加味清心湯聯合左乙拉西坦治療成人癲癇全面強直-陣攣性發作氣血兩虛證的療效及對患者腦電圖癇性活動的影響*

曾紀超，李愛民，李蓮英，黎勝駒，洪榮慶

（廣州中醫藥大學附屬陽江市中醫醫院，廣東 陽江 529500）

癲癇是神經系統常見的慢性病變，由神經元異常放電所致。癲癇全面強直-陣攣性發作（generalized tonic-clonic seizure，GTCS）是其常見的類型，不僅對患者大腦神經系統造成慢性損傷，引起頭暈、頭痛、記憶力下降、注意力不集中等癥狀，還可導致意外傷害的風險增加，且患者發生殘疾和死亡的風險也高于正常人群[1]。目前西醫臨床對于GTCS的治療方法以藥物為主，約70%的患者可通過口服藥物而控制病情，但傳統抗癲癇藥物不良反應明顯。左乙拉西坦是一種新型的抗癲癇藥物，不良反應較輕，但整體療效并不十分理想[2]。

GTCS屬于中醫學中“癇病”“癲狂”的范疇，多因內傷積損、勞逸失度、七情過極、先天因素、飲食不節或患他病等導致痰濁內阻、蒙蔽清竅、心腎虧虛、心脾兩虛或氣血兩虛，引起意識突然喪失，甚則強直抽搐，口吐涎沫，雙目上視，猝然昏仆。本病治則宜分清標本虛實，發作頻繁以治標為主，治以清肝瀉火，化痰息風，開竅定癇；平時以補虛治其本，治以養血益氣，化痰健脾，補益肝腎，寧心安神[3]。清心湯出自《仙拈集》，是治療癲狂的常用方，功擅補益氣血，健脾寧心[4]。本研究在此方基礎上根據兼癥加減得到加味清心湯，觀察加味清心湯聯合左乙拉西坦治療成人GTCS氣血兩虛證的療效及對患者腦電圖癇性活動的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 納入標準 （1）具有明確的腦外傷史，且符合《臨床診療指南：癲癇病分冊》[5]中癲癇診斷標準，并經腦電圖檢查證實為GTCS；（2）符合《中醫內科學》[6]和《中醫病證診斷療效標準》[7]中氣血兩虛證辨證標準：意識不清，口眼顫動，神疲乏力，心悸氣短，失眠，面色蒼白，大便溏薄，舌淡，苔白，脈沉細而弱；（3）年齡18～65歲；（4）患者或其家屬對本研究知情同意。

1.2 排除標準（1）已經服用抗GTCS藥物治療或采取抗GTCS措施干預；（2）有腎結石病史；（3）暈厥、癔病等非癇性發作；（4）存在腦血管疾病、肝腎功能損害、心臟疾病等；（5）對研究藥物存在過敏現象；（6）備孕患者及孕婦、哺乳期女性。

1.3 剔除標準 （1）依從性差；（2）因不良反應嚴重退出研究。

1.4 研究對象 前瞻性選取廣州中醫藥大學附屬陽江市中醫醫院2018年2月至2022年1月收治的成人癲癇GTCS氣血兩虛證患者116例，采用隨機數字表法分為對照組和治療組各58例。本研究經廣州中醫藥大學附屬陽江市中醫醫院醫學倫理委員會批準（批號：LL2019010）。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 采用左乙拉西坦片（UCB Pharma S.A.，優時比珠海制藥有限公司分裝，規格：0.5 g/片）治療，口服，0.5 g/次，2次/d。

1.5.2 治療組 在對照組基礎上加用加味清心湯治療。方藥組成：人參、白術、茯苓、酸棗仁、川芎、石菖蒲各15 g，當歸、麥冬各10 g，遠志、甘草各5 g，制何首烏、黃精各20 g。1劑/d，水煎取汁300 mL，分早晚2次溫服。

