竭則有氣少、氣脫；反之，若機體氣虛推動無力，則會出現血行遲緩，發為瘀血。“氣者，人之根本也”，人體之氣是由稟受于父母的先天精氣、后天脾胃化生的水谷精氣及肺吸入的自然界的清氣所組成。血為氣之府，守之，賴之而循行，“陰陽相隨，內外相貫，如環之無端”。氣在血中，血中含氣，血氣陰陽相系，密若一體，是以“氣為血之帥，血為氣之母”稱之。

2.3 治風先調氣，氣調風易息 基于中風發病責在氣機逆亂、升降失常，諸多醫家在《黃帝內經》氣血理論進一步啟示下，認為該病觸發后的氣機逆亂能否迅速復常，是決定疾病轉歸的關鍵所在，意識到調氣治療急性中風之重要性，主以調氣為先，糾正臟腑功能紊亂、氣化失司的無序狀態[10]。

調氣，即調理氣機，其關鍵在于調理中焦的氣機升降，以升清降濁。中風急性期過程中，氣機的升降有序往往都被忽視，然而隨著病勢驟急發展，可出現痰隨化隨生，瘀愈祛愈多，痰瘀病邪聚集成勢。此時不難發現，調氣之法恰能化痰、祛瘀、理滯，極大促進祛邪之用。《素問·舉痛論篇》云：“百病生于氣。”瘀血內停、經脈痹阻為中風歪僻不遂之主要機制，痰瘀僅為中風病機之標，氣機不暢方為病本，因此“化瘀必先調氣”。氣機逆亂無形，則血勢必隨氣上逆下陷而行，有甚者可出現吐衄、便血、崩漏等征兆。故而，急性中風的治療應以調理氣機為根本，使氣調風自息[11]。

3 基于“氣血”立論探討補陽還五湯治療IS的現代藥理機制

《黃帝內經》中“氣血”具有“決死生，處百病、調虛實，除邪疾”的重大意義。后世在此基礎上進一步認識到，氣血失調是外感內傷一切疾病發生的基礎[12]。大量研究已證實，中醫藥可顯著調節IS患者血液流變和血液動力學，穩定斑塊，改善微循環，保護神經等[13]，具有補氣、活血、通絡之功的補陽還五湯一直是針對中風之氣虛血瘀證的首選方。現代研究認為，補陽還五湯藥理機制主要與神經再生和促血管新生等功能相關[14-15]。

3.1 能量代謝，神經保護——從“氣”論之 中醫視“氣”為一種運行不息的極精微物質，結合現代醫學認為“氣”藉由氧氣和營養物質組成，通過線粒體中的三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）合酶產生ATP，與能量代謝密切相關，促進神經生成[16]。基于此，補陽還五湯中的“益氣”之法可理解為神經營養與能量輸送，故此從“氣”概述補陽還五湯治療IS的藥理機制，包括提高腦組織能量代謝、促進神經再生、抗自由基損傷、抗興奮性氨基酸中毒、抗神經細胞自噬凋亡等方面。

3.1.1 提升腦組織能量代謝 ATP是一種高能磷酸化合物，作為細胞能量的載體，可通過與二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）的相互轉化實現機體能量的儲存和釋放，從而在維持細胞能量狀態方面起到關鍵作用。現代基礎研究[17]表明，補陽還五湯可提高IS模型大鼠ATP酶活性，增加ATP、ADP及葡萄糖轉運蛋白的含量，改善腦組織能量代謝障礙。另外，作為血管內皮細胞損害的標志物之血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）在IS發生發展過程中存在病理性升高，可介導血小板黏附、聚集及釋放相關因子，影響纖溶進程，進一步促使動脈粥樣硬化形成，加速血栓出現。饒曉等[18]研究發現，補陽還五湯的療效機理可能是通過調控內皮活性因子，諸如血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、vWF等，改善微循環，促進腦缺血區域的血流恢復，提高腦組織能量代謝，從而促進神經功能恢復。

