中藥調節腸道菌群治療心腦血管疾病的研究進展

魏樂樂，顧永哲，羅 云，譚 婷，劉 月，廖正根，楊 明

中藥調節腸道菌群治療心腦血管疾病的研究進展

魏樂樂1, 2，顧永哲1, 2，羅 云1*，譚 婷3，劉 月1, 2，廖正根1，楊 明1

1. 江西中醫藥大學現代中藥制劑教育部重點實驗室，江西 南昌 330004 2. 江西中醫藥大學藥學院，江西 南昌 330004 3. 江西中醫藥大學中藥固體制劑制造技術國家工程研究中心，江西 南昌 330006

心腦血管疾病多發于老年群體，但近年來隨著人們不良生活習慣的加劇，心腦血管疾病患病呈低齡化趨勢。許多研究表明，心腦血管疾病與腸道菌群的組成及其功能密切相關，腸道菌群失衡、腸道屏障功能及腸道菌群代謝產物均可影響心腦血管疾病的發生和發展。中藥對心腦血管疾病的治療有著獨特優勢，但其作用機制尚不完全清晰。為此，基于腸道菌群在結構、組成及其代謝產物等方面進行綜述，以期為從腸道菌群的角度闡明中藥治療心腦血管疾病的作用機制和心腦血管疾病中藥新藥的研發提供參考。

心腦血管疾??；腸道菌群；中藥；腸道屏障功能；代謝產物

心腦血管疾病（cardiovascular and cerebrovascular diseases，CCVDs）是一類由多種危險因素導致的心血管或腦血管發生病理性改變的疾病，例如最高危、高發的冠心病和卒中（中風），另外高血壓病、糖尿病、高脂血癥、動脈粥樣硬化、肥胖等都可導致心腦血管發生病理性改變，并且幾乎所有的心血管疾病最終都可導致心力衰竭的發生[1]。CCVDs具有高患病率、高致殘率和高死亡率的特點[2]。研究顯示，我國心血管疾病過早死亡的總體負擔高于全球平均水平，且居高不下[3]。隨著人們不健康的生活方式、不斷攀升的生活壓力以及人口快速老齡化等問題，CCVDs患病率仍在持續上升，因此對于CCVDs的預防及治療不容忽視。隨著分子生物學及生物信息學的迅速發展，越來越多的研究將CCVDs的發生及發展與人體腸道菌群聯系起來。

健康人體的胃腸道內存在數量眾多、種類豐富且以特定比例組成的腸道微生物，其在維持免疫和代謝動態平衡以及抵御病原體方面起著至關重要的作用[4]。研究證實腸道菌群的失調會導致心腦血管系統功能障礙，同時CCVDs的發生及發展也會導致腸道菌群紊亂，形成惡性循環[5]。據報道，動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）患者的柯林斯菌屬豐度增加，厚壁菌門/擬桿菌門（Firmicutes/Bacteroidetes，F/B）值也有所提高，而健康人群腸道中真桿菌屬和羅氏菌屬更豐富，腸道菌群的組成遭到破壞，這可能會通過激活免疫系統、改變膽固醇代謝和產生細菌代謝物來啟動和加劇斑塊的生長[6]。腸道菌群的代謝產物氧化三甲胺（trimethylamine oxide，TMAO）和短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）對CCVDs的發生及發展同樣有著十分重要的意義。心力衰竭是心血管疾病的終末期，也是許多心血管疾病死亡的原因[7]，研究表明TMAO與心力衰竭的預后密切相關，可作為預測因素或治療靶點[8]。靳步等[9]通過實驗發現TMAO可通過促進微管蛋白聚合、基因（Junctophilin-2）易位和T小管重構而損害小鼠心功能，加重心力衰竭。另有研究人員通過對連續313例腦卒中患者的空腹血進行分析，發現急性缺血性卒中患者的TMAO水平與不良的長期預后相關[10]。另外SCFAs中的戊酸被發現可降低動脈血壓[11]，丁酸可明顯減少AS的斑塊面積[12]。同時SCFAs也是腸-腦軸發揮作用的代謝物的基礎，報道稱，卒中后血液中SCFAs水平降低，通過人工補充SCFAs可減少離子鈣結合適配分子1（ionized calcium-binding adapter molecule 1，Iba1）小膠質細胞CD68的表達，并減少小膠質細胞的激活數量，從而減輕卒中后腦組的炎癥反應，發揮神經保護作用[13]。除此之外，保證腸道屏障功能正常對維持腸內穩態也十分關鍵[14]，一項臨床研究發現腦缺血卒中患者因腸道微生物發生紊亂[例如已經被證實可產生強內毒素的志賀氏埃希氏菌屬（escherichia-shigella）和可通過降低功能蛋白閉鎖小帶蛋白-1（zonula occludens-1，ZO-1）表達破壞腸上皮的完整性，增強腸通透性的柯林斯菌屬等]，導致腸道通透性增加，腸道屏障功能被破壞[15]。

目前，西醫治療CCVDs在中國占主導地位，長期不合理使用化學類藥品會帶來耐藥性，大量服用也會有不良反應。2019年新型冠狀病毒疾病導致的直接和間接心血管死亡率可能更高，且進一步加大了對全球心血管健康的投資[16]。眾多原因都使得選用另一種治療方法成為必要。中醫藥是中華民族的瑰寶，其對于慢性疾病的防治有著不容忽視的作用，對CCVDs在預防、治療及康復上有著明顯的優勢[17]。中醫理論“心與小腸相表里”，小腸主受盛化物，這與腸道菌群的吸收和消化的功能密切相關，而心又主血脈，故可將CCVDs的治療將腸道菌群聯系起來，同時有大量文獻顯示調節腸道菌群失調是中藥治療CCVDs的新靶點[18-19]。中醫認為“百病皆生于氣”，人體陽氣不足，津液不化，聚而為痰，血運不暢，引起心腦血管系統障礙[20]?，F代醫學研究表明CCVDs在中醫屬“本虛”“血脈瘀阻”“毒損血脈”“胸痹”等范疇[21-22]，西醫則認為是“炎癥”“代謝障礙”。故臨床上會采用補虛藥、活血化瘀藥[23]、清熱解毒藥等對CCVDs進行治療，大量的單味中藥、中藥復方及有效成分都被證實可通過調節腸道菌群失調，對CCVDs起治療作用。故本文基于腸道菌群對中藥防治CCVDs的作用機制進行綜述，以期為中藥防治CCVDs的相關研究提供參考。

1 單味中藥

眾多單味中藥被證實對CCVDs具有防治作用，例如被廣泛使用的三七、丹參[24]、川芎[25]、紅花[26]等活血化瘀類中藥；人參、靈芝、黃芪[27]等補虛類中藥；柴胡、虎杖[28]、連翹[29]等清熱解毒類中藥；水蛭[30]、天麻、葛根等通經活絡類中藥。但很多中藥的作用機制尚不完全明確，現代醫學研究發現許多中藥對腸道菌群有一定的調節作用，并可通過調節腸道菌群治療CCVDs。

1.1 活血化瘀類

三七是一味具有活血化瘀功效的中藥，被廣泛應用于臨床治療CCVDs包括高血壓病、高脂血癥、心力衰竭以及冠心病等[31]。肥胖也是導致CCVDs的重大危險因素之一，據報道植物乳桿菌發酵三七有抗肥胖作用，改變腸道菌群組成認為是抗肥胖的主要因素，顯著增加擬桿菌門（Bacteroidetes）、丹毒絲菌科（Erysipelotrichaceae）和低嗜鹽細菌屬（Dehalobacterium）的相對豐度，降低F/B比值，有研究顯示擬桿菌屬與下丘腦過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator- activated receptor γ，PPARγ）基因表達呈負相關，下丘腦基因表達降低，可調節脂質代謝[32]。

