藤類藥物治療類風濕關節炎的研究進展

劉振昆 楊玉濤 陳菲菲 劉威 肖露露 冷德勤 黃穎△

(1.貴州中醫藥大學,貴州 貴陽 550002;2.貴州中醫藥大學第二附屬醫院,貴州 貴陽 550003)

目前RA的發病機制尚不明確,故尚無根治的方法。規范的藥物治療可以幫助患者實現臨床緩解。中醫將RA歸屬于“痹癥”范疇,又有稱“歷節”、“白虎風”等。《素問·痹論篇》關于痹癥的記載,是中醫治療痹證的先驅,亦是后世治療痹癥的奠基[1]。現代名老中醫藥專家焦樹德教授通過對古典醫籍的研究,結合在長期的臨床實踐,提出“尪痹”這一病名。藤類中藥是傳統中藥的重要組成部分,隨著分子生物學的逐漸發展,藤類藥及藤類制劑成為近年來在臨床及實驗研究中的熱門藥物,基于現代藥理研究,已證明藤類藥物具有抗炎、止痛、調控免疫等治療作用,具有無不良反應或不良反應小的優勢。本文旨在闡述藤類藥治療RA的研究進展。

1 藤類藥物治療RA的理論依據

痹癥之本是人體正氣不足,氣血虧虛,營衛、臟腑失調,其標為風寒濕等外邪乘虛而入所致,阻礙肢體經脈氣血正常運行,久痹痰濕瘀血內生,氣血不榮不暢,其臨床表現以肢體肌肉關節腫痛、屈伸不利,甚則關節變形為主要特征。《素問·痹論篇》記載:“風寒濕三氣雜至,合而為痹也。其風氣勝者為行痹,寒氣勝者為痛痹,濕氣勝者為著痹也”。文中強調了痹癥的發生與營衛運行失常,與風寒濕氣雜合,發而為痹。行痹主要為風邪所乘,表現為關節游走性疼痛。痛痹以寒邪為勝,寒為陰邪,其性收引凝滯,氣血不通,不通則痛,表現為關節冷痛,痛無定處,遇寒加重,得熱則減。著痹主因濕邪,其性黏滯,氣血難行,表現為關節重著疼痛,痛有定處,關節屈伸不利。痹癥病機復雜,常常兩邪、三邪合而為病,兩邪合并時又有一邪偏重的表現。外感邪氣是痹癥的外在因素,但是痹癥的外邪不僅只有風寒濕三邪,熱邪也會導致痹癥的發生,常與濕邪為伍合為濕熱。《素問·四時刺逆從論》指出:“厥陰有余病陰痹,不足病生熱痹。”強調人體存在不同的先天條件,體質各有偏頗,感受病邪性質也有所不同。素體陽盛者,易感濕熱;風寒濕邪入里化熱,或病久不愈郁而為熱。溫病學派吳鞠通在《溫病條辨》中呈現了濕熱痹的表現,色灰目黃,主濕中生熱;寒戰熱熾,提示病位在經絡;骨骱煩疼,知其為痹癥。不宜只用治濕熱之藥,還需循經入絡。明代《證治準繩》亦云:“痹病有風、有濕、有寒、有熱……皆標也,腎虛其本也”,提出了腎虛是痹證的發病之本。痹證是骨與關節的病變,腎主骨生髓,腎虛則骨弱而關節不堅,易感寒濕毒邪而致邪氣郁滯,痹阻關節,深入經遂,久則邪氣郁結,關節腫痛、變形。貴州因其獨特的地理環境,藤類藥物資源豐富,貴州苗族同胞常運用藤類藥物治療痹癥。《本草綱目》總結藤類藥物的功效:“藤類藥物以其輕靈,易通利關節而達四肢。”中醫善取象比類,藤類藥物外形蔓延纏繞,形似人體經絡網絡全身,與關節經絡同氣相求,善祛風除濕、疏通經絡,多能通經入絡[2]。藤類藥的應用體現了中醫絡病證治特色,也體現了“久病入絡”的思想以及絡病以通為用的治療原則。大多數藤類藥物善治風濕,一些可溫經散寒,一些可清熱解毒,然均有祛風除濕、活血化淤、通絡止痛等功效。藤類藥物的藥性與藥效之間存在一定的聯系,藤類中藥以溫性居多,味苦、辛居多,苦善燥濕,辛能行散。因此,臨證選用藤類藥時,還需將藥性與相應的證型結合,充分最大程度發揮其療效。

