恒古骨傷愈合劑內外聯動治療膝骨關節炎30例臨床觀察*

何瀚威，匡浩銘，白林寒，劉欽岱，戎 寬，曾朝輝，尹晨東，匡建軍

（1.湖南中醫藥大學，湖南 長沙 410208；2.湖南省中醫藥研究院附屬醫院，湖南 長沙 410006；3.湖南中醫藥高等專科學校，湖南 株洲 412000；4.湖南省中醫藥研究院，湖南 長沙 410006）

膝骨關節炎（knee osteoarthritis, KOA）是一種常見的骨關節退行性病變，以膝關節疼痛、腫脹為主要臨床表現。治療不及時或治療不當會引發膝關節持續性疼痛，繼而活動受限，甚至引起膝關節畸形，對患者日常生活造成嚴重的影響[1]。流行病學調查顯示：我國KOA的患病率較高，約為18%，且呈上升趨勢，以年齡≥40歲的中老年人群為主[2]。目前臨床治療KOA的方式分為手術治療及非手術治療。中醫藥防治KOA療效明顯且副作用少，在臨床非手術療法中，逐漸被接受、推廣[3]。本課題組長期致力于中醫藥治療KOA的研究，前期研究證實口服恒古骨傷愈合劑治療KOA具有確切療效[4]。為豐富給藥途徑，優化給藥方案，本研究擬探討恒古骨傷愈合劑口服結合中醫定向透藥的內外聯動療法治療KOA肝腎虧虛證的療效，具體研究報告如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標準 西醫診斷標準參照《骨關節炎診療指南（2018年版）》[5]的診斷標準：（1）近1個月內反復的膝關節疼痛。（2）X線片（站立位或負重位）顯示關節間隙變窄、軟骨下骨硬化和（或）囊性變、關節邊緣骨贅形成。（3）年齡≥50歲。（4）晨僵時間≤30 min。（5）活動時有骨摩擦音（感）。滿足診斷標準“（1）”及“（2）”“（3）”“（4）”“（5）”條中的任意2條可診斷膝關節骨關節炎。

中醫證候診斷標準：中醫辨證參考《膝骨關節炎中醫診療指南（2020年版）》[6]中肝腎虧虛證辨證。主癥：關節酸痛或隱痛。次癥：腰膝酸軟，無力，眩暈耳鳴，精神疲憊。舌脈：舌淡紅，苔薄白或少，脈沉細無力。具備主癥，并同時兼有次癥1項或以上，參考舌脈即可診斷。

1.2 納入標準 （1）符合KOA肝腎虧虛證的診斷標準；（2）年齡40～65歲；（3）近1個月未進行KOA的治療；（4）膝關節K-L分級為Ⅰ～Ⅱ級；（5）同意參與本研究，配合本研究治療與指標檢測，并簽署知情同意書。

1.3 排除標準 （1）合并心腦血管、肝、腎、造血系統等嚴重原發性疾病，無法足期、足量用藥而致使療程完整性欠缺者；（2）過敏體質及對本研究使用藥物過敏者；（3）妊娠期、哺乳期婦女；（4）精神疾病等依從性較差且無法確切評價療效者；（5）青光眼患者；（6）患有其他引起膝關節疼痛腫脹的疾病者。

1.4 脫落、剔除標準 （1）各種因素導致無法完成治療或中斷者；（2）未按規定用藥者；（3）隨訪脫落者；（4）治療進程中病情持續加重者；（5）治療過程中接受其他KOA治療者。

1.5 研究對象 選取2022年3月1日至8月31日在湖南省中醫藥研究院附屬醫院門診就診的KOA肝腎虧虛證患者90例，采用隨機數字表法將患者分為口服組、透藥組、聯合組各30例?；颊呷虢M后，由課題組具有相應資質人員進行治療操作，治療期間，課題組通過電話聯系患者復診及治療。本試驗方案經湖南省中醫藥研究院附屬醫院醫學倫理委員會審核通過，批號:倫審【2022】49號。

1.6 治療方法

1.6.1 聯合組 予口服恒古骨傷愈合劑（云南克雷斯制藥股份有限公司，國藥準字：Z20025103）口服，25 mL/次，用100 mL溫開水兌服，隔天1次；予恒古骨傷愈合劑中醫定向透藥，藥透機器為電致孔治療儀（廣州市僑鑫醫療器械科技發展有限公司，粵械注準：20192091262）。將恒古骨傷愈合劑（約5 mL）倒入容器中，將2塊無菌紗布折疊成與電極片大小相似（5 cm×7 cm），放入配比好的容器中，待充分浸潤后擰出多余藥液，以紗布濕潤、無藥液滴下為度，放于患者治療部位，用定向透藥儀電極片固定后，打開裝置，脈沖電的強度為1～10，溫度為40～45 ℃，脈沖電強度及透藥溫度以患者舒適為宜，持續治療30 min，隔天1次。12 d為1個療程，共治療2個療程。注：關節洗藥2 h透皮吸收率＜15%[7]，中醫定向透藥療法著重于提高局部的血藥濃度，作用于局部病變部位，循環入血效用輕微[8]。