紅曲作為活血化瘀藥物可顯著預防AS，并經臨床研究發現紅曲治療效果與洛伐他汀無異，且不良反應更小，更適合臨床使用[33]。有研究人員用紅曲治療高脂肪飲食誘導的AS小鼠，發現其可降低斑塊形成以及膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇的水平，顯著降低厚壁菌門（Firmicutes）、黃桿菌屬、另枝菌屬、理研菌科（Rikenellaceae）和巴恩斯氏菌屬的豐度，提高擬桿菌屬（Bacteroides）、軟壁菌門（Tenericutes）和厭氧原體屬的豐度，還可通過增加小腸絨毛高度改善腸道屏障功能[34]。進一步的分析表明，紅曲還可能通過抑制羥甲基戊二酰輔酶A（hydroxy methylglutaryl coenzyme reductase inhibitor A，HMG-CoA）還原酶以及目的基因Toll樣受體2（toll-like receptor 2，TLR2）和Toll樣受體4（toll-like receptor 4，TLR4）介導的炎癥信號通路來減輕AS[35]。

1.2 補虛類

人參是著名的益氣滋補藥物，并且還具有抗炎功效，據報道[36]，長期服用人參后雙歧桿菌屬、異桿菌屬、乳酸桿菌屬等發生不同程度的上調，擬桿菌屬、另枝菌屬、螺旋桿菌屬等豐度顯著降低。另有研究發現發酵后的人參可調節脂質代謝，通過降低F/B比值，增加產生SCFAs的普雷沃氏菌屬的豐度，促進碳水化合物和單糖代謝，降低大鼠血清免疫球蛋白（immunoglobulin A，IgA）含量，減少炎癥反應，改善脂質代謝紊亂，減弱高脂血癥大鼠的肥胖特征[37]。

刺五加具有補中益氣的功效，臨床上使用刺五加注射液治療慢性充血性心力衰竭[38]，研究還發現刺五加醋酸乙酯部位可明顯改善AS的斑塊面積和血脂水平，還可改善因AS導致的內皮損傷及氧化應激損傷，調節血管功能。通過下調F/B值，降低脫硫弧菌屬水平，提高乳酸桿菌屬、另枝菌屬、雙歧桿菌屬、擬桿菌屬和（非典型的條件致病菌，可調節宿主的血糖濃度和血壓）等豐度，糾正腸道菌群紊亂，提高腸道菌群豐度，改善腸道菌群組成，起治療作用[39]。

靈芝味甘性平，入心經，具有益氣血的功效，靈芝孢子粉具有顯著的抗血栓和抗心衰的作用[40]。另有研究證實靈芝提取物可改變腸道菌群組成，改善高脂血癥。通過實驗證實這種改善作用是通過增加了功能相關的腸道菌群的相對豐度，如異普雷沃氏菌屬、瘤胃球菌屬和普雷沃氏菌屬，并減少了對腸道健康不利的蘇黎世桿菌屬和梭狀芽孢桿菌屬的比例。而異普雷沃氏菌屬、瘤胃球菌屬和普雷沃氏菌屬與血脂水平呈負相關，它們也是SCFAs的生產者，異普雷沃氏菌屬固定在盲腸厭氧菌中，它可能是通過改變膽汁酸代謝來調節脂質水平，從而影響后續代謝，導致血脂水平的變化[41]。

鐵皮石斛具有滋陰清熱功效，且被證明對胃腸道具有益處，通過對胃腸道的作用發現其降血壓和改善血脂異常的作用機制與腸道菌群相關，通過改善高血壓模型大鼠腸道菌群，增加SCFAs的產生、運輸和利用，進而激活腸-血管軸SCFA-GPCR43/41通路，調節代謝異常，改善血管內皮功能，最終降低大鼠血壓[42]。

1.3 清熱解毒類

柴胡具有清熱解毒功效，柴胡提取物被證實可通過逆轉肥胖引起的腸道菌群結構和功能改變，促進腸道微生物的豐富度和多樣性，降低F/B的比值以及產生內毒素的變形菌門（Proteobacteria）豐度，下調脫硫弧菌科（Desulfovibrionaceae）、瘤胃球菌屬和糞球菌屬豐度，增加副擬桿菌屬豐度，而且還能明顯改變某些菌屬的相對豐度以改善成纖維細胞生長因子21（fibroblast growth factors 21，FGF21）介導的脂質代謝，從而減輕小鼠的肥胖、肝臟脂肪變性和血脂異常，改善肥胖誘導代謝綜合征[43]。

松蘿也具有清熱解毒功效，并且還是一味具有抗菌物質的中藥。據報道松蘿提取物具有良好的抗AS功能，降低F/B值、變形菌門（Proteobacteria）、假單孢菌屬和葡萄球菌屬等豐度，增加產生SCFAs的擬桿菌屬、毛螺菌科（Lachnospiraceae）豐度，上調志賀氏埃希氏菌屬、阿克曼菌屬、腸球菌屬和副擬桿菌屬豐度，有效改善AS大鼠腸道菌群結構，同時增強腸道黏膜屏障功能[44]。

1.4 通經活絡類

天麻是治療大腦和神經系統疾病的常用藥物，具有祛風通絡功效，對于高血壓病、心肌肥厚以及腦缺血再灌注損傷的治療十分有效[45]。同時天麻也可以改善早期AS的主動脈病理，減少瓣膜上的脂質沉積，降低血清脂質水平。實驗發現天麻提取物和天麻素在一定程度上可調節AS模型小鼠腸道菌群結構，增加擬桿菌門（Bacteroidetes）、放線菌門（Actinobacteriota）和厚壁菌門（Firmicutes）的相對豐度，降低變形菌門（Proteobacteria）的相對豐度，通過調節腸道菌群組成，增加小鼠腸道中SCFAs的含量，緩解高脂飲食引起的早期AS小鼠表現出的腸黏膜損傷和通透性增加，調節血脂水平，抑制炎癥因子的表達水平，發揮抗AS作用[46]。

葛根具有通經活絡、生津止渴的功效，主要表現在降血壓和降血糖上。鐘凌云等[47]分別研究了葛根和粉葛的不同炮制品對飲高鹽水致高血壓大鼠和高脂喂養的高血糖大鼠的藥效差異及腸道菌群多樣性的影響。研究結果顯示，與模型組比較，醋葛根組降血壓和降血糖作用最顯著，經檢測，醋葛根組布勞菌屬與普雷沃氏菌屬豐度均較高，且這2個菌屬多產生SCFAs，可促進胰島素的響應和有益菌種生長，緩解與糖尿病、高血壓病有關的免疫炎性反應，起到較好的降血糖和降血壓作用。

2 中藥復方

中醫治療疾病主要是使用更具優勢的中藥復方，且大量中藥復方已在臨床上用于CCVDs的治療，例如廣泛使用的通心絡膠囊、復方丹參片、芪藶強心膠囊、麝香保心丸等。由于復方成分眾多，作用機制十分復雜，然而眾多研究表明大部分中藥復方可通過調節腸道菌群，治療或緩解動脈粥樣硬化、高血壓病、心肌病、心衰、卒中等主要的CCVDs。

2.1 AS

AS是CCVDs發病的基礎。冠狀動脈被粥樣硬化性狹窄所阻塞，供血不足引起心肌缺血導致冠心病，嚴重威脅著人類的生命。復方丹參滴丸、丹蔞片、通心絡膠囊等在臨床上治療AS較為廣泛，通過研究發現其中有部分的中藥復方作用機制與腸道菌群十分相關。