2 藤類藥物治療RA的相關臨床研究

藤類藥物治療RA具有代表性的藥物為雷公藤。雷公藤在RA治療中具有抗炎、抑制細胞級體液免疫、抗細胞增殖等多種生物活性,雷公藤單藥、復方及其衍生物是治療RA最常用的植物藥。管詠梅[3]等分析總結雷公藤中藥配伍規律,內服時多配伍甘草、補虛類中藥,外用時配伍乳香、沒藥等活血化瘀藥。雷公藤藥酒口服及外敷加中頻治療,使雷公藤直接作用于局部關節,在發揮藥效的同時減少了雷公藤的副毒作用。廖子鴻等[4]的研究結果顯示,與單純使用MTX組相比,兩種藥物聯合應用可增強藥物抗炎活性和免疫抑制作用,患者晨僵癥狀、疼痛評分改善更顯著,這與王萍[5]等人的臨床研究結果一致。雷公藤多苷聯合來氟米特治療RA不僅可以緩解臨床癥狀,降低急性期炎癥指標,且不增加胃腸道反應、肝功能異常等不良反應發生率[6]。黑骨藤是常用于治療RA較為成熟的藤類藥物。曹彩金等[7]采用黑骨藤追風活絡膠囊聯合MTX治療RA,與MTX單藥治療比較,可更有效降低患者DAS28評分及IL-1β、IL-6、TNF-α等細胞因子。劉卓楓等[8]通過回顧性研究,根據最小絕對收縮選擇算子(LASSO)回歸法及ROC曲線分析黑骨藤追風活絡膠囊聯合枸櫞酸托法替布治療寒痹證RA的療效相關影響因素,構建了短期療效預測模型。徐暉等[9]運用以黑骨藤為主藥的金烏健骨膠囊治療寒濕痹阻型RA患者,取得良好的臨床療效及安全性,與來氟米特聯用可起到減毒增效的作用。青風藤及其復方制劑用于痹癥的治療歷史悠久。王英等[10]用正清風痛寧注射液穴位注射治療RA,總有效率為92.0%。何海洲等[11]運用含青風藤的復方聯合西藥治療RA,療效優于單用西藥治療,體現了中西醫結合治療RA優勢互補的特色。此外青風藤還可用于腫痛關節的外敷,胡竹芳等[12]將二烏清風藤雞血藤調成散劑外敷于RA患者受累關節,可顯著減輕關節腫脹、縮短晨僵時間,降低VAS評分,且安全,經濟。此外,其他藤類藥物也常用于RA的治療中,宋萬雄[13]采用桑枝、雞血藤、天仙藤等多種藤類藥物配合蟲類藥全蝎、蜈蚣治療RA,患者關節腫痛明顯改善。林昌松教授在多年的實踐中發現,南蛇藤具有較好的祛風濕、活血消腫功效,其可能的作用機制為NF-κB、NO、IL-1等炎癥介質[14]。張炳厚教授認為藤類藥可起到治病及引經的雙重作用,對于肢體癥狀重者,重用五皮五藤飲中的藤類藥,忍冬藤、絡石藤等善清熱通絡,雞血藤善養血通路[15]。孟鳳仙教授自擬忍冬藤、桑枝、蛇莓等藥物組成經驗方“藤莓湯”,治療痰瘀痹阻,熱毒熾盛,通過臨床觀察,該方可明顯改善RA活動期關節紅腫、脹痛等癥狀,降低血清血沉、C反應蛋白、類風濕因子水平,并在動物實驗中得到證實[16]。

3 藤類藥物治療RA的實驗研究

趙太平等[17]研究報道雷公藤多苷對大鼠關節具有保護作用,通過觀察膠原誘導性關節炎(CIA)大鼠踝關節組織病理切片和大鼠關節X線,發現雷公藤治療組大鼠滑膜增生減少,骨侵蝕不顯,提示雷公藤多苷其抗風濕的機制可能是促進滑膜細胞凋亡,抑制炎性因子的過表達,達到減緩骨破壞的目的。相關研究[18]表明,雷公藤生品和萊菔子炮制品可以通過調節免疫調節顯著增加CIA大鼠CD4+細胞數量,降低CD8+細胞表達,維持CD4+/CD8+平衡,同時抑制NF-κB信號通路,下調血清炎性細胞因子活性。Y.Ling等[19]通過網絡藥理學篩選出雷公藤的主要活性成分山奈酚,并通過培養成纖維樣滑膜細胞進行驗證,證實山奈酚是雷公藤抗成纖維樣滑膜細胞和TNF信號通路的有效成分,并參與調控AKT1、JUN、CASP3、TNFR1、TNFR2、IL-6、TNF-α的表達,山奈酚用于RA的治療,可避免雷公藤的生殖毒性,具有良好的臨床研究前景。秦晴等[20]研究發現海風藤正丁醇提取物能有效的調控CIA大鼠關節滑膜組織中NF-κB、IκB和IκK的表達,說明其抗炎作用可能是通過調節NF-κB通路相關蛋白水平表達實現的。青風藤中的青藤堿具有顯著的抗炎鎮痛等作用,黃春桃[21]等將厚藤水提物干預風濕寒、熱痹證大鼠模型,發現其具有一定的抗炎作用,其機制可能與下調大鼠血清IL-1β、前列腺素(PG)E2表達,改善關節軟骨損傷有關。槌果藤是維吾爾醫學常用于RA治療的維藥,槌果藤可有效地降低佐劑性關節炎大鼠血清TNF-α、免疫細胞間黏附分子的變化水平,滑膜組織中淋巴細胞浸潤明顯改善,軟骨破壞減輕[22]。王博等[23]研究發現復方黑骨藤有效成分能通過糾正CIA大鼠紊亂的腸道菌群,調節免疫失衡,從而發揮治療RA的作用。黑骨藤追風活絡膠囊能通過調節PI3K/AKT/HIF-1α軸,下調下游蛋白p-PI3K、p-AKT、HIF-1α、Bcl-2,上調Bax蛋白,促進滑膜細胞凋亡,同時調節Th1/Th2細胞及Th17/Treg細胞,抑制炎癥反應。X.M.Yao等[24]研究發現苗藥五藤膏可能通過調節分化改善CIA動物217/Treg細胞的失衡,從而減輕關節炎癥和骨破壞。D.Lu等[25]研究發現,含黑骨藤、青風藤的苗藥金烏健骨湯可通過抑制IL33-ST2信號活化,下調炎性細胞因子水平而發揮抗RA滑膜細胞增殖及抗炎作用。

4 結 語

綜上所述,藤類藥治療RA具有一定臨床療效,其作用主要通過介導機體免疫應答,調節細胞因子表達,抗新生血管形成,抑制滑膜細胞增生,延緩關節骨破壞,從而達到治療和緩解RA的目的。我國中藥民族藥資源豐富,但因劑型、質控標準、療效評價等不統一,限制了其發展,若能夠在臨床及基礎方面進行深入挖掘,從藤類藥物中尋找更加安全有效的RA治療藥物,具有非常廣闊的應用前景。