強脈沖光聯(lián)合瞼板腺按摩及地夸磷索鈉滴眼液治療脂質異常型干眼

徐 靜,阮麗娟,邢曉花

0 引言

干眼(dry eye disease,DED)是由多種因素引起眼睛干澀、淚液分泌障礙、淚膜過度蒸發(fā)性疾病,常伴隨有灼燒感、視物模糊、干澀等多種臨床癥狀[1],嚴重干擾患者的工作狀態(tài)及生活質量。瞼板腺功能障礙(meibomian gland dysfunction,MGD)是干眼發(fā)病的主要原因之一。瞼板腺長期被非特異性炎癥因子浸潤,造成瞼板腺導管阻塞或瞼板脂質異常分泌,導致淚膜過度蒸發(fā)而產生干眼。因此,恢復瞼板腺功能,可有效改善干眼癥狀。近年來發(fā)現[2],MGD患者經過強脈沖光(intense pulsed light,IPL)聯(lián)合瞼板腺按摩治療,可顯著改善MGD及干眼癥狀。有研究顯示,3%地夸磷索鈉滴眼液可有效延長淚膜破裂時間,促進干眼患者淚液分泌,緩解干眼癥狀[3]。本研究旨在通過IPL聯(lián)合瞼板腺按摩及地夸磷索鈉滴眼治療干眼,并觀察患者淚液中炎癥因子及乳清蛋白水平變化,現報告如下。

1 對象和方法

1.1對象回顧性研究。選取2021-01/12在我院眼科門診就診并確診為脂質異常型干眼患者511例1022眼。根據患者治療方式分為兩組:研究組294例588眼采用地夸磷索鈉滴眼液聯(lián)合強脈沖光及瞼板腺按摩治療;對照組217例434眼采用人工淚液聯(lián)合強脈沖光及瞼板腺按摩治療。診斷標準:符合2020年干眼臨床診療專家共識的診斷標準[4]:存在眼部干澀、針刺、灼燒、異物、疲勞、不適或視物模糊等主觀感受;淚液分泌試驗(SⅠt)≤10mm/5min,淚膜破裂時間(BUT)≤10s;角膜熒光素鈉染色(CFS)后可見角膜上皮散在點狀著色;瞼緣或瞼板開口異常,或瞼板腺體缺失、分泌物數量及質量異常。脂質異常型干眼癥狀嚴重程度分級:輕度(眼表經裂隙燈顯微鏡下檢查為無明顯損傷體征或角膜熒光素染色點小于5個,BUT≥2s);中度(經裂隙燈顯微鏡觀察角膜損傷范圍小于2個象限和或角膜熒光素染色點小于30個,BUT≥2s);重度(角膜損傷范圍經裂隙燈顯微鏡觀察大于等于2個象限和或者角膜熒光素染色點大于等于30個,BUT<2s,角膜熒光素染點最后融合為粗點、片狀或絲狀)。納入標準:(1)年齡18～70歲;(2)入組前未接受過其他藥物、IPL等治療;(3)無眼藥滴劑等藥物過敏史;(4)患者及家屬均知情并同意。排除標準:(1)嚴重心、肺、肝、腎等重要器官功能障礙及免疫缺陷類疾病;(2)合并先天或后天淚腺功能障礙;(3)合并青光眼、白內障、眼外傷、眼部腫瘤等其他眼部疾病導致干眼及擬行手術治療患者;(4)合并眼瞼閉合不全、內外翻等異常疾病引發(fā)干眼的患者;(5)合并服用抗生素、激素、免疫制劑等藥物患者;(6)依從性差或臨床資料不全患者。本研究經過醫(yī)院倫理委員會審批通過。所有患者對治療均知情同意。

1.2方法

1.2.1IPL治療方法所有患者均采用強脈沖光治療儀進行治療。治療前囑患者保持治療區(qū)域清潔、干燥,不可涂抹任何護膚用品。指導患者治療區(qū)皮膚清潔后戴上眼罩護眼,將醫(yī)用耦合劑均勻涂抹于治療區(qū)域。將治療儀能量設置在10.0～13.0J/cm2,脈沖波長設置為600nm。治療位置從內眥目上至外眥目下端4個位置,并在外眥目向顳側大陽穴位置選擇1～2個治療位點,每眼共6個位置,雙眼共計12個位置。將治療頭置于耦合劑上,啟動開關后延耳向鼻側脈沖4次,同一點位重復操作間隔5min;根據治療點位選擇順序,依次重復上述操作,直至所有點位治療完畢。脈沖結束后,擦去面部耦合劑。強脈沖光治療每3wk進行1次,連續(xù)治療4次。