使用丹蔞片治療高脂飲食誘導的載脂蛋白E基因敲除（ApoE?/?）小鼠，發現其可通過升高擬桿菌門（Bacteroidetes）水平，降低F/B值，明顯降低腸道內菌群豐度，有效調節血脂水平，并減少全主動脈及主動脈根部斑塊形成，降低炎癥因子、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，）、白細胞介素-1β（interleukin-1beta，）及細胞間黏附分子-1（inter-cellular adhesion molecule-1，）mRNA水平，發揮抗AS作用[48]。使用通心絡給藥高膽固醇飲食和球囊損傷誘導的AS易損斑塊大白兔，發現其擬桿菌門（Bacteroidetes）、變形菌門（Proteobacteria）豐度增加，F/B比下降，從而減輕炎癥反應，降低斑塊的穩定性，達到抗AS的作用[49]。

此外，桂枝湯、黃連解毒湯、清心解瘀方和越鞠丸都可抑制AS的斑塊形成。桂枝湯可通過減少厚壁菌門（Firmicutes）比例，增加擬桿菌門（Bacteroidetes）和疣微球菌門（Verrucomicrobia）豐度，改善高脂飲食飼喂小鼠的單核細胞免疫異常，降低炎癥反應和代謝紊亂，抑制斑塊形成[50]；黃連解毒湯可調節腸道菌群失衡，糾正免疫過度活化，抑制炎癥因子表達，降低TMAO活性，抑制斑塊的形成[51]；清心解瘀方可影響腸道菌群物種豐富度，通過顯著升高疣微球菌門（Verrucomicrobia）豐度，增加阿克曼菌屬以及產SCFAs的毛螺菌科（Lachnospiraceae）、布勞菌屬和梭狀芽孢桿菌屬的豐度，改善血清脂質水平和IL-1β水平，減少主動脈脂肪沉積，抑制斑塊形成[52]。越鞠丸可用于臨床治療高血壓病，還可抑制AS斑塊形成，作用機制與腸道菌群相關，減少紅蝽菌科（Coriobacteriaceae）、擬桿菌科（Bacteroidaceae）、普雷沃氏菌科（Prevotellaceae）和疣微球菌科（Ruminococcaceae）等菌群數量，豐富雙歧桿菌科（Bifidobacteriaceae）、乳桿菌科（Lactobacteriaceae）、毛螺菌科（Lachnospiraceae）、瘤胃菌科（Ruminococcaceae）和脫硫弧菌科（Desulfovibrionaceae）等菌群數量，降低膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平，減少斑塊[53]。

2.2 治療心肌病和心力衰竭

心肌梗死、心肌病等心肌損傷都會導致心力衰竭，急性心衰常危及生命，死亡率極高，慢性心衰是一種預后不良的臨床綜合癥，患者的生活質量極差。目前用于治療心肌病和心力衰竭的中藥復方主要有芪藶強心膠囊、麝香保心丸等。研究人員發現麝香保心丸可改變小腸微生物區系的活性，抑制急性心肌梗死大鼠的甲酚硫酸鹽的產生，改善心臟收縮，對心臟具有保護作用[54]。

芪葛護心方對異丙腎上腺素誘導的心肌纖維化小鼠具有明顯的心臟保護作用，通過增加乳酸桿菌屬、擬桿菌屬、（厭氧菌，可專門分解纖維素）和考拉桿菌屬相對豐度，降低志賀氏埃希氏菌屬的相對豐度，從而降低血清脂多糖水平，還能通過上調功能蛋白ZO-1和閉合蛋白維持腸道完整性，抑制炎癥反應，保護心臟[55]。保元湯可以通過治療心肌肥大，預防心力衰竭。給藥保元湯，發現慢性異丙腎上腺素誘導的心肌肥厚大鼠的腸道內F/B比值顯著降低，厚壁菌門（Firmicutes）及其衍生物的豐度也有一定的減少，擬桿菌門（Bacteroidetes）及其衍生物的豐度顯著增加，調節腸道代謝相關的色氨酸和精氨酸衍生物，逆轉了促肥大代謝物及其下游信號通路，達到治療效果[56]。丹參紅花藥對也可通過調節腸道菌群起到改善心肌缺血損傷作用，降低F/B值、志賀氏埃希氏菌屬和腸球菌屬的相對豐度，增加擬桿菌屬和羅氏菌屬的相對豐度，增強免疫系統，恢復乙?；?，從而修復心肌梗死損傷的心肌組織[57]。

另外，補陽還五湯、人參定志湯、益氣活血方、艾灸聯合四磨湯皆被證實可通過調節腸道菌群治療心力衰竭。補陽還五湯可降低野百合堿致心衰小鼠的大腸埃希菌、梭狀芽孢桿菌屬和腸球菌屬含量，升高雙歧桿菌屬含量，減少TMAO的產生，減輕由腸道微生物組成的改變導致的炎癥反應與代謝分泌物紊亂，改善腸道細胞間緊密連接結構的屏障功能和生理功能的改變，減緩心衰病程的進展[58]。人參定志湯能調節橫動脈縮窄引起的應激性心力衰竭小鼠微生物種群，增加SCFAs和抗炎菌的比例，降低條件致病菌對糖尿病表型的比例，減少心力衰竭和心肌肥厚，改善心功能和心肌損傷[59]。益氣活血方可明顯降低致病菌門螺旋體門（Spirochaetes）的豐度，富集有益菌屬乳酸桿菌屬、毛螺菌屬、布勞菌屬、丁酸弧菌屬、異普雷沃氏菌屬和脫硫弧菌屬等，降低TMAO及其前體水平，升高SCFAs水平，改善慢性心衰大鼠心肌重構和心功能[60]。慢性心衰患者通過艾灸聯合四磨湯的治療發現患者腸道內腸球菌屬、大腸埃希菌數量均減少，擬桿菌、乳酸桿菌、雙歧桿菌數量均顯著增加，IL-10水平升高，C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）和TNF-α水平下降，患者的炎癥反應減輕，心衰患者預后得到改善[61]。

2.3 治療腦卒中

調查顯示，腦卒中在我國已成為第一死亡原因，也是成年人殘疾的首要原因。因此對于腦卒中的治療及預后極其重要。研究發現星蔞承氣湯可促進疣微球菌門（Verrucomicrobia）和阿克曼菌屬等產生SCFAs細菌的恢復，顯著降低擬桿菌（Bacteroid）比例，調節SCFAs-GPR43信號通路，同時通過腦腸軸的介導，對缺血再灌注損傷產生神經保護作用，促進SCFAs釋放，刺激特異性短鏈脂肪酸G蛋白偶聯受體43（G protein-coupled receptor 43，GPR43）受體表達，調節炎癥因子表達，促進紊亂的菌群-腸-腦軸恢復，發揮腦保護作用[62]。藏藥七十味珍珠丸也可通過調節腸道菌群對大腦中動脈閉塞大鼠有一定的治療和改善作用，增加厚壁菌門（Firmicutes）豐度，降低變形菌門（Proteobacteria）、志賀氏埃希氏菌屬豐度，降低和基因和蛋白的表達水平，從而抑制炎癥反應，顯著縮小腦梗塞面積，減輕腦缺血再灌注損傷的嚴重程度，降低腦缺血再灌注大鼠的神經行為異常，降低腦梗塞的發生率[63]。

