梔子及其主要成分的藥理及毒性作用研究進展

陳 榕，何梓炫，顏 燁，鄭博瀚，黃小紅，林昭妍

·綜 述·

梔子及其主要成分的藥理及毒性作用研究進展

陳 榕，何梓炫，顏 燁，鄭博瀚，黃小紅*，林昭妍*

福建農林大學 獸醫中藥與動物保健福建省重點實驗室，福建 福州 350002

梔子是茜草科植物的果實，屬于藥食同源中藥，其使用范圍廣、用量大，具有許多顯著的藥理作用。國內外研究表明梔子提取物具有抗炎、抗血栓、抗病毒、抗腫瘤等功效，且對肝臟、胃腸道、心血管、神經、軟組織都具有保護作用；然而毒性研究提示梔子的某些提取物有損傷肝、腎、腸道的風險，且具備基因毒性。通過對梔子的相關文獻資料進行歸納總結，從化學成分、藥理作用、毒性作用、機制研究及臨床應用等方面闡述梔子及其主要化學成分的生物活性和毒性研究，同時對梔子未來的研究進行展望，為梔子的相關研究和開發提供參考。

梔子；梔子提取物；環烯醚萜類；梔子苷；京尼平；抗炎；肝腎毒性

梔子為茜草科植物梔子Ellis的干燥成熟果實，梔子花呈白色或黃色且芳香濃郁，果實為黃色或橙紅色，形狀呈卵圓形或長圓形[1]。世界上的梔子品種大約有250種，在中國主要分布在江西、湖南、福建、浙江等省。梔子最早記載于《神農本草經》，具有瀉火除煩、清熱利尿、涼血解毒之功效，可到達心、肺、三焦的經絡，用于熱病心煩、黃疸尿赤、血淋澀痛、血熱吐衄、目赤腫痛、火毒瘡瘍、外治扭挫傷痛。目前，通過化學提取技術已在梔子中分離出多種成分，且現代研究發現梔子的一些成分具有抗糖尿病[2]、抗炎[3]、抗抑郁[4]、抗氧化[5]、保肝利膽[6]、舒緩鎮靜改善睡眠[7]、治療扭挫傷等效果[8]。梔子主要化學成分的開發與應用已經涉及到醫藥、食品添加劑、染料、觀賞植物的栽培、防腐劑和新藥等方面，且近年來相關產品數量逐漸上升，我國備案的梔子相關保健品已有80余種，國內外對梔子活性成分的研究也有所增加。同時，梔子及其相關成分的毒性也需引起關注。因此，本文對梔子的相關成分及其藥理、毒性作用進行綜述，為梔子及其成分的深入研究與利用提供參考。

1 化學成分

梔子中可以分離提取出多種有效成分，且被廣泛應用于食品著色劑、中成藥或保健品的生產等領域。其化學成分主要包括環烯醚萜類、單萜苷類、二萜類、三萜類、揮發油、有機酸酯類、黃酮類、多糖及微量元素等[9]（圖1）。果皮中主要為梔子苷、去乙酰車葉草酸甲酯和藏紅花苷I，果仁中以梔子苷、京尼平龍膽雙糖苷和藏紅花苷I為主[10]。其中針對梔子苷、京尼平、藏紅花素的研究較多。

圖1 梔子主要成分的化學結構

1.1 萜類成分

從梔子中提取分離得到的萜類物質包括環烯醚萜類、單萜、二萜、三萜等。

環烯醚萜類包括4大類型，即環烯醚萜烷類、環烯醚萜苷類、環烯醚萜二縮醛酯類、裂環烯醚萜苷類[11]。且都具有極大的藥用價值。市售梔子對照品有一半以上是環烯醚萜苷類成分[12]，梔子苷作為環烯醚萜類成分中既是質控的指標成分又是活性成分的代表。

單萜苷類化合物主要以單環單萜及其苷類為主，是醫藥、儀器和化妝品工業的重要原料[13]。二萜類化合物主要為色素類成分，其中包括藏紅花素（西紅花苷）及其衍生物[14]。除了染色應用外，藏紅花提取物具有抗腫瘤[15,16]、心血管保護作用[17-18]、神經保護作用[19]。三萜類成分有熊果酸、鐵冬青酸、梔子花乙酸等多種化合物[20]。

1.2 有機酸酯類成分

梔子中的有機酸類是苯丙酸衍生物與奎寧酸形成的酯，He等[21]采用在線高效液相色譜法聯用2,2-聯氨-雙(3-乙基苯并噻唑-6-磺酸)二胺鹽法、高效液相色譜-二極管陣列檢測器和液相色譜-質譜聯用法分析進行篩選和鑒定梔子果實提取物（fruit extract，GFE）中的自由基清除劑，鑒定出多種化合物如綠原酸（3-咖啡酰奎寧酸）、隱綠原酸（4-咖啡酰奎寧酸）、新綠原酸（5-咖啡酰奎寧酸）、異綠原酸A（3,5-二咖啡酰奎寧酸）、異綠原酸B（3,4-二咖啡酰奎寧酸）、異綠原酸（4,5-二咖啡酰奎寧酸）、槲皮素-3-蕓香糖苷，并發現咖啡酰奎寧酸、二咖啡酰奎寧酸和4-芥子油基-5-咖啡酰奎尼酸是GFE中的主要自由基清除劑。多項研究表明，綠原酸具有許多重要的生物活性，如抗氧化[22]、抗炎抗菌[23-25]、降糖調脂[26-27]、心肌保護[28-29]、抗突變抗癌[30-31]等作用，其作為多種中藥復方制劑的主要活性成分，已廣泛應用于醫藥、食品、醫療保健和化學工業等領域。