1.2.2瞼板腺按摩治療方法兩組患者均滴鹽酸丙美卡因滴眼液1滴。滴眼后在裂隙燈下擠壓上下眼瞼瞼緣至擠出瞼板腺瞼酯,擦拭干凈后瞼緣涂抹氧氟沙星眼膏。強脈沖光操作及瞼板腺按摩均由同一治療師完成。每3wk進行1次,連續(xù)治療4次。

1.2.3術后用藥強脈沖光治療結束后,研究組使用3%地夸磷索鈉滴眼液,每天6次,1滴/次,連續(xù)使用9wk;對照組使用人工淚液,每天6次,1滴/次,連續(xù)使用9wk。

1.2.4觀察指標檢測患者初始IPL治療前,第二次IPL治療前(初始治療后3wk)、第三次IPL治療前(初始治療后6wk)、第四次IPL治療前(初始治療后9wk)淚液標本,檢測淚液中腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor,TNF-α)、白介素-1β(interleukin,IL-1β)、乳鐵蛋白(lactoferrin,LF)表達水平,觀察角膜熒光素染色(corneal fluorescein staining,CFS)評分、淚膜破裂時間(break-up time,BUT)、無表面麻醉下的基礎淚液分泌試驗(Schirmer Ⅰ test,SⅠt)、眼表疾病指數(ocular surface disease index,OSDI)。觀察患者不良反應發(fā)生情況。

1.2.4.1淚液中TNF-α、IL-1β、LF表達量檢測患者結膜囊內滴入5μL生理鹽水,囑患者閉眼1min后輕度轉動眼球,收集患者外眥靠近下眼穹窿部累積的淚液,約5～10μL。置于-80℃保存待測。采用ELISA法檢測淚液中TNF-α、IL-1β表達量,采用免疫比濁法檢測淚液中LF的表達量。

1.2.4.2OSDI評分共計12道條目,每個條目分5個評分等級(0～4分)。最終評分=總得分×25/答題總數,最終評分范圍0～100分,分數越高,干眼癥狀越嚴重。SⅠt檢測:將Whatman41號濾紙?zhí)幚頌?mm×35mm的細條,用食指將患者眼下瞼中央向下牽拉,并囑患者向上看,將濾紙條前端稍彎折后,置于患者下眼瞼外1/3結膜囊內,其余自然垂于眼下面部。囑患者輕閉眼5min后,取下濾紙條測量淚水浸濕長度。

以提高教師的教學水平和實踐技能為目標，強化專業(yè)帶頭人、骨干教師、優(yōu)秀青年教師的教育培養(yǎng)，建立一支由專業(yè)帶頭人領銜，德才兼?zhèn)洹⑺刭|優(yōu)良、結構合理、專兼結合，具有較強專業(yè)理論水平、技術操作能力和創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)思維的優(yōu)質師資隊伍。

1.2.4.3BUT檢查向結膜囊內滴入0.125%熒光素溶液0.01mL(約1滴),囑患者眨眼數次后保持雙目向前平視不動,不再瞬目。在裂隙燈顯微鏡鈷藍色濾光片下,3mm寬光線回掃視角膜,記錄在患者最后一次睜眼瞬間開始至角膜出現第一個黑斑淚膜破損的時間。由同一醫(yī)師測量3次,取平均值。

1.2.4.4CFS檢查BUT檢查結束后,使用裂隙燈顯微鏡(鈷藍色光)下觀察角膜上皮染色狀態(tài),將角膜范圍分為4個象限,將每個象限著色程度分別附0～3分。0分無著色,1分散在點狀著色,2分密集未融合著色,3分密集或片狀著色,總計0～12分,分數越高表示患者眼表癥狀越嚴重,反之越輕。

2 結果

2.1兩組患者治療前一般資料比較兩組患者治療前一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05),見表1。