腦缺血再灌注損傷會導致腦功能嚴重受損，甚至出現不可逆損傷。實驗證實小續命湯、地黃飲子、黃芪紅花合劑都可通過調節腸道菌群改善模型大鼠的腦缺血再灌注損傷。小續命湯能提高腸道菌群多樣性及豐富度，降低志賀氏埃希氏菌屬、擬桿菌屬等豐度，增加瘤胃球菌屬、普雷沃氏菌屬等有益菌屬豐度，降低血漿內毒素濃度，緩解由急性腦缺血再灌注引起的腸道屏障功能損傷，減少炎癥反應[64]。給藥地黃飲子能增加腸道內的厚壁菌門（Firmicutes）、擬桿菌屬、克里斯汀菌科（Christensenellaceae）和瘤胃菌科（Ruminococcaceae）相對豐度，降低乳酸桿菌屬和普雷沃氏菌科（Prevotellaceae）含量，降低促炎因子含量，增加抗炎因子含量，抑制潛在病原體的生長[65]。黃芪紅花合劑是通過顯著降低瘤胃菌科（Ruminococcaceae）、脫硫弧菌科（Desulfovibrionaceae）、擬桿菌屬和考拉桿菌屬的相對豐度，提高毛螺菌科（Lachnospiraceae）、布勞菌屬、顫螺菌屬和雙歧桿菌屬的相對豐度，激活膽汁酸受體，維持膽汁酸內穩態，減少大鼠腦內輔助性T細胞17（T helper cell 17，Th17），增加調節性T細胞（Treg），降低促炎細胞因子IL-17A水平，增加抗炎因子IL-10水平，減少大腦炎癥反應，保護血腦屏障的完整性，改善腦缺血再灌注損傷[66]。此外，通竅活血湯能減少擬桿菌（Bacteroid）的過度增加，增加雙歧桿菌屬和異桿菌屬豐度，調節腦卒中后腸道菌群紊亂和腸道屏障破壞來抑制炎癥反應，減輕腦組織病理改變和梗死面積，從而影響腦卒中的預后[67]。

此外，臨床研究腦出血卒中患者，發現經過腦出血的常規治療后加用了14 d涼血通瘀方與未使用涼血通瘀方的患者相比，使用了涼血通瘀方能更顯著的改善腦功能和腸道功能，采用高通量測序技術和生物信息技術發現其治療作用可能與腸道菌群相關，厚壁菌門（Firmicutes）逐漸增多，擬桿菌門（Bacteroidetes）呈減少趨勢，變形菌門（Proteobacteria）也明顯減少，直至第14天，發現腸道菌群結構已接近正常人群的菌群結構，同時發現炎癥反應得到抑制，調控腦腸肽的分泌，減少神經功能損傷，減輕臨床癥狀[68]。

2.4 其他

高血壓是腦卒中的危險因素之一，患者需要長期服用降壓藥物。黃芪丹參藥對常用于臨床上冠心病和腦梗死的治療，另有研究發現其對自發性高血壓大鼠具有一定降壓作用，通過降低F/B比值，增加乳酸桿菌屬、雙歧桿菌屬、阿克曼菌屬和克里斯汀菌科（Christensenellaceae）豐度，抑制機體炎癥反應，降低血脂，產生血管緊張素轉換酶抑制肽、SCFAs、共軛亞油酸及γ-氨基丁酸等降壓物質起降壓作用[69]。

糖尿病患者的CCVDs的風險極高，包括冠心病、心肌病、下肢動脈病變等。參連湯能降低普雷沃氏菌科（Prevotellaceae）、理研菌科（Rikenellaceae）和螺旋桿菌科（Helicobacteraceae）的相對豐度，增加擬桿菌科（Bacteroidaceae）的豐度，從而促進胰島組織的胰島素生成，降低血糖[70]。

另外，肥胖也是導致CCVDs的重要危險因素，過重、肥胖會損傷血管內皮功能，血脂過高，導致AS、高脂血癥和其他血管疾病。據報道腎炎防衰方能防止高脂肪飲食喂養的小鼠的體質量增加、低級別炎癥和胰島素抵抗，進一步實驗證明這與調節腸道菌群，改善腸道屏障功能相關，降低F/B比值，升高擬桿菌門（Bacteroidetes）豐度，降低厚壁菌門（Firmicutes）、乳酸桿菌屬豐度，減少代謝性內毒素血癥和全身炎癥[71]。大柴胡湯也能通過顯著增加阿克曼菌屬、雙歧桿菌屬等菌群的相對豐度，降低F/B比值以及厚壁菌門（Firmicutes）水平等，減少脂肪沉積、總膽固醇、三酰甘油和空腹血糖水平，減輕高脂飲食誘導的肥胖小鼠體質量，降低因肥胖引起的糖尿病、高血壓病、心血管疾病、卒中等代謝疾病風險[72]。

3 中藥活性成分

中藥的活性成分在創新藥物開發中發揮著重要的作用，據報道許多中藥活性成分包括多酚類、皂苷類、多糖、蒽醌、生物堿等[73]具有在CCVDs發生、發展過程中調節腸道菌群紊亂和改善腸道菌群功能的作用。

3.1 多酚類

大量研究已經證實了多酚對人體健康的益處。多酚及其相關代謝物通過刺激有益細菌的生長和抑制病原體的增殖來影響腸道健康和腸道微生物群的平衡[74]。

白藜蘆醇盡管最初用于癌癥治療，但它已顯示出對大多數心血管和腦血管疾病的有益作用。白藜蘆醇被證明可通過重塑腸道微生物群，降低F/B比值，促進擬桿菌門（Bacteroidetes）、乳酸桿菌屬和雙歧桿菌屬的生長，抑制TMA的形成來降低TMAO水平，從而減弱TMAO誘導的AS[75]。白藜蘆醇和槲皮素聯用對高脂喂養導致肥胖大鼠的腸道菌群也有影響，16S rRNA基因測序顯示，白藜蘆醇和槲皮素聯用可降低厚壁菌門（Firmicutes）豐度和F/B值，還能顯著抑制與飲食誘導肥胖相關的脫硫弧菌科（Desulfovibrionaceae）、酸氨球菌科（Acidaminococcaceae）、腸桿菌科（Coriobacteriaceae）、嗜膽菌屬、毛螺菌科（Lachnospiraceae）以及拉克諾氏菌屬等菌群的相對豐度[76]。另有研究表明單獨或與槲皮素聯合使用反式白藜蘆醇幾乎不會改變腸道細菌的形態，但是能改變緊密連接蛋白和炎癥相關基因的mRNA表達，在腸道水平上起作用，改善腸道健康[77]。

丹皮酚是從牡丹皮、芍藥中分離得到的有效成分，盡管丹皮酚對各種疾病有多種藥理作用，但它主要用于治療如心肌缺血、心肌梗死、動脈粥樣硬化性卒中和心肌缺血再灌注損傷等[78]。例如丹皮酚可通過抑制血管內皮細胞的促炎因子及黏附分子的過度表達，保護血管內皮細胞，起抗AS作用。通過糞菌移植實驗發現丹皮酚可通過豐富厚壁菌門（Firmicutes）和擬桿菌門（Bacteroidetes）豐度，降低變形菌門（Proteobacteria）豐度，同時減少Acetatifactor（一種從肥胖小鼠中提取的有害菌）、螺旋桿菌屬和[脫鐵桿菌門（Deferribacteres）的一個屬，能夠穿過黏膜屏障與宿主細胞進行物理互動，與疾病相關]豐度以及F/B比例，增加擬桿菌屬、另枝菌屬和腸道巴恩斯氏菌屬豐度，改善血脂水平，降低炎癥因子水平，抑制ApoE?/?小鼠斑塊形成[79]。