1.3 其他成分

梔子中除了上述成分外，還具有揮發油、多糖、黃酮、多酚等功能成分。梔子揮發油具有殺菌消炎、抗氧化、清除自由基、抑制突變和抗腫瘤等功效[32]，是兼備許多新功能的實用性木本油。梔子多糖是從梔子果實中提取的一種水溶性多糖，質量分數約為3%[9]，主要由-鼠李糖、-巖藻糖、-阿拉伯糖、-葡萄糖及-半乳糖按一定比例組成[33]。梔子多糖的相關研究內容涵蓋梔子多糖的提取、分離純化、基本性質及免疫調節、抗氧化、抗腫瘤、降血糖等方面[34-36]。黃酮的質量分數約為3.23%[37]，多酚的質量分數約為1.70%[9]，大量研究表明黃酮、多酚類成分具有抗氧化、清除自由基、抗炎、治療心血管功能障礙[38-40]、抵抗神經退行性病變[41]、癌癥預防[42-43]等功效。

2 藥理作用

現代藥理研究表明，梔子及其主要成分在抗炎、肝臟保護、心血管系統保護、胃功能保護、神經保護、軟組織保護、抗病毒、抗腫瘤等方面皆具有一定的作用與開發潛力，在實際應用中，藥食兩用的梔子既可以作為治療上述方面疾病的藥物，也可以研發相應保健品。雖然在眾多研究中，梔子的水、乙醇提取物均展現出良好的藥理作用，但其中起效的關鍵物質仍不明晰，未來對梔子藥效的研究更傾向于其潛在活性成分研究，為梔子產品的開發和應用奠定基礎。

2.1 抗炎作用

梔子是具有清熱降火功效的傳統中藥，宏觀上能夠改善“紅、腫、熱、痛”的炎癥表現，其優異的抗炎效果已被多項研究證實，其抗炎機制與多種炎癥信號通路相關。

梔子的水和乙醇物提取物可通過調節鼻上皮細胞的2型炎癥反應，改善卵白蛋白誘導的變應性鼻炎小鼠行為、血清細胞因子水平、免疫細胞計數和組織病理學標志物水平，這些提取物通過解偶聯蛋白2和骨膜素顯著降低了線粒體活性氧的產生[44]。梔子的水提取物可改善蛙皮素誘導的慢性胰腺炎（chronic pancreatitis，CP）中的胰腺水腫和炎性細胞浸潤，增加了胰腺腺泡細胞的存活率，并減少了胰腺纖維化和胰腺星狀細胞的活化，且提取物通過抑制CP發生期間的c-Jun氨基末端激酶（c-Jun-terminal kinase，JNK）和細胞外調節蛋白激酶，改善CP和胰腺纖維化的嚴重程度[45]。梔子的乙醇提取物通過抗氧化途徑減輕反流性食管炎的炎癥反應，且能夠通過活化絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）相關信號通路及核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）通路降低炎癥蛋白的表達，從而保護食管黏膜[46]。在脂多糖誘導炎癥的小鼠小膠質細胞中，梔子的水提取物呈劑量相關性抑制JNK2/1和p38 MAPK磷酸化，降低環氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）的表達，也表現出抗炎的生物活性[47]。

在消化系統疾病中，腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK）的激活在上皮屏障功能中起關鍵作用。Xu等[48]研究發現，在三硝基苯磺酸誘導的結腸炎大鼠中，給予梔子苷治療能夠改善結腸炎和相關癥狀，抑制大鼠結腸中炎癥因子的釋放和中性粒細胞浸潤，并呈劑量相關性增加人結腸癌Caco-2細胞中跨上皮電阻，改善脂多糖誘導的內皮屏障功能障礙；體外研究結果顯示NF-κB、COX-2、誘導型一氧化氮合酶和調節磷肌球蛋白輕鏈激酶（myosin light chain kinase，MLCK）表達下調，表明梔子苷通過抑制AMPK介導的MLCK通路對抗結腸炎誘發的腸道炎癥和腸道上皮屏障功能紊亂。

綜上，梔子及其主要成分具有較好的抗炎效果，其抗炎機制與調整細胞內代謝、影響細胞外炎癥信號傳導相關，梔子不僅能抑制炎癥反應，還能通過增強機體的抗炎、抗氧化能力，從而削弱炎癥的不良作用。探索梔子對不同炎癥信號通路的影響，闡明梔子及其成分在炎癥中的具體作用將成為未來的研究趨勢。

2.2 肝臟保護作用

肝臟是集免疫、代謝、解毒、消化等功能的重要器官。我國是肝膽疾病高發國家[49]。因此，保肝利膽對提升人類健康水平具有重要意義。多項研究均表明梔子具有良好的護肝作用，其護肝機制主要與其抗炎、抗氧化能力相關，因此，梔子有望開發成為護肝藥物、保健品，或作為肝臟疾病的輔助藥物進入市場。

