腫瘤壓迫或浸潤性視神經病變發病機制和中醫病因病機的研究進展

周芷伊，王影，龍思羽，孫婉鈺，焦文鑫，林冀魯

腫瘤壓迫或浸潤性視神經病變是由于腫瘤生長直接或間接損傷視覺傳導通路而導致的視神經功能障礙[1]。顱內腫瘤損傷視神經機制復雜，其眼部表現多樣，最終均導致視神經萎縮。中醫學[2]認為本病為諸多病理因素相互作用，腦病傷及目系以致“玄府閉阻，神光不明”。本文研究歸納了腫瘤壓迫性或浸潤性視神經病變的發病機制及中醫病因病機，為進一步探索腫瘤壓迫性視神經病變的治療提供參考。

1 流行病學及臨床表現

對于腫瘤壓迫引起的視神經病變，國內外尚未有流行病學研究，多是作為顱內腫瘤的臨床表現之一。近年來，顱內腫瘤的發病率逐年上升，在兒童中尤為多見，年齡標準化發病率約為十萬分之四[3]。由于視交叉位于蝶鞍之上，故視神經直接受到壓迫多見于鞍區腫瘤，如垂體瘤、顱咽管瘤和腦膜瘤等，眼部癥狀為視力緩慢下降、特征性視野缺損及動眼神經麻痹等。鞍區腫瘤的患病率約為0.1%[4]，其中成人中垂體腺瘤最常見，約占所有顱內腫瘤的15.0%[5]；兒童中顱咽管瘤高發，約占兒童顱內腫瘤的5.6%～15.0%，兒童鞍區腫瘤的54.0%[6]。除此之外，腫瘤的占位效應還可引起繼發性高顱壓，間接壓迫視神經造成視功能的下降。

癌細胞浸潤破壞視神經正常結構所造成的病變，可導致嚴重的視功能障礙，且預后不佳，如臨床常見白血病、視路膠質瘤及淋巴細胞瘤等。其中約30%的白血病患者可出現綠色瘤、結膜浸潤、前房積血、繼發性青光眼、視網膜病變等眼部表現，但浸犯視神經相對少見[7]；視路膠質瘤約占兒童中樞神經系統腫瘤的2%～5%[8]，其最常見的臨床表現即為視力下降及視野缺損。

全身其他惡性腫瘤可以通過轉移或者遠達效應損傷視神經。視神經轉移癌可以是鄰近組織腫瘤蔓延至視神經，也可以是遠處腫瘤細胞經淋巴或血液轉移到視神經繼續生長，但發生率極低，罕見報道，臨床表現無特異性[9]。副腫瘤綜合征（paraneoplastic syndrome，PNS）即腫瘤在非轉移的情況下釋放生理活性物質損傷其他部位[10]，10%～15%的惡性腫瘤患者可合并PNS，0.01%涉及視覺系統和神經系統。副腫瘤性視神經病變（paraneoplastic optic neuropathy，PON）常表現為雙側、亞急性、無痛性的視力下降及視野缺損，病程可從數日到數周且進行性加重，可伴有其他神經系統功能障礙[11]。

2 西醫發病機制

2.1 腫瘤直接壓迫視路

已有文獻[12]證明，視神經和視交叉是最易受腫瘤直接壓迫的部位，視功能損傷可能與受壓導致的視神經纖維水腫、脫髓鞘及組織缺血相關。

腫瘤直接壓迫視路，可以使鄰近的視神經或視交叉發生位移和形變，影響軸漿流的正常運輸，造成軸漿內物質堆積，神經纖維因而水腫增粗進一步加重神經纖維受壓受阻的程度。其次，篩板后的視神經為有髓鞘的神經纖維，在受到擠壓后可發生脫髓鞘病變，造成視神經電位傳導異常。鞍區腫瘤與視交叉存在部分相同的血供來源，腫瘤生長不僅會壓迫視神經周圍的供血血管，還存在“盜血”現象，引起視神經的營養障礙。另外，視神經是由視網膜神經節細胞（retinal ganglion cell，RGC）的軸突匯集而成，當軸突受到壓迫造成損傷時，可通過逆行軸突變性導致視網膜神經纖維和RGC 的丟失[13]。以上幾點共同作用，造成了視神經傳導功能障礙、供血營養不足以及RGC 的凋亡，臨床即表現為視力下降及視野缺損。

以往研究[14]表明，腫瘤的直徑越大，對視神經的壓迫風險就越高，如垂體瘤在冠狀位的最大直徑＜20 mm 時對視神經的壓迫并不顯著，超過此值則會對患者視力、視野產生明顯損害；97.3%的垂體腺瘤患者存在多焦視覺誘發電位（multifocal visual evoked potential，mfVEP）檢測結果的異常，14.8% 的患者存在光學相干斷層成像（optical coherence tomography，OCT）檢測結果的異常。有研究[15]通過磁共振彌散張量成像技術（diffusion tensor imaging，DTI）發現，視交叉的微結構在腫瘤直接壓迫下發生了改變，結果顯示部分各向異性（fractional Anisotropy，FA）值減低和表觀擴散系數（apparent diffusion coefficient，ADC）值增高，反映出視交叉由于被壓迫而發生連續性損傷和脫髓鞘病變。