1.6.2 口服組 予恒古骨傷愈合劑口服，具體方案同聯合組。12 d為1個療程，共治療2個療程。

1.6.3 透藥組 予恒古骨傷愈合劑中醫定向透藥，具體方案同聯合組。12 d為1個療程，共治療2個療程。

1.7 觀察指標 （1）視覺模擬評分法（VAS）評分[9]：治療前與治療后根據患者自身膝關節的疼痛程度進行評分，總分為10分。評分越高，疼痛程度越重。（2）西安大略和麥克馬斯特大學骨關節炎指數（WOMAC）評分[10]：治療前與治療后通過患者膝關節的疼痛、僵硬、功能等多方面進行評估。根據每項癥狀嚴重程度，可計為0～4分，總分為96分?？偡衷降吞崾鞠リP節功能越好。（3）中醫證候評分[11]：治療前與治療后根據關節酸痛或隱痛、眩暈耳鳴、腰膝酸軟、無力評定，每項根據無、輕度、中度、重度分別計0、1、2、3分。（4）實驗室指標：治療前與治療后均采集空腹靜脈血3 mL并離心得到血清，采用酶聯免疫吸附法（ELISA試劑盒為深圳晶美生物制劑有限公司產）測定血清白介素-6（IL-6）、IL-1、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。（5）安全性：觀察記錄患者治療過程中是否出現不良反應，并給予相應處理。

1.8 療效標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[12]擬定。（1）臨床控制：關節疼痛、腫脹等癥狀消失，無活動受限、晨僵、骨擦音等，癥狀積分減少≥95%；（2）顯效：關節疼痛、腫脹等明顯改善，活動受限、晨僵、骨擦音等不明顯，癥狀積分減少≥70%且＜95%；（3）有效：關節疼痛、腫脹等有所好轉，活動受限、晨僵、骨擦音等輕度體現，癥狀積分減少≥30%且＜70%；（4）無效：關節疼痛、腫脹等無改善，活動受限、晨僵、骨擦音等明顯，甚至加重，癥狀積分減少＜30%?？傆行?痊愈率+顯效率+有效率。癥狀積分[13]根據KOA癥狀分級量化評定，從疼痛、活動與疼痛的關系及功能障礙檢查的角度，對夜間臥床疼痛、日常活動、晨僵或起床后痛加重、行走時疼痛、最大行走距離、坐位站立疼痛、登上或走下標準登機梯、膝關節屈曲、不平路面行走等項目進行評分，輕度計1分，中度計3分，重度計5分，總分為50分。

1.9 統計學方法 采用SPSS 26.0統計軟件進行統計分析，計量資料以“均數±標準差”（±s）表示。計量資料同組治療前后的數據滿足正態分布時，采用配對樣本t檢驗進行比較，組間數據滿足正態分布及方差齊性，采用單因素方差分析進行比較，兩兩比較采用LSD法；不滿足正態分布或方差不齊時，計量資料同組治療前后比較采用Wilcoxon秩和檢驗，組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 基線資料 無脫落、剔除病例。3組患者基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。（見表1）

表1 3 組患者基線資料比較

2.2 3組患者臨床療效比較 3組患者臨床療效比較，聯合組總有效率高于口服組及透藥組，差異有統計學意義（P＜0.05）。（見表2）

表2 3 組患者臨床療效比較

2.3 3組患者中醫證候評分比較 治療前3組患者中醫證候評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，3組患者中醫證候評分均顯著降低，差異均有統計學意義（P＜0.05）。治療后3組比較，聯合組患者中醫證候評分低于口服組及透藥組，差異有統計學意義（P＜0.05）；口服組患者中醫證候評分與透藥組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。（見表3）

表3 3 組患者治療前后中醫證候評分比較 （±s，分）

表3 3 組患者治療前后中醫證候評分比較 （±s，分）

組別 n 治療前 治療后 t P口服組 30 11.03±3.00 6.43±1.17 9.662 0.000透藥組 30 11.13±2.93 6.57±1.94 9.840 0.000聯合組 30 11.23±3.27 4.63±1.94 13.524 0.000檢驗統計量 F=0.032 H=22.630 P 0.969 0.000

2.4 3組患者WOMAC評分比較 治療前3組患者WOMAC評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，3組患者WOMAC評分均顯著降低，差異均有統計學意義（P＜0.05）。治療后3組比較，聯合組患者WOMAC評分低于口服組及透藥組，差異有統計學意義（P＜0.05）；口服組患者WOMAC評分與透藥組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。（見表4）