3.2 皂苷

麥冬中最具活性的成分之一麥冬皂苷D可顯著減輕高脂喂養的ApoE?/?小鼠體質量，降低小鼠總膽固醇和三酰甘油水平，調節血脂水平，治療因肥胖引起的AS、糖尿病等，其作用機制可能與抑制毛螺菌科（Lachnospiraceae）豐度的升高和擬桿菌屬豐度的下降相關，同時還對內毒素致小腸上皮細胞損傷有保護作用，通過抑制內毒素對核因κB-輕鏈增強（nuclear factor kappa-B，NF-κB）信號通路的激活，產生抗炎作用，同時抑制肌球蛋白輕鏈激酶的表達，保護腸道上皮屏障[80]。

毛冬青三萜皂苷可改善AS大鼠的腸道微生物結構，研究人員發現中劑量組大鼠腸道菌群中疣微球菌門（Verrucomicrobia）、變形桿菌門（Proteobacteria）和擬桿菌門（Bacteroidetes）顯著降低，厚壁菌門（Firmicutes）相對豐度明顯升高，但在高劑量組中疣微球菌門（Verrucomicrobia）相對豐度明顯降低，變形桿菌門（Proteobacteria）相對豐度顯著升高，總之，毛冬青三萜皂苷可降低致病菌相對豐度，改善AS大鼠的血管內皮損傷，減少AS斑塊，且有一定的調脂作用[81]。

人參總皂苷可通過逆轉腸道菌群結構及數量差異，例如恢復產丁酸的梭狀芽孢桿菌（Clostridium）和乳酸桿菌屬豐度，保護腸上皮屏障功能，降低代謝內毒素的產生，對高脂飼料誘導的模型動物起明顯降脂作用，減少導致AS、高血壓等CCVDs危險因素[82]。

3.3 多糖

多糖也是治療CCVDs的重要中藥有效成分之一，例如靈芝多糖[83]、生姜多糖[84]和沙棘多糖[85]等可通過調節腸道菌群對高脂飲食誘導的肥胖具有改善作用。枸杞多糖[86]、黃芪多糖[87]和羊肚菌多糖[88]等也可基于腸道菌群功能降低血糖、緩解糖尿病。

研究發現靈芝多糖可通過豐富副擬桿菌屬、擬桿菌屬的豐度，促進靈芝多糖水解、維持葡萄糖穩態和抗炎等肥胖關鍵節點，從而發揮調節作用，預防肥胖引起的多種CCVDs[83]。并且從靈芝中分離的一種多糖F31被證實可調節2型糖尿病小鼠腸道菌群改善高血糖，增加厚壁菌門（Firmicutes）豐度，降低擬桿菌門（Bacteroidetes）、毛螺菌科（Lachnospiraceae）、脫硫弧菌科（Desulfovibrionaceae）、乳酸桿菌屬（Lactobacillus）豐度和F/B比值等，重塑腸道菌群，改善葡萄糖代謝紊亂，起抗高血糖作用[89]。

3.4 蒽醌

由腦缺血損傷引起的腸道菌群變化會干擾蒽醌類化合物的吸收，而研究發現大黃蒽醌苷可降低毛螺菌屬和普雷沃氏菌科（Prevotellaceae）等的相對豐度，改善優勢菌平衡，有效調節腦缺血再灌注損傷大鼠腸道菌群結構，抑制腸道菌群紊亂，促進大黃蒽醌苷代謝成蒽醌苷元并吸收到血液，兩者可形成一個良好的循環、互相促進[90]。另一項研究發現大黃二氯甲烷提取物主要成分游離蒽醌對大鼠血脂具有干預作用，增加血脂異常大鼠中厚壁菌門（Firmicutes）、變形菌門（Proteobacteria）相對豐度，降低擬桿菌門（Bacteroidetes）、軟壁菌門（Tenericutes）、普雷沃氏菌屬和顫螺菌屬的相對豐度，推測可能是通過改變血脂異常大鼠腸道中與脂質代謝相關的微生物區系的組成來影響能量代謝，調節血脂[91]。

3.5 生物堿

黃連中有效成分小檗堿經臨床指標分析發現可明顯改善宿主的血糖和血脂，并且證明其有益作用與腸道菌群和代謝物的變化有關。由于小檗堿是一種天然抗菌劑，其作用機制可能是通過抑制與疾病相關的細菌，研究表明在小檗堿干預后顯著下調了糖脂代謝紊亂小鼠的腸道菌群的多樣性和豐度，但顯著增加了阿克曼菌屬、真桿菌屬和瘤胃球菌屬等有益菌屬的相對豐度，減少脫氧膽堿的產生，下調糖酵解/糖異生代謝途徑，從而降低體質量、血糖、三酰甘油三酯和總膽固醇等臨床指標[92]。另一項研究顯示小檗堿給藥后可增加產生SCFAs的細菌，包括布勞菌屬和異桿菌屬，并提高高脂飲食喂養大鼠的糞便SCFAs濃度，這可能有助于緩解炎癥，小檗堿還可通過調節糖耐量受損大鼠腸道菌群，降低TLR-4、NF-κB和TNF-α的表達，增加胰高血糖素樣肽-2分泌，改善腸道通透性，可能延緩肥胖2型糖尿病大鼠糖尿病前期向2型糖尿病的進展，并有一項針對新診斷的2型糖尿病患者的臨床試驗發現，小檗堿的降糖作用與抑制脫氧膽酸的生物轉化和減少次級膽汁酸的微生物產生有關[93]。

4 結語與展望

眾多中藥被證實可通過調節腸道菌群組成、腸道菌群代謝產物、腸道屏障功能及菌群-腸-腦軸等對CCVDs起一定的治療或緩解作用（圖1），但對于中藥基于腸道菌群治療CCVDs仍有許多不足。

圖1 中藥通過調節腸道菌群治療心腦血管疾病

大量研究已證實腸道菌群失調與CCVDs的發生、發展密切相關[94]。有益的腸道微生物對治療CCVDs具有重大意義，例如擬桿菌屬（Bacteroidetes）、乳酸桿菌屬和雙歧桿菌屬等，通過增加擬桿菌屬豐度促進SCFAs的產生[42]，還能降低糞便中內毒素水平和抑制免疫反應來預防心血管疾病[43]，乳酸桿菌（Lactobacillus）可減少AS斑塊[95]，雙歧桿菌屬可保護腸道屏障功能，降低內毒素[96]。然而，有益的腸道微生物當存在于腸道或身體其他部位時也可能是致病的，例如乳酸桿菌在某些CCVDs相關疾病中會發生過度增長，導致腸道菌群紊亂，加重病情。CCVDs是由許多危險因素造成的，其發病機制十分復雜，想要臨床上通過調節腸道微生物治療疾病，挑戰在于確定特定的細菌類群和代謝物是否是疾病的原因或后果，對此可輔助孟德爾隨機化等研究確定疾病機制。另外將微生物群落與特定功能聯系起來也至關重要，但是目前的研究因腸道菌群菌屬的繁多，對于測定的菌屬沒有統一的標準，且測定也不夠完整，并存在較明顯的個體差異性，實驗多使用基因測序技術，極少對腸道菌群與功能或代謝產物的聯系進行更進一步的研究。此外使用中藥調節腸道菌群治療CCVDs多數是通過動物實驗，大規模的臨床研究仍有待進一步證實[97]。因對發揮療效的具體機制及其相關的臨床指標尚不明確，未來此類實驗研究可對與CCVDs相關的特定菌屬深入研究，同時增加更多的臨床研究數據。

中藥通過調節腸道微生物的組成、多樣性以及其代謝產物防治CCVDs，說明中藥治療CCVDs發揮作用的機制之一是腸道菌群。但是中藥成分與復方組分復雜，因此其作用機制可能涉及多種成分[50]，對此可通過對中藥、中藥復方的作用機制進一步研究其有效成分，雖然中藥許多有效成分已被證明可通過調節腸道菌群結構及組成治療CCVDs，但是許多研究并未區分所發現的結果是來自所提供的原始化合物還是經腸道的代謝物。另外很多研究并未對其毒副作用進行試驗說明，很多中藥雖然被證實可治療CCVDs，但是其毒理作用并不明確[81]。因此對于中藥治療CCVDs的研究還需要大量的數據加以補充。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

[1] 全毅恒, 上官晨虹, 陳琛. 天麻中酚類成分對心腦血管疾病的藥理作用研究進展[J]. 中草藥, 2022, 53(14): 4582-4592.