2.2 繼發性顱內高壓

視神經鞘是由3 層腦膜延續而來的3 層被膜構成，鞘內有橫梁式的蛛網膜下腔，其內的腦脊液與顱內的蛛網膜下腔相通。由于顱內空間有限，腫瘤的占位效應常伴有顱內壓升高，充盈的腦脊液可通過視神經管進入蛛網膜下腔，造成視神經鞘內的壓力同步升高[16]。腫脹增寬的視神經鞘向內壓迫視神經纖維，軸漿流動緩慢甚至瘀滯，造成神經纖維水腫增粗，表現為視乳頭水腫和視功能下降。另外，升高的顱內壓還會引起視乳頭供應血管灌注壓的相對降低，使得視乳頭的營養物質相對缺乏，影響軸突的正常運輸功能，導致軸漿進一步淤積從而加重視乳頭水腫。視乳頭水腫還會繼發盤周小靜脈受壓，使靜脈淤滯和液體外滲，損傷視神經的結構及功能[17]。

有研究[18]對小鼠進行了慢性顱內高壓實驗，結果顯示，在顱內高壓狀態下小鼠的視神經軸突數量減少、組織惡化，RGC 數量減少；若顱高壓持續存在最終可導致視神經萎縮，從實驗研究上證實了腫瘤繼發顱內高壓會對視神經造成損害。

2.3 癌細胞浸潤視神經

與腫瘤直接壓迫視路不同，浸潤性視神經病變可以侵蝕視神經的正常生理結構，破壞視覺傳導通路的完整性和神經纖維束的連續性，使視網膜傳導的電信號不能完整地發送至視覺皮層，導致視力嚴重受損，且通常不可逆。

若癌細胞起源于視神經的支持細胞時，視神經的損傷無法避免，其內部的膠質細胞腫瘤性增殖，會首先壓迫和破壞視神經纖維，引起視功能的減退。臨床中95%的視路膠質瘤患者多以視力減退為首發癥狀，60%以上患者就診時視力低于0.1。其次，在腫瘤的微環境中，構成視神經纖維的星形膠質細胞被激活后形成反應性星形膠質細胞，能分泌大量生長因子、趨化因子、細胞因子和其他可溶性物質促進信號傳遞[19]，進一步促進癌細胞的擴散和發展，從而加重對視神經壓迫并侵蝕。另外與腫瘤相關的細胞因子，如C-C基序趨化因子配體2（chemokine C-C motif ligand 2，CCL2）可增加腦脊液的分泌及減少引流，使顱內壓增高，間接壓迫視神經。

造血系統的惡性腫瘤累及視神經的機制較為復雜，如白血病相關視神經病變多被認為是中樞神經系統病變擴展到視神經、白細胞直接浸潤視乳頭或視神經所致。本病多見單純視乳頭水腫或絨毛狀浸潤伴視網膜出血，其原因可能與顱內白細胞浸潤導致顱內壓升高有關，也可能與圍繞視網膜中心的血管網受到白細胞浸潤導致靜脈回流受阻有關[20-21]。

2.4 副腫瘤綜合征及轉移瘤

副腫瘤綜合征主要與自身免疫反應相關，由于某些抗原在腫瘤細胞內表達的同時，也在神經元或者膠質細胞中表達，因此視神經亦受其影響，其損傷主要為機體惡性腫瘤引發的視神經脫髓鞘、軸索的不可逆損傷及膠質填充[22]。目前已知多種癌癥可累及視神經，其中最常見的是小細胞肺癌、神經母細胞瘤、淋巴瘤、卵巢癌和乳腺癌等[23-24]。導致神經系統PNS 常見的抗體[25]有抗坍塌反應調節蛋白-5（anticollapsin response mediator protein 5，CRMP-5）、抗神經元核抗體-1（anti-neuronal nuclear antibodies 1，ANNA-1）、抗浦肯野細胞胞漿抗體1（anti-Purkinje cell cytoplasmic antibody 1，PCA-1）、水通道蛋白-4 抗體（aquaporin-4，AQP-4），但副腫瘤綜合征中這些抗體不一定為陽性，抗體陽性也并非就是副腫瘤綜合征。如CRMP-5可引起宿主的自身免疫反應，作用于視神經則表現為PON，但由于CRMP-5在神經系統中廣泛表達，因此抗CRMP-5陽性的患者可出現多種神經系統綜合征，如視神經炎、腦脊髓炎及邊緣性腦炎等[26]。副腫瘤綜合征也可能產生由傳出通路功能障礙引起的癥狀和體征，通常會出現視覺系統以外的其他神經系統表現[27]。