非酒精性脂肪肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種引起肝嚴重損害的高發疾病。梔子苷能夠緩解NAFLD誘導的氧化應激和炎癥，病理學結果顯示：經梔子苷治療后，肝臟結構恢復正常，炎癥細胞聚集減少；而其抗氧化應激和抗炎能力主要依賴于上調核因子E2相關因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）和調節AMPK/磷脂酰肌醇3-激酶/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號通路的蛋白表達，從而抑制mTOR及其相關蛋白的磷酸化[50]。AMPK信號通路在NAFLD的發生和發展具有重要作用，而梔子能夠以多成分、多靶點、多途徑的方式作用于該通路，調節肝臟脂質的合成與代謝、抑制氧化應激和炎癥反應、改善胰島素抵抗，為NAFLD的治療和新藥的研發提供新思路[51]。但是，目前關于NAFLD的研究主要集中在大鼠細胞系，相關的臨床研究尚匱乏。因此，梔子如何通過AMPK進行NAFLD的防治，后續應開展臨床研究驗證和分析。

藏紅花素作為梔子的活性成分，被證實具有緩解脂肪肝所致的肝損傷作用，其抗氧化效果顯著。在一項研究中，連續4周給雄性Wistar大鼠飼喂含不同劑量藏紅花素的高脂肪飼料，結果顯示，藏紅花素可改善肝組織損傷標志物和脂質過氧化產物，通過其抗氧化能力緩解高脂飲食引起的大鼠肝臟脂肪變性[52]。

梔子還能夠有效改善膽汁阻塞，其成分梔子苷通過調節負責膽汁酸穩態的酶和轉運體，減輕α-萘基異硫氰酸酯誘導的大鼠肝毒性和膽汁淤積[53]。但是梔子對膽汁淤積引起的肝臟炎癥的保護作用機制尚未明確闡明，陳浩等[54]利用網絡藥理學對梔子抗膽汁淤積作用的機制進行分析，結果顯示梔子通過參與調控急性炎癥反應、活性氧代謝正調節、一氧化氮合成代謝生物過程及細胞色素P450對外源化合物的代謝、核受體轉錄、血小板糖蛋白激活級聯和血小板活化等通路起到抗膽汁淤積作用。

梔子還具有改善肝纖維化的潛力。研究表明，在硫代乙酰胺誘導的肝纖維化小鼠模型中，梔子果實對肝細胞具有抗氧化、抗炎癥作用，且其功效與AMPK及沉默信息調節因子1（silence information regulator 1，SIRT1）信號通路相關[55]。因此，梔子有望成為未來肝纖維化患者的臨床治療藥物。

結合目前肝膽疾病高發、對保肝藥物的需求不斷增長的現狀，梔子的肝臟保護作用在藥物開發層面具有良好的前景。結合目前有關于梔子對肝臟保護作用的研究，分析其保肝利膽的可能機制為[56]：（1）減少自由基生成和增強清除自由基的能力；（2）調節脂肪細胞因子釋放和過氧化物酶體增殖物激活受體α表達；（3）通過其抗炎作用發揮預防和治療肝炎的作用；（4）促進膽汁的分泌和排泄。基于肝臟的生理功能復雜，更多、更具體的護肝機制還需進一步研究闡明，梔子中各成分的護肝能力也有待研究進行對比分析。

2.3 心血管保護作用

《中國心血管健康與疾病報告2021》指出，我國心血管病患者已達3.3億，而隨著人口老齡化進展，心血管患病率將會進一步升高。因此，通過藥物和飲食改善患病或高危人群心血管健康尤為重要。多項研究表明，梔子對心血管具有保護作用，這些研究主要集中在心肌細胞保護和抗血栓2方面。

心肌細胞的數量與功能和心臟機能密切相關，心肌細胞損傷出現在許多心肌病、心力衰竭的病程中，心臟缺血再灌注造成的損傷也伴隨著心肌細胞的凋亡。梔子對心肌細胞具有保護作用，研究發現，梔子苷可通過上調減輕脂多糖誘導的大鼠心肌H9c2細胞損傷[57]。梔子苷可通過激活AMPKα，抑制活性氧的產生與積累，從而阻斷NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3炎性體介導的心肌細胞凋亡，改善敗血癥小鼠的心臟功能[58]。此外，梔子多糖也可通過調控和Kruppel樣因子6抑制脂多糖誘導的H9c2細胞凋亡和炎性因子釋放，對心肌細胞產生保護作用[59]。

血管內皮細胞可以合成、分泌多種抗血栓物質，在血流凝固和纖維溶解系統中起重要作用，內皮細胞的損傷和生長衰退會引起動脈硬化和血栓形成，因此，刺激內皮細胞生長在心血管健康領域具有重要意義。Kaji等[60]發現梔子果實的水提取物可通過增加成纖維細胞生長因子，選擇性刺激內皮細胞增殖，提示梔子可預防動脈硬化和血栓形成。Wang等[61]研究發現口服梔子環烯醚萜苷類成分50和100 mg/kg可顯著預防膠原蛋白誘導的血小板聚集，抑制效果與阿司匹林相似，提示其抗血栓活性可能是由于抗血小板聚集所致。王欣等[62]通過研究梔子水提取物的抗血栓作用，發現各劑量組對出血時間、凝血時間均有延長作用，可以顯著降低動靜脈旁路血栓模型及三氯化鐵誘導的頸動脈模型的血栓質量，降低二磷酸腺苷誘導后的血小板聚集率，說明梔子抗血栓作用機制與內源性凝血系統、凝血過程第3階段及血小板功能有關。血管性血友病因子（von willebrand factor，vWF）是血小板黏附和聚集的必要蛋白[63]，有研究表明梔子提取物可進入血管內皮細胞，使P-選擇素易位，vWF釋放減少，從而抑制血小板的聚集[64-65]。Suzuki等[66]研究發現，京尼平和梔子苷在體內通過抑制磷脂酶A2的活性抑制血小板聚集而具有抗血栓作用，但不能抑制花生四烯酸誘導的血小板聚集。京尼平作為一種天然交聯劑，通過氫鍵和共價交聯進行凝膠化，其抑制膠原蛋白誘導的血小板聚集的另一原因可能是其與膠原蛋白具有很強的交聯能力[67]。藏紅花素也可以抑制血栓形成，在細菌內毒素誘導的彌散性血管內凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）兔模型中通過抑制凝血因子FXa，改善DIC相關的止血指標，緩解腎小球中的纖維蛋白沉積[68]。