表1 兩組患者治療前一般資料比較

2.2兩組患者治療前后SⅠt比較兩組患者治療前后SⅠt比較差異有統(tǒng)計學意義(F組間=40.019,P組間<0.001;F時間=1877.080,P時間<0.001;F組間×時間=10.626,P組間×時間<0.001)。治療前兩組患者SⅠt比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.379),治療3、6、9wk兩組患者SⅠt比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01),各組內進一步兩兩比較結果見表2。

表2 兩組患者治療前后SⅠt比較

2.3兩組患者治療前后BUT比較兩組患者治療前后BUT比較差異有統(tǒng)計學意義(F組間=41.432,P組間<0.001;F時間=2727.710,P時間<0.001;F組間×時間=5.994,P組間×時間<0.001)。治療前兩組患者BUT比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.684),治療3、6、9wk兩組患者BUT比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05),各組內進一步兩兩比較結果見表3。

表3 兩組患者治療前后BUT比較

2.4兩組患者治療前后CFS比較兩組患者治療前后CFS比較差異有統(tǒng)計學意義(F組間=3.699,P組間=0.0055;F時間=2192.742,P時間<0.001;F組間×時間=8.563,P組間×時間=0.004)。治療前兩組患者CFS比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.127),治療3、6、9wk兩組患者CFS比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05),各組內進一步兩兩比較結果見表4。

表4 兩組患者治療前后CFS比較 分)

2.5兩組患者治療前后OSDI比較兩組患者治療前后OSDI比較差異有統(tǒng)計學意義(F組間=1001.818,P組間<0.001;F時間=705.725,P時間<0.001;F組間×時間=716.786,P組間×時間<0.001)。治療前、治療9wk兩組患者OSDI比較差異均無統(tǒng)計學意義(P=0.105、0.280),治療3、6wk兩組患者OSDI比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05),各組內進一步兩兩比較結果見表5。

表5 兩組患者治療前后OSDI比較 分)

2.6兩組患者治療前后淚液中TNF-α比較兩組患者治療前后淚液中TNF-α比較差異有統(tǒng)計學意義(F組間=93.216,P組間<0.001;F時間=53.507,P時間<0.001;F組間×時間=12.815,P組間×時間<0.001),治療前兩組患者淚液中TNF-α比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.230),治療3、6、9wk兩組患者淚液中TNF-α比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.001),各組內進一步兩兩比較結果見表6。

表6 兩組患者治療前后淚液中TNF-α比較

表7 兩組患者治療前后淚液中IL-1β比較

2.8兩組患者治療前后淚液中LF比較兩組患者治療前后淚液中LF比較差異有統(tǒng)計學意義(F組間=36.115,P組間<0.001;F時間=138.392,P時間<0.001;F組間×時間=4.708,P組間×時間=0.005),治療前兩組患者淚液中LF比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.589),治療3、6、9wk兩組患者淚液中LF比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.001),各組內進一步兩兩比較結果見表8。

表8 兩組患者治療前后淚液中LF比較

2.9治療前淚液炎癥因子與干眼體征的相關性分析治療前淚液中TNF-α及IL-1β與SⅠt及BUT均呈負相關(P<0.01),與CFS及OSDI均呈正相關(P<0.01);LF與SⅠt及BUT均呈正相關(P<0.01),與CFS及OSDI均呈負相關(P<0.01),見表9。

表9 治療前淚液炎癥因子與干眼體征的相關性分析

2.10兩組患者治療后不良反應發(fā)生情況比較末次隨訪時,研究組不良反應發(fā)生率5.78%(34/588)顯著低于對照組11.52%(50/434),差異有統(tǒng)計學意義(χ2=10.900,P=0.001),見表10。

表10 兩組患者治療后不良反應發(fā)生情況比較 眼(%)