[2] 秦奎. 我國心腦血管疾病監測現狀與發展 [J]. 應用預防醫學, 2020, 26(3): 265-268.

[3] Wang W, Liu Y N, Liu J M,. Mortality and years of life lost of cardiovascular diseases in China, 2005-2020: Empirical evidence from national mortality surveillance system [J]., 2021, 340: 105-112.

[4] Thursby E, Juge N. Introduction to the human gut microbiota [J]., 2017, 474(11): 1823-1836.

[5] Lau K, Srivatsav V, Rizwan A,. Bridging the gap between gut microbial dysbiosis and cardiovascular diseases [J]., 2017, 9(8): 859.

[6] Li D Y, Wilson Tang W H. Gut microbiota and atherosclerosis [J]., 2017, 19(10): 39.

[7] Chioncel O, Mebazaa A, Harjola V P,. Clinical phenotypes and outcome of patients hospitalized for acute heart failure: The ESC Heart Failure Long-Term Registry [J]., 2017, 19(10): 1242-1254.

[8] Lv S C, Wang Y J, Zhang W Q,. Trimethylamine oxide: A potential target for heart failure therapy [J]., 2022, 108(12): 917-922.

[9] 靳步, 紀方方, 左安俊, 等. 氧化三甲胺通過促進成年小鼠心肌細胞T小管重構加重心力衰竭 [J]. 中國病理生理雜志, 2020, 36(6): 1034-1041.

[10] Ha J M, Kwon I, Ji D J,. Abstract WP158: Impact of serum trimethlamine-oxide (tmao) levels on long-term outcomes of acute stroke patients [J]., 2019, 50(Suppl_1): 78-89.

[11] Onyszkiewicz M, Gawrys-Kopczynska M, Sa?agaj M,. Valeric acid lowers arterial blood pressure in rats [J]., 2020, 877: 173086.

[12] 白洪波, 楊萍, 張漢斌, 等. 短鏈脂肪酸丁酸抑制動脈粥樣硬化形成及其分子機制 [J]. 生理學報, 2021, 73(1): 42-50.

[13] Hu W J, Kong X Y, Wang H,. Ischemic stroke and intestinal flora: An insight into brain-gut axis [J]., 2022, 27(1): 1-13.

[14] 張凱娜, 楊建新. 腦卒中腸道屏障功能障礙的研究進展 [J]. 中西醫結合心腦血管病雜志, 2017, 15(5): 568-569.

[15] Chen R Z, Wu P, Cai Z,.withfor treatment of cerebral ischemic stroke by remodeling gut microbiota to regulate the brain-gut barriers [J]., 2019, 65: 101-114.

[16] Roth G A, Mensah G A, Fuster V. The global burden of cardiovascular diseases and risks [J]., 2020, 76(25): 2980-2981.

[17] 沈海英. 中醫藥在我院治療心腦血管疾病的現狀 [J]. 中國民族民間醫藥, 2010, 19(22): 26.

[18] Goswami S K, Ranjan P, Dutta R K,. Management of inflammation in cardiovascular diseases [J]., 2021, 173: 105912.

[19] Ascher S, Reinhardt C. The gut microbiota: An emerging risk factor for cardiovascular and cerebrovascular disease [J]., 2018, 48(4): 564-575.

[20] 王友民, 趙亞軍. 心腦血管疾病中醫病因病機探析 [J]. 陜西中醫學院學報, 2009, 32(1): 12-13.

[21] Chen L, Li L, Han Y,. Tong-fu-li-Fei Decoction exerts a protective effect on intestinal barrier of sepsis in rats through upregulating ZO-1/occludin/claudin-1 expression [J]., 2020, 143(2): 89-96.

[22] Zhang F, Xu Y Y, Shen L Y,. Pathological mechanism of “phlegm, blood stasis, toxin” in a rabbit model of carotid atherosclerosis based on gut microbiota-host metabolism interactions [J]., 2023, 3(2): 100056.

[23] 劉玉靜. 活血化瘀中藥治療心腦血管疾病的藥理藥效及臨床應用體會[J]. 世界最新醫學信息文摘, 2019, 19(14): 188.

[24] Li Z M, Xu S W, Liu P Q.Burge (Danshen): A golden herbal medicine in cardiovascular therapeutics [J]., 2018, 39(5): 802-824.

[25] 邸睿寧, 范青玉, 方歡樂. 川芎治療心腦血管疾病機制分析 [J]. 現代中醫藥, 2022, 42(3): 22-26.

[26] Yu G H, Luo Z Q, Zhou Y T,. Uncovering the pharmacological mechanism ofL. on cardiovascular disease by a systems pharmacology approach [J]., 2019, 117: 109094.

[27] Li X L. A11969 A randomized controlled clinical study of the effect of Astragalus extract tablets on cardiac and vascular function in patients with hypertension and metabolic syndrome [J]., 2018, 36: e140.

[28] 樊慧婷, 丁世蘭, 林洪生. 中藥虎杖的藥理研究進展 [J]. 中國中藥雜志, 2013, 38(15): 2545-2548.

[29] Hernández-Saavedra D, Pérez-Ramírez I F, Ramos-Gómez M,. Phytochemical characterization and effect of,, andinfusions on obesity-associated cardiovascular risk [J]., 2016, 25(1): 163-172.

[30] 王懿, 劉金瑛, 劉樹權. 水蛭治療心腦血管疾病作用機制的研究進展 [J]. 中國醫藥導報, 2021, 18(7): 47-50.

[31] 龍輝. 中藥三七治療心血管疾病的臨床分析 [J]. 牡丹江醫學院學報, 2014, 35(3): 50-52.

[32] Shin N R, Bose S, Choi Y,. Anti-obesity effect of fermentedis mediated via modulation of appetite and gut microbial population [J]., 2021, 12: 665881.

[33] 吳昕, 羅冬珍. 紅曲治療頸動脈粥樣硬化斑塊的臨床療效觀察 [J]. 中醫臨床研究, 2013, 5(22): 7-8.

[34] 程慧敏, 劉曼, 杜威, 等. 紅曲對ApoE?/?小鼠腸道屏障功能影響 [J]. 中國公共衛生, 2019, 35(2): 171-175.

[35] Dong Y H, Cheng H M, Liu Y,. Red yeast rice ameliorates high-fat diet-induced atherosclerosis in–/–mice in association with improved inflammation and altered gut microbiota composition [J]., 2019, 10(7): 3880-3889.

[36] 孫藝凡, 張霞, 王曉艷, 等. 長期服用人參提取物對大鼠腸道菌群結構的影響 [J]. 中國中藥雜志, 2018, 43(19): 3927-3932.

[37] Zhao C Y, Qu Q S, Yang F,.fermentedameliorates lipid metabolism disorders and modulate gut microbiota in rats fed a high-fat diet [J]., 2021, 278: 114300.