綜上，梔子可通過其抗炎、抗氧化作用為心肌細胞提供保護，從而改善心臟功能。同時，梔子可通過保護血管內皮細胞、抑制血小板聚集達到抗血栓的效果。其對心血管的保護作用有望為治療、預防心血管疾病提供研究啟發。

2.4 胃腸道保護作用

近年來，抗血小板藥物阿司匹林、氯吡格雷藥物得到了廣泛的應用，但其不良反應仍不可忽視。阿司匹林引起胃刺激和內出血；氯吡格雷可導致胃痛、消化不良、便秘或腹瀉和嚴重內出血。而梔子提取物在治療或預防急性或慢性胃炎、胃潰瘍或功能性消化不良、對胃腸道的不良反應中也表現出良好的效果。

京尼平和熊果酸可抑制鹽酸/乙醇誘導的胃損傷，顯示了其酸中和能力、抗氧化活性和對幽門螺桿菌生長的抑制作用，此外，對人胃腺癌AGS和SUN638細胞具有抑制作用[69]。Sohn等[70]評估了京尼平對胃分泌和酸中和的影響，發現京尼平具有降低胃酸體積和總酸排出量的作用，且京尼平通過抑制質子泵H+, K+-ATPase以抑制胃酸分泌，還可通過增加前列腺素E2、增加胃黏液及其黏度保護胃黏膜。因此京尼平作為一種天然成分，可用于治療或預防急性或慢性胃炎、減少胃潰瘍或功能性消化不良，也可用于緩解其他藥物引起的胃腸道不良反應。

腸道微生物群被認為是健康的關鍵調節因素之一，研究表明梔子可能會對腸道菌群產生積極作用，從而調節胃腸道功能。Chang等[71]研究表明多種益生菌聯合梔子混合日糧（混合組）可降低盲腸大腸桿菌和產氣莢膜梭菌的水平；與其他組相比，混合組肉雞的盲腸總短鏈脂肪酸濃度升高，回腸絨毛高度/隱窩深度的值增加，說明此混合日糧對肉雞腸道菌群組成、代謝物及腸道形態均有一定的促進作用。腸道微生物群與特應性皮炎的發病和嚴重程度有關，Kim等[72]通過使用抗生素在腸道中創造無微生物組環境，發現梔子給藥2周可緩解2,4-二硝基氯苯誘導的皮膚炎癥反應，減輕了腸道的組織學損傷，使腸道中的微生物群組成恢復到正常狀態，增加白細胞介素-17的腸道表達，提示梔子治療特應性皮炎的潛在機制不僅可通過影響免疫細胞的炎癥反應，還可通過改善腸道微生物組譜來發揮其作用。

梔子能夠通過直接抑制胃酸排出和間接改善腸道菌群的方式保護胃腸道，因此，梔子既可以單獨作為改善胃腸道功能的藥物或保健品，也可以與其他具有胃腸道不良反應的藥物進行配伍使用。且梔子作為飼料添加劑，對動物生產性能指標提升已有相關報道[73]，其對于腸道的積極作用是值得肯定的。但是，其對胃腸道保護的機制研究仍不全面，還亟待未來的研究闡明。

2.5 中樞神經保護作用

中樞神經系統的病變是目前醫學研究的難點之一，中樞神經系統受損后恢復困難，嚴重影響人類的健康水平和生活品質。傳統中醫認為：腦為奇恒之府，腦為髓之海，將中樞神經系統視為一個綜合運行的整體，與中藥整體調節、多靶點作用的特點相呼應，在臨床實踐中取得了較好的效果[74]。目前，已有多項研究論述了梔子的神經保護活性，其對阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）[75]、帕金森病[76]、抑郁癥[77]等具有顯著的治療效果。

AD是一種以神經纖維纏結和淀粉樣斑塊為特征的神經退行性疾病，神經原纖維纏結的主要成分是異常磷酸化的tau蛋白。Li等[78]發現京尼平通過下調細胞周期素依賴蛋白激酶5和糖原合成酶激酶-3β的表達抑制tau磷酸化，并通過SIRT1/肝臟激酶B1/AMPK信號通路激活tau蛋白過表達細胞中的mTOR依賴性自噬。此外，京尼平通過蛋白激酶RNA樣內質網激酶/真核啟動因子2α（eukaryotic translation initiation factor 2α，eIF2α）信號通路，降低β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）和tau蛋白的產生，這在AD的治療中具有決定性作用，因此，京尼平具有治療或預防AD的巨大潛力。

在缺血性腦損傷中，梔子苷具有抑制活性氧、提高超氧化物歧化酶活性、抑制一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）和抗膽堿酯酶活性、保護海馬CA1區和腦皮質的作用[79]。這些生物活性包括緩解線粒體功能障礙、抗氧化、凋亡調節和抗炎，與NF-κB、MAPK、AMPK等多種信號通路相關[80]。