3.1.2 促進神經再生 近年來，神經干細胞（neurol stem cells，NSCs）的分化和增殖能力一直是神經修復領域關注的焦點方向。腦組織缺血缺氧損傷后，NSCs通過向病灶處遷移，參與神經功能修復[19]。目前已知的干細胞最重要的趨化劑為基質細胞衍生因子1（stromal cell derived factor-1，SDF-1）。當缺血性腦損傷發生后，SDF-1表達水平應激性上調，以調節內源性NSCs的遷移過程，達到神經組織再生修復的機制[20]。

研究[21]顯示，補陽還五湯可促進腦缺血再灌注大鼠海馬齒狀回神經前體細胞的增殖，優化調節新生細胞向神經元及星形膠質細胞的分化比例；同時通過推動缺血側NSCs的遷移，上調腦缺血大鼠腦組織SDF-1蛋白水平，提高腦源性神經營養因子（brain derived neurophic factor，BDNF）和VEGF蛋白的表達，促進局灶性腦缺血區域組織的神經發生狀態[22]。另外，基于對細胞內蛋白質整體水平，包括組成、結構及特異性活動規律的研究觀察，朱立華等[23]在對抗腦缺血的機制研究中，應用蛋白質組學發現補陽還五湯在清除異常蛋白質的同時，還可促進內源性神經再生。

3.1.3 抗自由基損傷、抗興奮性氨基酸中毒 自由基，因其化學性質異常活躍，故又稱“游離基”。腦組織出現缺血缺氧狀態時，會出現炎性反應和興奮性中毒，抑制細胞呼吸，從而產生大量損傷細胞的病理物質，與活性氧等其他類型的自由基共同破壞血腦屏障的通透性。生理病理下，自由基損害膜結構生成的最終產物即丙二醛（malondialdehyde，MDA），而清除自由基的首要物質則為超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD），故兩者是生物體評價機體氧化-抗氧化平衡體系的重要指標因素。研究[24-25]顯示，補陽還五湯可提高全腦缺血再灌注后大鼠血清及腦組織SOD活性，降低MDA及血清腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素-6（IL-6）等炎癥因子的水平，從而抗自由基損傷，減輕炎性反應和興奮性中毒，改善缺血性腦損傷。

作為腦缺血病理改變的主要起始環節，興奮性氨基酸（excitatory amino acid，EAA）的毒性作用對加重神經損傷嚴重程度地位突出，也是中樞神經系統的主要興奮性神經遞質，包括谷氨酸（glutamate，Glu）、天冬氨酸（aspartic acid，Asp）等[26]，因此阻斷興奮性氨基酸中毒對神經保護的意義重大，常常作為腦損傷的治療靶點之一[27]。ZHAO L D等[28]研究發現，腦缺血再灌注損傷可引起腦脊液Glu、Asp等興奮性氨基酸含量和親代謝型谷氨酸受體1的表達升高。補陽還五湯可降低不同時間點的腦脊液中Glu、Asp含量，基于調節興奮性及抑制性氨基酸的表達水平，達到抵消中和興奮性毒性的作用，促進神經保護功能的釋放。

3.1.4 抗神經細胞自噬、凋亡 在神經系統損傷過程中，細胞自噬的激活在腦缺血損傷中的利弊各異。其活性的減弱，可以引發蛋白質的降解和細胞器功能的干擾，而提高自噬活性又有助于清除易聚集的蛋白質并提升神經元存活率，其在腦缺血缺氧損傷中的確切功能及影響很大程度上取決于自噬所針對的細胞內底物的負擔和細胞自噬機制的能力之間的平衡[29]。周勝強等[30]通過基礎實驗表明，補陽還五湯干預后，腦缺血發生時缺血半暗帶區域的細胞自噬重要受體P62蛋白水平受到抑制產生降解，從而減少缺血區域神經元自噬，遏制梗死面積擴大，發揮腦神經保護機制。