兩組均連續治療3個月。

1.6 觀察指標 （1）GTCS發作情況：統計兩組患者治療前、治療3個月后的GTCS發作情況，包括發作頻率和發作持續時間。（2）簡易精神狀態檢查量表（MMSE）評分[8]：統計兩組患者治療前、治療3個月后的MMSE評分，滿分30分，其中＜27分為認知功能下降，且分值越低，下降幅度越大。（3）中醫證候積分：治療前、治療3個月后參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[9]評定中醫證候積分，包括意識不清（神情恍惚），口眼顫動（四肢抽搐），神疲乏力，心悸氣短，失眠，面色蒼白，大便溏薄，按無、輕、中、重分別計0、1、2、3分。（4）腦電圖：治療前、治療3個月后采用腦電圖機檢測癇樣放電、累及導聯數等腦電圖情況。（5）血清超氧化物歧化酶（SOD）：治療前、治療3個月后抽取患者空腹狀態下靜脈血標本5 mL，置于真空采血管，于取血1 h內上離心機處理，轉速3 000 r/min，時長10 min，取血清，采用SOD檢測試劑盒（鄰苯三酚底物法）（中元匯吉生物技術股份有限公司）檢測血清SOD，檢測儀器：全自動生化分析儀（西門子醫學診斷產品（上海）有限公司，型號：ADVIA 1800）。（6）安全性：記錄兩組不良反應發生情況。

1.7 療效標準 參照《臨床診療指南：癲癇病分冊》[5]擬定。近期治愈：發作頻率下降75.00%及以上；顯效：50%≤發作頻率下降＜75%；有效：25%≤發作頻率下降＜50%；無效：不符合上述標準。總有效包括近期治愈、顯效、有效。

1.8 統計學方法 所有數據采用SPSS 26.0軟件進行統計學處理，采用K-S法檢驗計量資料的正態性，采用Levene法檢驗計量資料的方差齊性，對符合正態分布且方差齊的計量資料的采用（±s）描述，兩組間差異性比較采用兩獨立樣本t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗；計數資料采用例數（%）進行統計描述，兩組間比較應用χ2或校正χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 基線資料 兩組患者基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。（見表1）

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組患者療效比較 治療組總有效率為91.38%（53/58），對照組總有效率為77.59%（45/58）。治療組療效優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。（見表2）

表2 兩組患者療效比較 [例（%）]

2.3 兩組患者發作情況、MMSE評分比較 兩組患者治療前發作情況、MMSE評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性；兩組患者治療后MMSE評分高于治療前，而每月發作頻率、發作持續時間均低于治療前，差異均有統計學意義（P＜0.05）；治療后兩組比較，治療組患者每月發作頻率、發作持續時間均低于對照組，MMSE評分高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（見表3）

表3 兩組患者發作情況、MMSE 評分比較 （±s）

表3 兩組患者發作情況、MMSE 評分比較 （±s）

發作頻率/（次/月） 發作持續時間/（min/次） MMSE評分/分治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P對照組 58 2.50±0.54 1.41±0.53 10.971 0.000 4.58±1.02 3.17±0.74 8.521 0.000 22.43±2.04 26.22±1.41 -11.639 0.000治療組 58 2.53±0.54 0.98±0.30 19.109 0.000 4.63±0.91 2.25±0.61 16.545 0.000 22.60±2.15 27.45±1.80 -13.173 0.000 t-0.180 4.929 -0.279 7.306 -0.442 -3.607 P 0.857 0.000 0.781 0.000 0.659 0.000組別 n

2.4 兩組患者腦電圖情況比較 兩組患者治療前腦電圖情況比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性；兩組患者治療后腦電圖癇樣放電、累及導聯數均低于治療前，差異均有統計學意義（P＜0.05）；治療后兩組比較，治療組患者腦電圖癇樣放電、累及導聯數均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（見表4）

表4 兩組患者腦電圖情況比較 （±s）

組別 n腦電圖癇樣放電/（t/180 s） 累及導聯數/180 s治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P對照組 58 15.25±2.98 9.21±1.28 14.183 0.000 7.85±1.46 5.15±0.74 12.562 0.000治療組 58 15.17±3.31 7.32±1.06 17.201 0.000 7.79±1.55 3.67±0.61 18.837 0.000 t 0.137 8.661 0.215 11.753 P 0.891 0.000 0.830 0.000

2.5 兩組患者血清SOD比較 兩組患者治療前血清SOD比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性；兩組患者治療后SOD均高于治療前，差異均有統計學意義（P＜0.05）；治療組患者治療后血清SOD高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。（見表5）

表5 兩組患者血清SOD 比較 （±s，U/mL）

表5 兩組患者血清SOD 比較 （±s，U/mL）

組別 n 治療前 治療后 t P對照組 58 78.56±6.34 89.68±7.14 -8.869 0.000治療組 58 76.14±6.96 102.56±11.07 -15.387 0.000 t 1.958 -7.446 P 0.053 0.000

2.6 兩組患者中醫證候積分比較 兩組患者治療前中醫證候積分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性；兩組患者治療后中醫證候積分均低于治療前，差異均有統計學意義（P＜0.05）；治療組患者治療后中醫證候積分低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。（見表6）