胰高血糖素樣肽-1（glucagon like peptide-1，GLP-1）及其受體GLP-1R的激動劑extendin-4對中樞神經系統具有保護作用[81]。Liu等[82]發現梔子苷作為一種GLP-1R激動劑，可以在大鼠腎上腺嗜鉻細胞瘤PC12細胞中通過MAPK通路激活核糖體S6蛋白激酶的轉錄，調節參與血紅素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）和B細胞淋巴瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）抗氧化蛋白的表達，從而防止PC12細胞的氧化損傷。

腦源性神經營養因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）的表達受到多種信號通路的調控，包括環磷腺苷效應元件結合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB），這是參與抑郁和抗抑郁反應中研究最多的轉錄因子之一，是神經系統中多種細胞內信號通路的重要調節因子[83-84]。CREB磷酸化受蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）的控制，此二者在控制抑郁癥中具有重要作用。研究表明，梔子油可通過調控PKA/CREB/BDNF信號傳導，改善抑郁的行為表現[85]。此外，梔子中藏紅花素可呈劑量相關性改善膽堿能系統功能障礙、抑制氧化應激和神經炎癥，緩解Aβ25-35誘導的小鼠記憶和認知能力損傷[86]。

在中樞神經系統疾病方面，中藥相比于化學藥具有明顯的優勢和良好的應用前景，中藥不僅可直接作用于中樞神經細胞，還能從損傷微環境和整個機體的調理上促進神經系統的修復，且具有安全性強、不良反應低等特點。基于梔子在中樞神經保護研究上的優異表現，梔子具有發展成為治療中樞神經系統疾病藥物的潛力，但目前的研究還集中于探索梔子針對中樞神經系統本身的保護性，未來應結合“多途徑、多環節、整體調控”的中醫理論思想，全面整合分析梔子的神經保護功能。

2.6 軟組織保護作用

梔子提取物優異的抗炎作用可減少炎癥細胞因子的產生、調節免疫力，目前已被用于治療軟組織損傷相關疾病。

Chen等[8]發現梔子苷具有良好的腫脹緩解作用，可通過促進韌帶成纖維細胞增殖和促進膠原蛋白的合成，改善韌帶損傷[87]。Nguyen等[88]發現梔子苷通過Nrf2/HO-1信號通路調節柴油機尾氣顆粒物（diesel exhaust particles，DEP）誘導的人永生化角質形成HaCaT細胞中Bcl-2相關X蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）、Bcl-2和細胞色素C的表達，抑制細胞內活性氧的產生和細胞凋亡。梔子苷能夠增強緊密連接蛋白（occludin）在HaCaT細胞中的表達，降低8-羥基脫氧鳥苷和Bax的表達，說明梔子及其主要成分的抗氧化和抗凋亡活性是其修復DEP引起的皮膚損傷的重要機制。梔子不僅在內服上具有軟組織保護功效，也可制成外用藥使用。梔子粉末與面粉和水混合制成的梔子果實軟膏是治療瘀斑的傳統藥物，有助于傷口的愈合[89]。含有京尼平的梔子水凝膠在大鼠瘀斑模型中，對瘀斑的溶解也有顯著療效[90]。

在軟組織保護方面，梔子的內服外用功效都得到了研究證實，進行更全面的機制研究和臨床實驗，開發相應的藥物成為未來的發展趨勢。

2.7 抗病毒作用

梔子的抗病毒活性主要體現在2個方面：（1）直接阻斷病毒的復制過程抗病毒；（2）發揮其抗炎效果，降低病毒感染后的機體不良反應。

Lin等[91]構建了腸道病毒71型（enterovirus 71，EV71）和腦心肌炎病毒（cerebromyocarditis virus，EMCV）雙順反子載體，使用梔子研磨粉或梔子苷處理24 h，結果顯示梔子研磨粉和梔子苷對EV71和EMCV的翻譯均有抑制作用，導致病毒活性顯著降低，但其分子機制仍需進一步探究。

梔子具有良好的抗炎作用，在病毒引發的炎癥反應中也得以體現，京尼平通過抑制病毒復制周期，顯著降低感染輪狀病毒后的小鼠腹瀉發病率及糞便病毒脫落率，減輕病毒對腸道上皮的破壞，下調感染輪狀病毒的Caco-2細胞中一氧化氮合酶和促炎因子表達，對輪狀病毒引起的感染和結腸炎具有預防和治療作用[92]。

Guo等[93]探究了環烯醚萜苷對甲型流感病毒（influenza A virus，IAV）幾種亞型的作用，發現環烯醚萜苷對流感病毒A/FM1/47誘導的犬腎上皮連續MDCK細胞病變效應表現出最高的活性，環烯醚萜苷25.00、12.50、6.25 mg/mL可顯著抑制流感病毒A/FM1/47的復制，降低被感染小鼠肺指數、病毒滴度、M2蛋白表達和MDCK細胞的早期凋亡率。環烯醚萜苷25.0、12.5 mg/mL可改善流感病毒誘導的細胞內pH值，在感染后抑制Ca2+升高。其抗病毒作用可能與在流感病毒復制周期融合和脫殼過程中抑制細胞內酸化和Ca2+內流有關。雙鏈RNA激活的蛋白激酶（double stranded RNA activated protein kinase，PKR）的激活蛋白（RKR activating protein，PACT）作為宿主因子通過與IAV聚合酶相互作用激活I型干擾素（interferon-I，IFN-I）反應，環烯醚萜苷處理抑制了IAV誘導的PACT和eIF2α磷酸化的過度激活，因此推測其抗IAV作用與中斷IVA和PACT間的相互作用，或防止依賴PACT而過度激活的IFN-I抗病毒反應有關[94]。