視神經轉移瘤原發病灶多為乳腺癌、肺癌及腸癌等各種腺癌，其具體轉移機制尚不明確，視神經的受累可能與視乳頭微循環癌栓的形成有關。視神經轉移癌常先轉移至視神經鞘，然后呈套狀浸潤侵襲視神經實質，神經纖維受累程度通常大于鞘膜。有研究[28]表明，在玻璃體腔注射貝伐珠單抗后，視網膜下積液減少，提示血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）可能參與其病理過程。本病眼部表現無特征性，不易鑒別，大多數有全身系統的腫瘤病史，且視神經轉移瘤通常預示腫瘤的全身擴散，患者視力及預后都較差[29]。

2.5 手術及放化療等繼發損傷

手術摘除腫瘤是治療壓迫性視神經病變最直接的方式。通常隨著壓迫解除，患者視力可在數小時或數天內明顯改善，后續還可因軸漿傳遞恢復和RGC 軸突再髓鞘化，使視功能進一步改善。顱內腫瘤與視路緊貼，手術本身或術后創傷、出血、炎癥反應都有可能損傷視神經[30]，圍手術期顱內壓突然下降或視路血管供應的中斷也會造成視功能的進一步下降[31]。化療可有效控制癌細胞破壞視神經病變，但某些化療藥物（如長春新堿）具有中樞神經系統毒性，可能產生動眼神經麻痹、角膜感覺減退、視神經萎縮及短暫性皮質盲等眼部不良反應[32]。放療也是治療顱內腫瘤常用的一種方式，尤其對于毛細胞型星形膠質瘤，其放療后的生存率可達90%，且10 年內無進展[33]。放射治療也可導致嚴重的視神經病變，當局部放射治療劑量為65 Gy時，患者5年內失明概率為50%[34]；且當平均放射劑量大于50 Gy 時，對視野和對比敏感度也有顯著影響[35]。

3 中醫病因病機

古籍中對腫瘤壓迫及浸潤性視神經病變無具體的病名描述，根據其視力下降但眼外觀正常多歸屬于“青盲”“目系暴盲”等眼底病范疇。腦為元神之府，主司視覺，目與腦通過“目系”緊密連接。如《醫宗金鑒·刺灸心法要訣》[36]言：“目系者，目睛入腦之系也”。腦病則精氣亂，神機失調則目失神主，即“玄府之幽源郁遏，臟腑之精華不能上歸于目”，以致神光不明之表征。

本病繼發于腦瘤，故病位在腦。腦海為腎精生髓入腦所成，后天脾胃供其生養，目系又歸屬肝經，因此肝、脾、腎等臟也與發病密切相關。先天之精不足、脾胃生化乏源，臟腑功能失調，氣、血、津液不循其常，致使清陽之氣不升，濁陰之氣不降，痰濕瘀邪內生并相互搏結，阻塞腦絡目竅，神光泯滅，視物不明。可見病機多為本虛標實[37]，正如《醫宗必讀》[38]所云：“積之成者，正氣不足，而后邪氣居之”。

對于腦瘤引起的視物不明、視野漸窄、視赤如白等癥，諸多醫家在辨證中從原發病入手，立足腦瘤病機，在消瘤扶正的同時兼顧目系損傷。如趙曉平[39]認為，腦瘤病人多腎精不足，腫瘤消耗腦髓則易見“腦轉耳鳴，脛酸眩冒，目無所見”等癥；張秋娟等[40]參考《景岳全書》[41]“夫瘤者，留也。隨氣凝滯……”的記載，認為目病的發生與腦瘤導致氣滯痰凝血瘀，目失所養相關。韋企平[42]使用針藥結合的方法，立足“調肝”，或消瘀化痰或扶正補腎，患者視野視力均有顯著改善。故治療本病應依據腫瘤分期有所側重，補虛瀉實。

4 小結

近年來顱內腫瘤的發病率逐漸上升，視功能的損傷作為其嚴重影響患者生活質量的表現之一，越來越受臨床醫生重視。盡管諸多實驗可證明腫瘤壓迫對視神經及RGC 損傷顯著，但對其作用機制較少有系統論述。新中國成立后中醫神經眼科學的理論不斷完善，但在診治中存在依賴醫者個人經驗、缺乏規范化辨證論治體系等問題[43]。腫瘤發生發展的生理病理原因復雜，對視神經的損傷機制仍有較大研究的空間。隨著基礎研究的進展及理論的不斷完善，以及現代中醫眼科學的發展，腫瘤壓迫視神經病變的中、西醫發病機制能夠得到更加深入的探究，最終可為治療提供更多思路，惠及患者。