表4 3 組患者治療前后WOMAC 評分比較 （±s，分）

表4 3 組患者治療前后WOMAC 評分比較 （±s，分）

組別 n 治療前 治療后 檢驗統計量 P口服組 30 67.20±12.87 45.43±14.20 t=7.489 0.000透藥組 30 66.50±12.43 46.10±10.84 t=9.317 0.000聯合組 30 66.67±15.31 36.10±13.42 Z=-5.185 0.000檢驗統計量 F=0.022 H=12.630 P 0.979 0.002

2.5 3組患者VAS評分比較 治療前3組患者VAS評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，3組患者VAS評分均顯著降低，差異均有統計學意義（P＜0.05）。治療后3組比較，聯合組患者VAS評分低于口服組及透藥組，差異有統計學意義（P＜0.05）；口服組患者VAS評分與透藥組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。（見表5）

表5 3 組患者治療前后VAS 評分比較 （±s，分）

表5 3 組患者治療前后VAS 評分比較 （±s，分）

組別 n 治療前 治療后 Z P口服組 30 6.03±1.35 3.83±1.18 -4.728 0.000透藥組 30 6.13±1.31 4.03±0.93 -4.974 0.000聯合組 30 6.10±1.40 2.63±1.22 -5.179 0.000 H 0.091 21.837 P 0.955 0.000

2.6 3組患者血清IL-6水平比較 治療前3組患者血清IL-6水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，3組患者血清IL-6水平均顯著降低，差異均有統計學意義（P＜0.05）。治療后3組比較，聯合組患者血清IL-6水平低于口服組及透藥組，差異有統計學意義（P＜0.05）；口服組患者血清IL-6水平與透藥組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。（見表6）

表6 3 組患者治療前后血清IL-6 水平比較 （±s，ng/L）

表6 3 組患者治療前后血清IL-6 水平比較 （±s，ng/L）

組別 n 治療前 治療后 檢驗統計量 P口服組 30 197.00±25.90 167.49±16.54 Z=-5184 0.000透藥組 30 195.79±24.63 168.59±16.65 t=9.942 0.000聯合組 30 194.96±21.58 154.02±18.17 t=12.531 0.000 H 0.020 11.644 P 0.990 0.003

2.7 3組患者血清IL-1水平比較 治療前3組患者血清IL-1水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，3組患者血清IL-1水平均顯著降低，差異均有統計學意義（P＜0.05）。治療后3組比較，聯合組患者血清IL-1水平低于口服組及透藥組，差異有統計學意義（P＜0.05）；口服組患者血清IL-1水平與透藥組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。（見表7）

表7 3 組患者治療前后血清IL-1 水平比較 （±s，ng/L）

表7 3 組患者治療前后血清IL-1 水平比較 （±s，ng/L）

組別 n 治療前 治療后 Z P口服組 30 13.27±2.62 9.90±2.53 -4.745 0.000透藥組 30 13.54±2.49 9.79±2.24 -5.004 0.000聯合組 30 13.51±3.42 7.29±1.51 -5.232 0.000 F 0.075 14.288 P 0.928 0.000

2.8 3組患者血清TNF-α水平比較 治療前3組患者血清TNF-α水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，3組患者血清TNF-α水平均顯著降低，差異均有統計學意義（P＜0.05）。治療后3組比較，聯合組患者血清TNF-α水平低于口服組及透藥組，差異有統計學意義（P＜0.05）；口服組患者血清TNF-α水平與透藥組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。（見表8）

表8 3 組治療前后血清TNF-α 水平比較 （±s，ng/L）

表8 3 組治療前后血清TNF-α 水平比較 （±s，ng/L）

組別 n 治療前 治療后 t P口服組 30 134.18±14.68 105.09±18.94 8.229 0.000透藥組 30 133.05±17.45 107.54±16.26 8.637 0.000聯合組 30 134.51±23.36 83.82±13.32 14.093 0.000 H 0.253 31.141 P 0.881 0.000

2.9 不良反應 研究過程中，口服組出現3例臉紅潮熱，透藥組出現3例皮膚泛紅、瘙癢，聯合組出現2例臉紅潮熱及4例皮膚泛紅、瘙癢。3組不良反應癥狀程度均較輕，且不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2=1.731，P=0.421＞0.05）。所有不良反應病例均未予相關對癥治療即自行緩解，治療后相關指標皆處于極值范圍內，未發現其對研究的不良影響，遂未予剔除。研究過程中并未出現致幻等精神類變化。