綜上，梔子及其成分具有一定的抗病毒能力，梔子抗病毒的過程中也體現了中藥的整體調節作用，梔子的抗炎、抗氧化能力緩解了病毒感染引發的不良效應，同時，梔子可通過提高機體免疫力從而抵抗病毒入侵，對病毒起預防作用。但其抗病毒機制還需更深入的研究來闡明。

2.8 抗腫瘤作用

腫瘤是目前人類健康的重大威脅之一，也是醫學上尤為關注的主題。相比于化療藥物，中藥及其提取物的抗腫瘤優勢在于安全性較高、不良反應較小，具有長期使用的潛力，但目前具有靶向作用的有效中藥成分仍在不斷探索。研究表明，梔子提取物可誘導多種腫瘤細胞發生細胞周期停滯和凋亡，從而達到抗腫瘤的效果。Lee等[69]使用梔子乙醇提取物0.5 mg/mL與2種胃癌細胞共孵育處理，結果顯示梔子可抑制胃癌細胞活力。另一項研究表明梔子中藏紅花素可以損傷惡性人橫紋肌肉瘤RD細胞，且呈劑量相關性，而對正常非洲綠猴腎vero細胞無毒性作用[95]。

京尼平能顯著抑制人宮頸癌HeLa細胞的增殖，京尼平處理的HeLa細胞周期阻滯在G1期；在京尼平治療24 h后，JNK、p-Jun、p53和Bax蛋白表達呈劑量相關性增加：JNK的激活可能導致p53蛋白水平的增加，進而導致Bax蛋白的積累，最終誘導細胞凋亡，提示京尼平具有作為抗癌藥物的潛質[96]。由于京尼平是一種優異的交聯劑，這有利于未來開發相關的納米遞藥制劑，以提高其療效和靶向性。

目前對梔子抗腫瘤的研究還停留在細胞層面，更深入的機制探究及動物實驗、臨床試驗仍需進一步研究。

3 毒性研究

梔子歸心、肺、三焦經，心與肝經絡相連，而肺與大腸相表里，腎與三焦相通。《本草經疏》指出：“梔子稟至苦大寒之氣，苦寒損胃而傷血，凡脾胃虛弱者忌之，血虛發熱者忌之。”說明自古以來，我國對于梔子具有胃腸道損傷和肝腎毒性就有所認知。現代毒理學研究表明，梔子每種成分的毒性特征和產生機制均有所差異。對梔子毒性作用的控制可以從以下方面進行考量：對梔子產品工藝路線中所涉及的具有毒性雜質來源進行評估，分析其合成路線中在起始物料、試劑、溶劑中是否也存在毒性成分；對評估出來的成分根據是否存在致癌性或是否存在警示結構進行分類；在臨床試驗期間確認梔子的最佳給藥量；根據梔子中存在的毒性成分，論證不同成分毒性雜質殘留限度，設定合理的閾值，對毒性成分開發更加具有針對性的分析檢測手段。

3.1 肝臟毒性

梔子水提物、醇提物、梔子苷均具有不同程度的肝毒性[97-98]，但僅在超過規定劑量時才會誘發嚴重的肝毒性。王清然等[99]將梔子水提取物3、10、30 g/kg ig于大鼠，在不同時間點觀察其對大鼠肝毒性的作用，發現梔子肝毒性呈量-效-毒3者相互依賴。Tian等[100]研究也顯示梔子苷小劑量短期給藥并不會造成肝損傷，而梔子苷100 mg/kg給藥26周可導致明顯的肝損害。

關于產生毒性的具體成分，部分研究者認為梔子的主要藥理成分梔子苷，也有研究者認為梔子苷經過腸道菌群代謝生成的京尼平是梔子肝毒性的主要原因。王曉慧等[101]研究發現，京尼平所致肝毒性強于梔子苷，而京尼平苷在體內呈現的肝毒性可能與其水解為京尼平有關。

在肝毒性機制方面，李春楠[56]發現梔子水提物對肝細胞的毒性高于醇提物，轉錄組學結果顯示其在細胞轉導、代謝、氧化還原等方面存在基因轉錄差異，因此梔子的肝毒性機制與激活炎性通路，降低抗氧化應激，進而促進細胞凋亡有關。Yamano等[102]發現低濃度的京尼平可發生葡萄糖醛酸化反應，進而進入膽汁排泄，非蛋白巰基在解毒中發揮重要作用，而京尼平濃度過高時葡萄糖醛酸飽和，京尼平通過與谷胱甘肽和半胱氨酸結合，降低肝臟中非蛋白質巰基的含量，因此產生了肝毒性。

京尼平在體內進一步轉化為京尼平二醛，京尼平二醛與肝臟蛋白的共價結合被認為是梔子肝毒性發生的有效路徑。京尼平引起的肝損傷發病機制復雜，尚未完全闡釋清楚，其產生肝毒性的機制可能是[103]：（1）影響膽汁酸的代謝與轉運，造成肝臟中膽汁酸代謝異常；（2）引起藥物代謝酶異常；（3）激活轉錄因子、NF-κB和MAPK等通路，誘導氧化應激和線粒體損傷導致細胞凋亡/壞死，造成肝細胞損傷；（4）通過代謝生成反應性中間體與肝臟蛋白通過共價鍵結合而損傷肝臟。