[38] 周曄玲. 刺五加注射液治療慢性充血性心力衰竭32例 [J]. 廣西中醫學院學報, 2003(3): 41-42.

[39] 梁子涵, 王旖瑤, 賴逸翔, 等. 刺五加提取物及其活性成分免疫調節作用的研究進展[J]. 中草藥, 2022, 53(15): 4895-4904.

[40] 王漢波, 洪祝平, 李振宇, 等. 不同制備工藝靈芝孢子粉抗血栓、改善心臟功能作用研究 [J]. 中國現代應用藥學, 2021, 38(19): 2367-2373.

[41] Hu R K, Guo W L, Huang Z R,. Extracts ofattenuate lipid metabolism and modulate gut microbiota in high-fat diet fed rats [J]., 2018, 46: 97-102.

[42] Li B, He X, Jin H Y,. Beneficial effects ofon metabolic hypertensive rats by triggering the enteric-origin SCFA-GPCR43/41 pathway [J]., 2021, 12(12): 5524-5538.

[43] Wu L C, Yan Q, Chen F L,. Bupleuri radix extract ameliorates impaired lipid metabolism in high-fat diet-induced obese mice via gut microbia-mediated regulation of FGF21 signaling pathway [J]., 2021, 135: 111187.

[44] 張留代, 熊偉, 許青, 等. 基于“心與小腸相表里”探討松蘿抗大鼠動脈粥樣硬化及對回腸菌群的影響 [J]. 中國實驗方劑學雜志, 2021, 27(14): 36-46.

[45] 李爽, 夏豪, 劉浙波, 等. 天麻素在心腦血管疾病中的研究進展 [J]. 現代中藥研究與實踐, 2019, 33(1): 76-81.

[46] Liu F Y, Wen J, Hou J,.remodels intestinal microflora to suppress inflammation in mice with early atherosclerosis [J]., 2021, 96: 107758.

[47] 鐘凌云, 鄧小燕, 黃藝, 等. 葛(葛根、粉葛)不同炮制品的藥效與腸道菌群研究 [J]. 中國中藥雜志, 2021, 46(17): 4403-4409.

[48] 孫英新, 黃洋, 曾妙, 等. 基于“腸道菌群-炎癥”通路探討丹蔞片防治ApoE?/?小鼠動脈粥樣硬化的作用及機制 [J]. 中草藥, 2020, 51(9): 2492-2500.

[49] Qi Y, Liu W, Yan X,. Tongxinluo may alleviate inflammation and improve the stability of atherosclerotic plaques by changing the intestinal flora[J]., 2022, 13.

[50] 袁曉雯, 姜楠, 柏冬, 等. 桂枝湯調控免疫和腸道菌群抗動脈粥樣硬化的作用 [J]. 中國實驗方劑學雜志, 2021, 27(4): 24-29.

[51] 姜楠, 薛欣, 張媛媛, 等. 黃連解毒湯調控腸道菌群抗apoE?/?小鼠非酒精性脂肪性肝病和動脈粥樣硬化的研究 [J]. 中國中醫基礎醫學雜志, 2021, 27(6): 23-36.

[52] 王安璐. 清心解瘀方重塑腸道菌群調節動脈粥樣硬化脂質代謝作用及機制研究[D]. 北京: 北京中醫藥大學, 2019.

[53] 李玉波, 郝改梅, 賈海驊, 等. 從腸道菌群多樣性探討越鞠丸對ApoE?/?小鼠血脂的影響 [J]. 中國中醫基礎醫學雜志, 2017, 23(11): 1559-1563.

[54] Wu G S, Chen L L, Gu Y,. Exploring the mechanism underlying the cardioprotective effect of Shexiang Baoxin Pill on acute myocardial infarction rats by comprehensive metabolomics [J]., 2020, 259: 113001.

[55] Shi L P, Du X Q, Zuo B,. Qige Huxin formula attenuates isoprenaline-induced cardiac fibrosis in mice via modulating gut microbiota and protecting intestinal integrity [J]., 2022, 2022: 1-11.

[56] Du Z Y, Wang J L, Lu Y Y,. The cardiac protection of Baoyuan Decoction via gut-heart axis metabolic pathway [J]., 2020, 79: 153322.

[57] Du S B, Zhou H H, Wang P F,. Modulation effects of Danshen-Honghua herb pair on gut microbiota of acute myocardial ischemia model rat [J]., 2022, 369(1): fnac036.

[58] 李潔白, 袁慧嬋, 趙靜, 等. 補陽還五湯對心衰大鼠腸道菌群及TMAO的影響 [J]. 世界中西醫結合雜志, 2020, 15(10): 1814-1818.

[59] Wang J Y, Chen P W, Cao Q Y,. Traditional Chinese medicine ginseng Dingzhi Decoction ameliorates myocardial fibrosis and high glucose-induced cardiomyocyte injury by regulating intestinal flora and mitochondrial dysfunction [J]., 2022, 2022: 1-33.

[60] 賈秋瑾. 基于腸道菌群及其代謝產物探討益氣活血復方治療慢性心力衰竭的機制 [D]. 天津: 天津中醫藥大學, 2020.

[61] 夏相宜, 肖長江, 饒文娟. 艾灸聯合四磨湯對心衰患者腸道菌群的影響 [J]. 醫學理論與實踐, 2021, 34(22): 3906-3908.

[62] 高強. 星蔞承氣湯治療急性缺血性卒中痰熱腑實證機制研究 [D]. 北京: 北京中醫藥大學, 2021.

[63] Fu K, Zhang D W, Song Y L,. Tibetan medicine Qishiwei Zhenzhu Pills can reduce cerebral ischemia-reperfusion injury by regulating gut microbiota and inhibiting inflammation [J]., 2021, 2021: 1-13.

[64] 羅曉雅. 小續命湯在急性腦缺血再灌注大鼠體內的物質基礎研究及對腸道菌群結構特征的影響 [D]. 北京: 北京協和醫學院, 2020.

[65] Wang X Y, Ye L, Sun W R,. Effect of Dihuang Yinzi on inflammatory response in cerebral ischemia-reperfusion model rats by regulating gut microbiota [J]., 2022, 2022: 1-9.

[66] Wang K, Chen Y, Cao J Y,. Mechanism of Huangqi- Honghua combination regulating the gut microbiota to affect bile acid metabolism towards preventing cerebral ischaemia-reperfusion injury in rats [J]., 2022, 60(1): 2189-2199.

[67] Zhang F, Zhai M T, Wu Q,. Protective effect of Tong-Qiao-Huo-Xue Decoction on inflammatory injury caused by intestinal microbial disorders in stroke rats [J]., 2020, 43(5): 788-800.

[68] 高興. 涼血通瘀方調節腦出血患者腸道菌群和腦腸肽GAS、MTL的臨床觀察 [D]. 南京: 南京中醫藥大學, 2021.

[69] 韓聰, 姜月華, 李偉, 等. 基于16S rDNA測序技術探索黃芪-丹參藥對干預自發性高血壓大鼠腸道菌群的機制 [J]. 中華中醫藥雜志, 2019, 34(5): 2233-2237.

[70] Sun R X, Huang W J, Xiao Y,. Shenlian (SL) decoction, a traditional Chinese medicine compound, may ameliorate blood glucose via mediating the gut microbiota in db/db mice [J]., 2022, 2022: 1-20.

[71] Wang Z, Lu J F, Zhou J W,. Modulation of the gut microbiota by Shen-Yan-Fang-Shuai formula improves obesity induced by high-fat diets [J]., 2020, 11: 564376.