3 討 論

膝骨關節炎是一種以關節軟骨退變、骨贅形成、軟骨下骨硬化、滑膜炎癥等為主要特征的慢性退行性疾病。臨床上KOA的治療多采取分階段治療的方法，早中期以非手術治療為主，可采取藥物治療、理療、健康教育等方式。晚期則選用手術治療居多，大部分患者需進行人工膝關節置換。術后仍有可能出現疼痛，且人工關節作為耗材，具有相應的使用年限，需適時更換，給患者經濟及身心造成沉重負擔。故KOA的治療重點常集中于早中期的非手術治療。西醫早中期非手術治療以控制疼痛、緩解癥狀等對癥治療為主，代表藥物為非甾體抗炎藥。而中醫治療KOA的優勢在于辨證論治，治病求本，針對病因。中醫特色療法有中藥外用、中藥內治、練功療法、針灸、推拿、穴位注射等方法[14-15]。

KOA屬于中醫學中“膝痹病”范疇，其核心病機為“本痿標痹”。肝腎虧虛、筋骨失養為本，風寒濕盛、瘀血阻滯為標，疼痛為其主要癥狀。同時本病夾雜脾虛、痰濕、血瘀等病理特點[16]。肝腎虧虛證是KOA最常見證型之一[17-18]。恒古骨傷愈合劑是根據彝族古方研制而成的復方制劑，由三七、紅花、陳皮、黃芪、人參、杜仲、鱉甲、洋金花、鉆地風等組成，具有補益肝腎、益氣填精、消腫化瘀、舒筋通絡、活血止痛的功效。方中以杜仲為君藥，補肝腎，強筋骨。紅花、三七共為臣藥，活血止痛。鱉甲、陳皮、黃芪、人參共為佐藥；鱉甲填精益髓，滋陰潛陽，其補益之力更顯；陳皮、黃芪、人參益氣理氣，補后天脾土。洋金花、鉆地風共為使藥，舒筋通絡，引藥入經絡。諸藥合用，共達補肝益腎、活血益氣之功效?，F代藥理研究發現，恒古骨傷愈合劑可以作用于TGF-β/BMP、Wnt等通路，促進成骨細胞分化，抑制破骨細胞增殖，調節骨穩態，促使血管生成，改善微循環，增強免疫，消炎鎮痛，調節脂質代謝等[19-20]，對于膝關節的修復維穩具有促進作用。

課題組前期采用恒古骨傷愈合劑口服治療KOA肝腎虧虛證，療效明確，為進一步提升治療療效，本研究優化了治療方式：在恒古骨傷愈合劑口服的基礎上結合中醫定向透藥療法外用的特色康復療法。中醫定向透藥療法是結合現代物理治療的技術與中藥外用熏蒸的理論而產生的新型治療方法，具有簡易、便捷、高效、副作用小的特點。其作用機制為通過電致孔治療儀上的電極板將藥物經皮引導入毛細血管中，并迅速到達局部病灶處，發揮藥效，并有效地結合了遠紅外線熱療與針刺穴位的效用[21-23]。中醫定向透藥治療能提高膝關節局部的血藥濃度，增強藥物效力，促進藥物吸收，且在局部熱磁療效用下，膝關節局部血運能得到有效疏通[24]。恒古骨傷愈合劑口服結合中醫定向透藥的特色形式聯合運用，有利于藥力直達病灶，藥效內外相合，針對性更強。

本研究顯示：治療后聯合組總有效率優于口服組及透藥組，治療后3組患者中醫證候評分、WOMAC評分、VAS評分、血清IL-6水平、血清IL-1水平、血清TNF-α水平均降低（P＜0.05），且聯合組患者治療后中醫證候評分、WOMAC評分、VAS評分、血清IL-6水平、血清IL-1水平、血清TNF-α水平均低于口服組及透藥組（P＜0.05）。恒古骨傷愈合劑口服結合中醫定向透藥治療KOA肝腎虧虛證具有明顯療效，且療效優于單純口服或單純中醫定向透藥。3組采取的治療方式均能改善KOA肝腎虧虛證患者的癥狀、體征及實驗室指標，且恒古骨傷愈合劑口服結合中醫定向透藥效果優于單純口服或單純中醫定向透藥。

綜上所述，恒古骨傷愈合劑口服結合中醫定向透藥治療KOA肝腎虧虛證有較好療效，可以明顯緩解膝關節疼痛，減輕關節活動受限程度，穩定關節，減輕關節乏力等癥狀，恢復關節功能，值得臨床推廣。但本研究樣本量較小，聯合療法存在一定的不明確因素，可能對研究結果造成干擾，尚需大樣本、多中心的深入研究。后續研究應采取多中心、大樣本、長期追蹤的方式，進一步驗證恒古骨傷愈合劑口服結合中醫定向透藥療法治療KOA肝腎虧虛證的臨床可行性。