值得一提的是，在急性肝毒性模型中，梔子可顯著降低大鼠肝臟還原態谷胱甘肽水平，但對還原態和氧化態谷胱甘肽的比例無影響。梔子通過刺激谷胱甘肽S轉移酶（glutathione S transferase，GST）的活性，并促進GST M1和M2亞基的表達來產生解毒作用[104]。因此，梔子具有肝毒性和解毒作用的兩面性，梔子肝毒性的發生與其用量相關，在低劑量時梔子能通過發揮抗炎、抗氧化效果從而保護肝臟，而高劑量則會損傷肝臟，提示未來在臨床研究中，需考慮梔子相關產品的安全劑量。梔子的毒性會隨著時間產生積累，梔子毒性的強弱與其主要成分的提取方式和溶劑也存在極大關聯，梔子的毒性成分主要來源于梔子苷和京尼平，其成分含量有望成為該梔子提取物毒性的衡量標準，且不同的給藥方式對藥物在機體產生的藥動學變化也值得進一步探究。

3.2 腎臟毒性

過量應用梔子及其成分也可能造成腎臟損傷。王波等[105]將梔子的水、醇、梔子苷提取物ig于大鼠，腎臟組織病理切片結果表明各提取物的大劑量給藥均可導致腎曲管不同程度腫脹，腎腔內有粉紅物質沉積，部分曲管壞死，聚合管內有大量蛋白性滲出物及淋巴細胞浸潤，提示梔子具有腎毒性。程生輝等[106]發現梔子苷1.2 g/kg可導致大鼠急性腎毒性，ig后血清各項肝腎生化指標顯著升高，但造成的急性腎損傷可逆，240 h后恢復正常，表明梔子苷造成的腎毒性呈現一定的時-毒關系。

馮筱懿等[107]探究了短期ig不同劑量梔子苷對大鼠腎臟形態、尿液中腎臟損傷因子-1（kidney injury molecule-1，KIM-1）、中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（neutrophil gelatinase associated lipocalin，NGAL）的影響，發現50、100 mg/kg組腎臟無明顯病理變化，血液中腎臟生化指標無明顯變化；而300 mg/kg組腎小管細胞輕度腫脹，呈現空泡樣變性，尿液中KIM-1、NGAL水平均有升高，表明梔子苷在該劑量下可造成腎臟毒性，提示在常規的腎臟功能指標基礎上增加尿液KIM-1、NGAL檢測可能更好地預測腎臟毒性。

梔子苷的腎臟毒性與其對腎小管細胞轉運體的抑制有一定關系，大鼠短期ig梔子苷300 mg/kg后，腎臟有機陰離子轉運蛋白1和3的表達被抑制，而這些蛋白參與腎臟對尿酸鹽的分泌和重吸收過程。長期用藥時，大鼠腎臟基質金屬蛋白酶抑制因子-1的表達上調，提示腎毒性機制可能與細胞外基質的合成及降解有關[108]。

腎毒性的研究提示梔子在體內的代謝和腎臟具有緊密聯系，在實際應用中應注意其對腎臟產生的影響。目前，梔子產生腎毒性的研究還主要停留在表型研究上，其具體機制還有待進一步研究論證。

3.3 腸道毒性

腸系膜靜脈硬化癥（mesenteric phlebosclerosis，MP）為一種病因不明的以腸系膜靜脈硬化為特征的慢性缺血性疾病。據報道，在接受含有梔子的漢方藥治療的患者表現出MP[109-111]，而Takei等[112]通過建立臨床研究對應的大鼠模型，以確定梔子長期給藥在其動物模型中是否會表現出MP樣病理現象，結果顯示11個月后大鼠肝、腎、脾出現色素沉著，但在3個月的恢復期后消失，未觀察到人類MP的重要特征性癥狀，治療期間2%梔子組可見結腸固有層纖維化，而1%梔子組未見，但該類型纖維化的發生率和分級在恢復期均有所下降，說明梔子產生的纖維化是可逆的。但此結果的判斷還有待進一步驗證，因為大鼠和人類腸道菌群種類、數量、比例結構各有所差異，且大鼠模型對于梔子毒性的耐受度與人類也有所不同。

結合其他研究中顯示梔子具有胃腸道保護作用，推測梔子對于腸道的作用也具有兩面性，目前梔子腸毒性相關的文獻多為在臨床病例中發現梔子的腸道毒性表型報告，但其在腸道中的具體代謝過程、與腸道微環境的互作機制及腸道菌群是否在其中起一定作用，仍需進一步探討確證。

3.4 基因毒性

基因毒性是指一些物質所具有的特性能直接或間接損傷細胞DNA，破壞細胞內遺傳物質完整性，產生致突變和致癌作用。梔子在高劑量應用時可能產生基因毒性，雖然目前只在細胞層面有所研究，但仍需引起關注。