神經細胞的凋亡多發生在缺血事件數小時后，是IS重要的發病機制之一，多出現于輕、中度缺血的腦區。即半暗區，該病理區域的轉歸在IS預后中無疑占據關鍵地位[31]。細胞凋亡最終是通過Caspase的激活而實現的，Caspase系統中尤以Caspase-3的作用最為突出，Caspase-3為臨床諸多神經系統疾病細胞死亡的中心媒介。已有研究顯示，IS病理狀態下，Caspase蛋白在缺血半暗帶被激活。補陽還五湯可下調Caspase-3表達水平[32]，抑制缺血腦組織區域的神經細胞凋亡[33]，下調凋亡基因Bax水平[34]，從而發揮神經功能修復作用，減少疾病發展中細胞死亡態勢。另外，補陽還五湯中的生物堿、多糖、苷和苷元等物質，可抑制大鼠腦缺血再灌注后脈絡膜Caspase-1及海馬、皮質和髓質區Caspase-3的表達[35]，從而抑制神經元遲發性死亡。

3.2 血液循環，血管保護——由“血”探之 《靈樞·決氣》云：“中焦受氣取汁，變化而赤，是謂血。”血是維持人體生命活動的重要基本物質之一。目前，有學者提出“氣以脈而帥血，血由脈而載氣，故氣血交互于脈”[36]，“脈為氣血交互的場所”，可見中醫學之“脈”和“絡”與現代醫學中“血管”的概念基本一致。當IS發生時，勢必伴隨著血管內皮損傷、血流受阻等系列病理改變，因此可從“血”概述補陽還五湯治療IS的藥理機制，包括改善血液流變性、抗炎、抗栓、降血脂、保護血腦屏障、促血管新生等方面。

3.2.1 改善血液流變性 IS患者由于血小板發生聚集活化，血液趨向于“黏、濃、凝、聚”的勢態特點。補陽還五湯的干預能有效提高血小板內環磷酸腺苷表達，抑制血小板的活化聚集，促進血栓進一步發生溶解，開放側支循環，改善微循環[37]。臨床試驗[38-39]表明，補陽還五湯能有效減少IS患者粥樣斑塊的形成，增加局灶性腦缺血周邊區域微血管密度和VEGF蛋白、基因表達，改善紅細胞壓積及血液黏度等血液流變學水平，從而增加腦血流量，達到降低患者血液黏度、改善局部缺血缺氧癥狀、促進微循環的目的。另外，補陽還五湯還能調控凝血酶刺激各種凝血因子的釋放，抑制病理狀態下血栓腫塊的形成，同時能通過提升血小板內cAMP表達，顯著抑制體內血小板的釋放、聚集效應，提升患者側支循環的血液流速，從而改善機體微循環的異常狀態[40]。

3.2.2 抗炎、抗栓、降血脂 在缺血性腦損傷過程中，腦缺血區常伴有急性炎癥的發生。作為特異性及敏感性的全身性炎癥反應標志物，血清超敏C反應蛋白（high-sensitivity C reactive protein，hsCRP）極具代表價值[41-42]；同時參與促進血栓形成和發展的IL-1β表達水平的增高，不僅能夠造成血管內皮功能損傷，還可引起凝固活性增強，破壞機體的抗凝機制。現代研究[43]表明，補陽還五湯可降低血清P-選擇素和hsCRP水平，抑制腦組織IL-1β mRNA、IL-1R1 mRNA、ICAM-1 mRNA的表達，進而降低血小板活性，改善局部循環和抑制炎癥反應。KIM K J等[44]通過采用可引起病理性炎癥反應的神經切斷與共吸收（NTC）大鼠模型，發現補陽還五湯可顯著抑制IL-1β的表達，最終起到保護神經組織的功能；同時補陽還五湯能夠防止自然殺傷細胞穿透大腦，減少神經元死亡[45-46]。另外，作為缺血性腦血管病的獨立預測危險因素，血脂水平與血漿同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）表達在血栓形成過程中的作用備受矚目。已有研究[47]證實，降低血脂和Hcy水平是補陽還五湯治療急性缺血性卒中的療效機制之一。