表6 兩組患者中醫證候積分比較 （±s，分）

表6 兩組患者中醫證候積分比較 （±s，分）

組別 n 治療前 治療后 t P對照組 58 16.98±2.00 8.03±1.21 29.159 0.000治療組 58 16.79±2.06 6.64±0.91 34.324 0.000 t 0.503 6.992 P 0.616 0.000

2.7 安全性 對照組發生胃腸道反應2例，納差1例，發熱1例；治療組發生胃腸道反應1例，納差各1例；兩組不良反應率比較，差異無統計學意義（χ2=0.176，P=0.675＞0.05）。

3 討 論

癲癇GTCS發作過程痛苦、難以忍受，頻繁發作還可造成嚴重的腦損傷。流行病學調查發現，全球約有5 000萬癲癇患者，中國約有900萬癲癇患者，其中癥狀性癲癇患者占40%～60%[10]。左乙拉西坦是目前臨床常用的抗癲癇藥物，可與中樞神經元內突觸囊泡蛋白SV2A結合、降低外周血單核細胞多藥耐藥相關蛋白表達、調控神經遞質釋放，從而阻斷神經元異常放電過程[11]。左乙拉西坦的生物利用度高，口服后血藥濃度可迅速達峰。但有研究發現，左乙拉西坦及其代謝產物經腎臟排出，長期用藥可加重腎臟負擔，甚至引起腎損傷[12]。

中醫學認為癇病病位在腦，與心、肝、脾、腎等臟腑功能失調有關，多為本虛標實之證[13]。清心湯中以人參為君藥，功擅大補元氣，使氣壯則血行。白術、茯苓共為臣藥，白術健脾益氣、利水燥濕，茯苓健脾滲濕、養心安神；兩藥相伍可增強健脾之功，以資氣血生化之源。佐以遠志安神益智，交通心腎；酸棗仁養心補肝，寧心安神；川芎行氣活血，祛風止痛；石菖蒲開竅豁痰，醒神益智；當歸活血化瘀，養血和營；麥冬養陰生津，清心除煩。甘草調和諸藥，兼為使藥。本研究在清心方基礎上加制何首烏補肝腎，益精血；加黃精補氣養陰，健脾益腎。諸藥合用，共奏補益氣血、健脾寧心之功[14-15]。

本研究發現，治療組患者治療后每月發作頻率、發作持續時間、中醫證候積分降低幅度和MMSE評分升高幅度均大于對照組，提示加味清心湯聯合左乙拉西坦治療成人癲癇GTCS氣血兩虛證可更好地控制癲癇發作，改善患者認知功能。腦電圖可通過電極記錄腦部組織的節律性、自發性腦電活動，具有高靈敏性、無創傷性的優點，是臨床用于評價癲癇患者病情的重要檢測手段[16]。本研究發現，治療組患者治療后腦電圖癇樣放電、累及導聯數的降低幅度大于對照組，總有效率高于對照組。表明加味清心湯聯合左乙拉西坦治療成人癲癇GTCS氣血兩虛證可更好地控制癲癇病情。加味清心湯中人參所含的皂苷類成分對中樞神經系統具有雙向調節作用，能促進腦內乙酰膽堿（ACh）合成，提高多巴胺（DA）、去甲腎上腺素（NA）含量，還可增強機體抗應激能力[17]。遠志所含的皂苷類成分具有鎮靜、抗驚厥作用，可阻止或減輕癲癇發作[18]。酸棗仁所含的皂苷及黃酮類成分具有抗驚厥、鎮痛、鎮靜作用[19]。石菖蒲水提取物可調節癲癇大鼠腦內興奮性氨基酸與抑制性氨基酸平衡，具有良好的抗癲癇作用[20]。

氧化應激損傷是癲癇GTCS患者腦神經損害的重要病理機制。SOD是人體抗氧化酶，可清除氧自由基，減輕過氧化損傷程度[21-22]。本研究發現，治療組者治療后血清SOD水平高于對照組，提示加味清心湯聯合左乙拉西坦治療成人癲癇GTCS氣血兩虛證可減輕腦神經氧化應激損傷。這可能是其治療癲癇GTCS的作用機制之一。

本研究還發現，兩組不良反應率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），提示加用加味清心湯并未增加不良反應風險，具有良好的安全性。

綜上所述，加味清心湯聯合左乙拉西坦治療成人癲癇GTCS氣血兩虛證有較好療效，可調節血清SOD的表達，減輕腦電圖癇性活動，且不增加不良反應。