Akao等[113]指出京尼平具有遺傳毒性；Ozaki等[6]研究了梔子黃色素及其成分藏紅花素、龍膽二糖、梔子苷、京尼平的遺傳毒性，鼠傷寒沙門氏菌/哺乳動物微粒體實驗結果顯示京尼平在不含哺乳動物肝微粒體酶系統（S9混合物）的菌株TA98和TA100中顯示出0.5和1.0 mg/板的毒性，在含S9混合的菌株TA1998和TA100顯示出1.0 mg/板的毒性；枯草桿菌重組實驗結果顯示梔子黃色素和京尼平會導致DNA損傷，而梔子黃色素對DNA的損傷作用較弱；姐妹染色單體交換（sister chromatid exchange，SCE）試驗中，梔子黃色素誘導SCE頻率呈劑量相關性增加，在1000 mg/mL時為對照值的8.6倍，而京尼平在所有測試劑量下均誘導四倍體顯著增加，表明京尼平具有遺傳毒性，但是梔子黃色素中其他具有具有遺傳毒性物質還有待進一步鑒定。

由于許多腫瘤藥物的作用機制與基因毒性相關，因此合理利用梔子的基因毒性作用可能為其作為抗腫瘤藥物研發帶來新思路。

梔子的藥理和毒性作用見圖2。

圖2 梔子的藥理和毒性作用

4 梔子的配伍用藥和炮制品

方劑的使用是中藥臨床應用的一大特色，不同藥物配伍組合后可發揮更優的療效，且可調和藥物的毒性，起到整體調節的作用。目前關于梔子的炮制品和配伍用藥已成為研究的熱點，其在減毒增效方面具有獨特優勢，配伍包括梔子豉湯[114]、茵陳蒿湯[115]和黃連解毒湯[116]等，對這些傳統藥方的藥效和減毒機制研究，及進行現代化改良（如重要單體的互配使用、單體衍生物增效研究及遞藥系統的優化）是未來的研究趨勢。

劉靜婷[117]研究發現連續3 d ig相同劑量但不同類別的梔子炮制品水提液于SD大鼠，其肝毒性強弱研究結果顯示，生梔子＞炒梔子＞姜梔子＞焦梔子＞炭梔子；炮制可影響梔子苷等成分含量的變化，且梔子炮制前后6種化學成分中，生梔子及梔子苷的肝毒性最強。不同的制作方法對梔子的功能也會產生不同的影響，梔子生用能更好地發揮抗炎、鎮痛、降壓、護肝等作用，炒制后能增強涼血活血、心血管保護、鎮靜的作用[118]。

5 結語與展望

近年來，隨著梔子相關藥品、保健品的逐漸增加，其功能也在被不斷地挖掘之中，各項研究指出梔子對機體健康具有良好的作用，但同時也發現了一些潛在的毒性風險。

梔子及其主要成分在對抗多種疾病和保護多個組織器官上均有重要作用，也是其改善機體免疫力、調節機體健康水平的功效體現。但由于中藥作用機制是多層次、多方面的，不斷探索和明確其作用機制是未來的研究方向。隨著現代系統觀和整體論的引入，基因組學、蛋白質組學、代謝組學及網絡毒理學等新方法，在梔子的作用機制研究中起到引導作用。同時，根據梔子的特性進行合理的科學炮制與配伍，及構建其主要成分的衍生物，對梔子的毒性作用及其藥動學過程產生更積極的影響，是未來梔子藥性與毒性研究的重要方向。藥以治病，因毒為能，在梔子的研究工作和臨床應用中應能夠辨證看待其的功效與毒性。如何在保證梔子藥理活性的基礎上，避免或減輕毒性作用，將其合理運用在臨床上的劑量、給藥途徑、劑型方面仍有待深入研究與發現。目前梔子相關的藥物和保健品數量正在不斷上升，梔子有望在眾多關鍵的醫藥領域中發揮作用，梔子的綜合開發值得持續研究和關注。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on pharmacological and toxic effects ofand its main components

CHEN Rong, HE Zi-xuan, YAN Ye, ZHENG Bo-han, HUANG Xiao-hong, LIN Zhao-yan

Fujian Key Laboratory for Integrated Chinese Traditional Veterinary Medicine and Animal Healthcare, Fujian Agriculture and Forestry University, Fuzhou 350002, China

Zhizi () is the fruit of Rubiaceae plant. It is known as a Chinese medicine which has the homology of medicine and food with wide application and large comsumption, meanwhile, it has excellent pharmacological effects. Recent studies over the world have focused on the anti-inflammatory, anti-thrombotic, anti-viral and anti-tumor advantages ofextracts, and the protective effects ofextracts on liver, gastrointestinal tract, cardiovascular, nerve and soft tissue have also been confirmed. However, toxicity studies have suggested that some ingredients ofare risky to liver, kidney and intestinal health, and genotoxicity occurs to some extent. This paper elaborated the biological activity and toxicity ofand its main chemical components from the aspects of chemical composition, pharmacological effects, toxic effects, mechanism research, and clinical applications by summarizing the relevant literature of. Meanwhile, the future research ofwas looked ahead, which provided references for the research and application on.

;extract; iridoids; geniposide; genipin; anti-inflammation; hepatorenal toxicity

R285

A

0253 - 2670(2023)18 - 6092 - 14

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.18.027

2023-04-08

2021福建省科技廳重大專項專題項目（2021NZ029008）

陳 榕（1997—），女，博士研究生，研究方向為獸醫中藥與動物保健。E-mail: 917562533@qq.com

黃小紅（1966—），女，教授，博士生導師，從事獸醫中藥與動物保健研究。E-mail: 984158392@qq.com

林昭妍（1993—），女，講師，從事獸醫中藥與動物保健研究。E-mail: Lynn_1209@qq.com

[責任編輯 趙慧亮]