3.2.3 保護血腦屏障 血腦屏障（blood brain barrier，BBB）的架構體系主要包括兩層緊密連接毛細血管內皮及其間的胞漿。作為中樞神經系統穩定的“護衛軍”，BBB有效阻止了各種有害物質通過血液侵襲大腦，所以BBB的損傷無疑是神經血管性疾病發生的重要病理機制之一。在IS炎癥反應過程中，基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）可通過降解血管基底膜成分，造成BBB的防護機能破壞[48]。其通透性改變和腦水腫的發生作為缺血腦損傷的病理現象，勢必誘發神經功能發生缺損壞死，直接影響腦損傷疾病的發生發展及預后。因此，保護BBB一直是神經系統疾病治療的潛在靶點。補陽還五湯可下調氣虛血瘀型IS患者血漿及腦組織MMP-3和MMP-9水平的表達[49]，改善腦缺血癥狀。研究[50]顯示，補陽還五湯可以通過降低小鼠缺血腦組織中MMP-2的活性，抑制腦缺血后腦組織中MMP-2和MMP-9的表達，增加血管內皮細胞標志蛋白vWF的陽性表達量，促進血管新生；同時，電鏡觀察發現，血管內皮細胞形態相對完整，細胞間隙變寬，連接有序，BBB通透性降低，毛細血管周圍水腫減輕。

3.2.4 促血管生成 腦缺血后新血管的生成對促進神經功能恢復具有重要作用。VEGF作為促血管新生的關鍵基因和重要生長因子，特異性作用于血管內皮細胞上，與神經組織修復密切相關[51-52]。VEGF及其受體（fetal liver kinase 1，Flk1）的表達上調在促進內皮細胞增殖，誘導生成新血管及建立側支循環等方面意義重大，在神經血管修復領域一直備受關注。ZHANG Z Q等[53]研究顯示補陽還五湯可增加VEGF表達，并能增加缺血腦區微血管密度，促進神經功能恢復。WU X G等[54]應用缺血性腦損傷模型的動物實驗研究發現，應用補陽還五湯進行預處理可以緩解腦微血管痙攣，提高海馬CA1區微血管密度，增加腦血流量，提高組織供血供氧能力，從而通過保護和穩定BBB，減輕缺血再灌注的神經損傷程度。ZHANG Y K等[55]在IS模型大鼠中通過聯合應用補陽還五湯與骨髓間充質干細胞（mesenchymal stem cells，MSCs）與單用MSCs比較，發現兩種方式均能上調VEGF與Ki-67的表達水平，甚至補陽還五湯的誘導表達能力更強，由此證明補陽還五湯與MSCs在促血管新生中的協同藥理機制，為臨床治療提供了新的作用靶點和思路。

4 小結與展望

人體是一個有機整體，分陰陽，類氣血。氣血作為人體生命運動的基本物質和動力源泉，是臟腑、經絡生理與病理的物質基礎。補陽還五湯的臨床應用多有體現“血氣和、氣機暢”的經典釋義。綜上而言，基于氣血立論，補陽還五湯對IS的治療，從“氣”而言，可提高腦組織能量代謝、促神經再生、抗自由基損傷、抗興奮性氨基酸中毒、抗神經細胞自噬凋亡；從“血”而論，補陽還五湯能改善血液流變性、抗炎、抗栓、降血脂、保護血腦屏障、促血管新生。

然而，目前研究尚存在某些問題亟待解決。其一，中醫“氣血理論”諸多概念與西方科學之間的解析互通尚缺紐帶橋梁。盡管它是物質的，既可定性，也予定量，仍存在諸多西方醫學的盲區，不便普及，因此更需要加深對中醫經典理論與現代醫學概念的聯合研究，借鑒現代醫學檢測技術，中西醫結合，進行宏觀與微觀的多角度、廣維度辨證。其二，盡管近年來對IS益氣活血法的研究頗為廣袤，然則重復性突出，臨床試驗設計的創新性及嚴謹性均有待提升，大樣本、多中心、隨機雙盲的原則貫徹不夠深入。今后的研究應在遵循隨機對照和盲法涉及的原則之下，積極建立病證結合動物模型，加強臨床和基礎研究的高度擬合性，結合現代科學技術，加強對中藥新制劑、自擬方藥藥效機制的深入研究，確定統一、規范的診療方案，提升科研水平，努力發掘中醫藥優勢，以期為臨床IS的治療提供科學的堅實依據，完善并發展中醫理論體系的現代應用。