3 討論

本研究通過回顧性分析511例瞼板腺功能異常引發(fā)的干眼患者治療前后的臨床資料發(fā)現,淚液中炎癥因子及乳鐵蛋白水平與患者臨床癥狀關系密切。

隨著電子產品使用頻率的增加,全球范圍內干眼患者比例已接近50%[5]。干眼發(fā)生后,不僅會造成眼部的不適癥狀,同時可引發(fā)對眼表的不同傷害[6]。MGD是引發(fā)指質異常型干眼的主要病因。眼表淚膜主要由內黏蛋白層、中水樣層及外脂質層構成,外脂質層與中水樣層與外界空氣形成內極性與外非極性的平衡,保證三層淚膜的結構穩(wěn)定,并通過阻止淚液蒸發(fā)而保持眼表濕潤[7]。MGD患者瞼板腺上皮細胞過度角化,導致腺體導管阻塞、腺體管囊性擴張、腺泡萎縮、腺體脫落的依次發(fā)生,最后阻塞腺體末端導管,發(fā)生腺體脂質分泌異常;淚膜穩(wěn)定性破壞,眼表淚液高滲引發(fā)干眼[8]。與此同時,脂質層中的鞘磷脂在MGD過程中迅速升高,使其代謝產物神經酰胺濃度增加,并通過升高淚膜脂質層的溶解溫度,降低淚膜的穩(wěn)定性;此外還可通過影響細胞的增值、凋亡及炎癥過程,影響MGD進展[9]。臨床診斷顯示,與正常人相比,干眼患者BUT更短、SⅠt更少,而CFS及OSDI分數更高。

另研究表示[10],慢性炎癥因子浸潤及LF水平降低,與MGD引發(fā)的干眼進展密切相關。TNF-α是由巨噬細胞產生的重要炎癥因子,可通過誘導炎癥細胞分泌IL-1β發(fā)揮促炎作用,調控炎癥的遷移引發(fā)器官的慢性炎癥及代謝紊亂;IL-1β可增加間充質細胞和內皮細胞白介素-6及細胞黏附因子的水平,促進干眼進程[11]。LF是主要存在人體外分泌液中的一種糖蛋白,其通過與液體形成穩(wěn)定凝膠,發(fā)揮對淚膜穩(wěn)定性的促進作用。患者發(fā)生干眼可能與LF水平降低有關。本研究結果顯示,兩組患者淚液TNF-α、IL-1β水平隨治療時間變化逐漸降低,均低于治療前,且研究組治療后三個時間點的TNF-α、IL-1β水平均低于對照組,LF水平隨治療時間變化逐漸升高,均高于治療前,且研究組治療后三個時間點的LF水平均高于對照組。將治療前患者癥狀指標與炎癥因子及LF進行雙變量相關分析發(fā)現,TNF-α及IL-1β水平與SⅠt及BUT呈負相關,與CFS及OSDI呈正相關,而LF與上述結果正好相反。

IPL是多色非相干光源,波長譜500～1200nm。IPL通過熱效應使瞼板腺內的脂質軟化并改善流動性,增加腺體脂質分泌量,維護眼表淚膜穩(wěn)定結構。此外,IPL可緩解眼周毛細血管擴張、降低腺體周圍炎癥反應,減少細菌及微生物侵害。研究證實,與其他常規(guī)物理療法相比,IPL可更好地保證瞼板腺的完整性,省時且效果更佳[12]。地夸磷索鈉(DQS)是尿苷三磷酸的穩(wěn)定合成衍生物,能激動G蛋白偶聯(lián)P2Y2受體,調節(jié)淚液及黏蛋白表達[13]。DQS通過與P2Y2受體結合,刺激結膜杯狀細胞分泌黏蛋白,促進水液流動,改善干眼患者淚液質、量的缺損狀態(tài),使淚膜恢復穩(wěn)定結構。既往動物實驗證明[14],3%地夸磷索鈉可明顯改善糖尿病大鼠淚液分泌量,并減緩淺表點狀角膜病變進程。王春等[15]通過臨床研究證實,干眼患者連續(xù)滴3%地夸磷索鈉1mo后,CFS評分減低,BUT及SⅠt測量結果均明顯升高,患者的主觀感受及客觀測量均明顯改善。本研究結果顯示,與治療前相比,兩組患者治療3、6、9wk后,干眼癥狀、淚液中炎癥因子及LF水平均逐漸得到改善,而研究組各指標改善情況更為顯著;治療期內,研究組不良反應發(fā)生率更低。然而本文仍存在一定的局限性,患者定期治療后對每日滴眼液的使用次數上并未做長期跟蹤隨訪,盡管以對患者強調其重要性,但不排除受患者依從性影響而降低最終療效。

綜上所述,采用強脈沖光及瞼板腺按摩聯(lián)合地夸磷索鈉滴眼液對改善干眼癥狀、降低淚液炎性浸潤具有明顯的促進作用,療效確切且耐受性好,可作為干眼的基礎治療方法。