[72] Hussain A, Yadav M K, Bose S,. Daesiho-Tang is an effective herbal formulation in attenuation of obesity in mice through alteration of gene expression and modulation of intestinal microbiota [J]., 2016, 11(11): e0165483.

[73] 魏君楠, 戴建業. 中藥活性成分直接作用靶點鑒定研究方法及應用[J]. 中草藥, 2021, 52(17): 5378-5388.

[74] Cui Q H, Zhang X P, Shao J J,. Bioactivities of dietary polyphenols and their effects on intestinal microbiota [J]., 2023, 23(3): 361-377.

[75] Chen M L, Yi L, Zhang Y,. Resveratrol attenuates trimethylamine--oxide (TMAO)-induced atherosclerosis by regulating TMAO synthesis and bile acid metabolism via remodeling of the gut microbiota [J]., 2016, 7(2): 77-89.

[76] Zhao L, Zhang Q, Ma W N,. A combination of quercetin and resveratrol reduces obesity in high-fat diet-fed rats by modulation of gut microbiota [J]., 2017, 8(12): 4644-4656.

[77] Etxeberria U, Arias N, Boqué N,. Reshaping faecal gut microbiota composition by the intake of trans-resveratrol and quercetin in high-fat sucrose diet-fed rats [J]., 2015, 26(6): 651-660.

[78] Wu M, Yu Z L, Li X Y,. Paeonol for the treatment of atherosclerotic cardiovascular disease: A pharmacological and mechanistic overview [J]., 2021, 8: 690116.

[79] 劉雅蓉. 丹皮酚調節腸道菌群及其代謝物α-羥基異丁酸抑制動脈粥樣硬化血管內皮細胞炎癥的機制研究 [D]. 合肥: 安徽中醫藥大學, 2021.

[80] 陳奕澔, 張雅心, 江偉豪, 等. 麥冬皂苷D對高脂飼養ApoE-/-小鼠血脂及腸道菌群的影響 [J]. 中草藥, 2020, 51(13): 3501-3508.

[81] 白榮鈺, 易歡, 陳豐連, 等. 毛冬青三萜皂苷對動脈粥樣硬化大鼠腸道菌群的影響 [J]. 中草藥, 2021, 52(20): 6245-6253.

[82] 孫偉, 許桂鳳, 唐小杭, 等. 人參總皂苷對高脂模型小鼠的降血脂作用 [J]. 中成藥, 2020, 42(7): 1726-1731.

[83] Ren F, Meng C, Chen W J,.polysaccharide prevents obesity by regulating gut microbiota in high-fat-diet mice [J]., 2021, 42: 101107.

[84] Jiang W, Hu Y, Zhu Z Y. Structural characteristics of polysaccharide fromand its effects on gut microbiota composition in obese mice [J]., 2022, 9: 1012030.

[85] Lan Y, Sun Q, Ma Z,. Seabuckthorn polysaccharide ameliorates high-fat diet-induced obesity by gut microbiota-SCFAs-liver axis [J]., 2022, 13(5): 2925-2937.

[86] Ma Q Y, Zhai R H, Xie X Q,. Hypoglycemic effects ofpolysaccharide in type 2 diabetes mellitus mice via modulating gut microbiota [J]., 2022, 9: 916271.

[87] Song Q B, Cheng S W, Li D,. Gut microbiota mediated hypoglycemic effect ofpolysaccharides in db/db mice [J]., 2022, 13: 1043527.

[88] Rehman A U, Siddiqui N Z, Farooqui N A,.mushroom polysaccharide attenuates diabetes and modulates intestinal permeability and gut microbiota in a type 2 diabetic mice model [J]., 2022, 9: 984695.

[89] Yoshida N, Yamashita T, Kishino S,. A possible beneficial effect ofon faecal lipopolysaccharide activity and cardiovascular diseases [J]., 2020, 10: 13009.

[90] Li Q Y, Guo Y, Yu X H,. Protective mechanism of rhubarb anthraquinone glycosides in rats with cerebral ischaemia-reperfusion injury: Interactions between medicine and intestinal flora [J]., 2020, 15(1): 1-17.

[91] Wang Y D, Zhang J N, Xu Z,. Identification and action mechanism of lipid regulating components fromet[J]., 2022, 292: 115179.

[92] Fang X Y, Wu H R, Wang X M,. Modulation of gut microbiota and metabolites by berberine in treating mice with disturbances in glucose and lipid metabolism [J]., 2022, 13: 870407.

[93] Chen Y X, Wang M. New insights of anti-hyperglycemic agents and traditional Chinese medicine on gut microbiota in type 2 diabetes [J]., 2021, 15: 4849-4863.

[94] Tonomura S, Ihara M, Friedland R P. Microbiota in cerebrovascular disease: A key player and future therapeutic target [J]., 2020, 40(7): 1368-1380.

[95] 陳麗華. 乳酸桿菌對ApoE?/?小鼠動脈粥樣硬化形成的影響及機制研究 [D]. 長沙: 中南大學, 2021.

[96] Li J, Zhao F, Wang Y,. Gut microbiota dysbiosis contributes to the development of hypertension[J]., 2017, 5(1): 1-19.

[97] 俞儀萱, 魯星妤, 張靜怡, 等. 葛根芩連湯調節腸道菌群的研究進展 [J]. 中醫藥導報, 2022, 28(3): 147-151.

Research progress on traditional Chinese medicine on regulating intestinal flora in treatment of cardiovascular and cerebrovascular diseases

WEI Le-le1, 2, GU Yong-zhe1, 2, LUO Yun1, TAN Ting3, LIU Yue1, 2, LIAO Zheng-gen1, YANG Ming1

1. Key Laboratory of Modern Preparation of Traditional Chinese Medicine, Ministry of Education, Jiangxi University of Chinese Medicine, Nanchang 330004, China 2. School of Pharmacy, Jiangxi University of Chinese Medicine, Nanchang 330004, China 3. National Pharmaceutical Engineering Center (NPEC) for Solid Preparation in Chinese Herbal Medicine, Jiangxi University of Chinese Medicine, Nanchang 330006, China

Cardiovascular and cerebrovascular diseases (CCVDs) are mostly common in the elderly group, but in recent years, with the aggravation of people’s bad living habits, the prevalence of CCVDs has shown in younger age. Many studies have shown that CCVDs are closely related to the composition and function of intestinal flora, and intestinal flora imbalance, intestinal barrier function and intestinal flora metabolites can affect the occurrence and development of CCVDs. Traditional Chinese medicine has unique advantages in the treatment of CCVDs, but its mechanism of action is not completely clear. Therefore, the structure, composition and metabolites of intestinal flora were reviewed in this paper to provide a reference for elucidating the mechanism of action of traditional Chinese medicine in the treatment of CCVDs from the perspective of intestinal flora and the research and development of new traditional Chinese medicines for CCVDs.

cardiovascular and cerebrovascular diseases; intestinal flora; traditional Chinese medicine; intestinal barrier function; metabolites

R286

A

0253 - 2670(2023)18 - 6185 - 12

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.18.035

2023-03-26

國家自然科學基金資助項目（82160824）；國家自然科學基金資助項目（82260751）；江西省中醫藥中青年骨干人才培養計劃（1242100903）；江西中醫藥大學重點領域科技創新團隊計劃（CXTD22006）

魏樂樂（1998—），女，碩士研究生，研究方向為中藥藥效物質基礎及質量評價。E-mail: 1211754659@qq.com

羅 云，副教授，碩士生導師，從事中藥藥效物質基礎及質量評價研究。Tel: (0791)87119027 E-mail: luoyunn@163.com

[責任編輯 時圣明]