聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子在乳腺癌化療中的應用效果分析

段帥　郭晨明　李慧芳　汪丹丹　地力木拉提·艾斯木吐拉

【摘要】? 目的? ? 分析聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子在乳腺癌化療中的應用效果。方法? ? 選取新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院乳腺外科2018年1月—2021年11月因乳腺癌行化學治療的1 024例患者作為研究對象，根據(jù)化療后是否預防性應用聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）分為2組，518例不應用PEG-rhG-CSF（對照組），506例應用PEG-rhG-CSF（觀察組），比較2組患者化療后Ⅲ～Ⅳ級骨髓抑制、發(fā)熱、感染發(fā)生率，靜脈抗生素應用率，再住院率及化療藥物減量或延遲率。結果? ? 觀察組Ⅲ～Ⅳ級骨髓抑制、發(fā)熱及感染等不良反應發(fā)生率，再住院率，靜脈抗生素應用率，化療藥物減量或延遲率均較對照組明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結論? ? PEG-rhG-CSF的預防性應用能夠顯著降低乳腺癌化療后Ⅲ～Ⅳ級骨髓抑制、發(fā)熱、感染、再住院、靜脈抗生素應用及化療藥物減量或延遲等發(fā)生率，對減輕患者化療后身心創(chuàng)傷、保障化療周期的足劑量續(xù)貫進行及優(yōu)化乳腺癌管理具有重要的臨床應用價值。

【關鍵詞】? 乳腺癌；化療；重組人粒細胞刺激因子；應用效果

Efficacy analysis of the application of pegylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor in the management of breast cancer after chemotherapy

Duan Shuai，Guo Chenming，Li Huifang，et al.The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi，Xinjiang? 830054

【Abstract】? Objective? ? To retrospectively analyze and evaluate the actually efficacy and value of pegylated Recombinant Human Granulocyte Colony-stimulating Factor in the management of breast cancer after chemotherapy.Methods? ? A total of 1024 patients with breast cancer who received chemotherapy from January 2018 to November 2021 in the Department of breast surgery， the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University were selected as the research objects. According to whether PEG-rhG-CSF was used prophylactically after chemotherapy， they were divided into two groups. 518 patients in the control group were not treated with PEG-rhG-CSF， while 506 patients in the observation group were treated with PEG-rhG-CSF. The incidence of grade Ⅲ～Ⅳ myelosuppression， fever， infection， intravenous antibiotic use rater， rehospitalization rate and reduction or delay rate of chemotherapy drugs were compared between the two groups.Results? ? The incidence of adverse reactions such as grade III-IV bone marrow suppression， fever and infection， the application rate of intravenous antibiotics， the rehospitalization rate and the reduction or delay rate of chemotherapy drugs in the observation group were significantly lowerer than those in the control group， The difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion? ? The preventive application of PEG-rhG-CSF can significantly reduce the incidence of Ⅲ～Ⅳ level myelosuppression， fever， infection， rehospitalization， intravenous antibiotic application and reduction or delay rate of chemotherapy drugs after breast cancer chemotherapy， which have practical and effective clinical application value in reducing the physical and psychological trauma of patients after chemotherapy， ensuring the continuity of chemotherapy cycle and optimizing themanagement of breast cancer.

【Key Words】? Breast cancerr；Chemotherapyr；Recombinant human granulocyte stimulating factor；Application effect

中圖分類號：R737.9? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? 文章編號：1672-1721（2023）02-0008-04

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.02.003

化學治療目前依然是臨床上治療乳腺癌最為有效的手段之一[1]，骨髓抑制是化療后最為嚴重的并發(fā)癥，輕度骨髓抑制表現(xiàn)為中性粒細胞（ANC） 及白細胞（WBC）下降，如不加以干預，甚至發(fā)展為Ⅲ、Ⅳ級骨髓抑制，導致出現(xiàn)發(fā)熱、感染，不僅增加靜脈應用抗生素、再住院及周期化療藥物減量或延遲的概率，危害患者身心安全、影響化療的續(xù)貫進行，還使得乳腺癌患者化療后的管理更加復雜和多樣化。研究表明，應用聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子（ PEG-rhG-CSF）進行臨床預防，可在很大程度上避免骨髓抑制的發(fā)生、發(fā)展及相關不良反應，為化療的安全性、可持續(xù)性提供了保障[2]。本研究旨在分析乳腺癌化療患者預防性應用PEG-rhG-CSF對骨髓抑制及相關不良反應發(fā)生情況和乳腺癌化療后管理的影響，匯報如下。

1? ? 資料與方法

1.1? ? 一般資料? ? 選取新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院乳腺外科病理確診為乳腺癌并行化療的患者1 024例，以是否預防性應用PEG-rhG-GSF分為2組。對照組518例：年齡23～67歲，平均年齡50.7歲，漢族336例，維吾爾族124例，其他民族58例；Luminal型340例，A型132例，B型208例，三陰型103例，Her-2陽性型75例；浸潤性乳腺導管癌491例，浸潤性乳腺小葉癌7例，乳頭狀癌15例，髓樣癌、肉瘤、腺鱗癌各1例，Paget病2例；化療方案采用AC 86例，TC 73例，TAC 85例，AC-T 91例，TCb 24例，AT 124例，CEF 35例。觀察組506例：年齡23～68歲，平均年齡51.8歲，漢族357例，維吾爾族96例，其他民族53例；Luminal型330例，A型126例，B型204例，三陰型98例，Her-2陽性型78例；浸潤性乳腺導管癌485例，浸潤性乳腺小葉癌5例，乳頭狀癌13例，肉瘤、腺鱗癌、Paget病各1例；化療方案采用AC 83例，TC 71例，TAC 82例，AC-T 96例，TCb 21例，AT 120例，CEF 33例。

1.2? ? 納入與排除標準? ? 納入標準：原發(fā)性女性乳腺癌行化療者，化療前WBC大于4.0×109/L且ANC大于2.0×109/L者，臨床資料完整者。排除標準：繼發(fā)性乳腺癌或合并全身其他臟器多發(fā)轉(zhuǎn)移者，合并非化療因素導致的WBC或ANC減少者，合并嚴重的基礎疾病者，肝腎功能異常者，患有免疫性疾病者。

1.3? ? 治療方法? ? 2組患者均于化療后予以臨床精細護理及中醫(yī)中藥防治，對照組化療后未預防性注射PEG-rhG-CSF，而觀察組于化療結束后48～72 h內(nèi)按6 mg（體質(zhì)量≥45 kg）預防性皮下注射PEG-rhG-CSF（新瑞白或津優(yōu)力，3 mg/支）。2組患者均在WBC>4.0×109/L、ANC>2.0×109 /L，且無發(fā)熱、惡心、骨痛等不良反應后出院。2組患者出院后7～10 d內(nèi)間斷復查血常規(guī)，出現(xiàn)WBC或ANC明顯下降或持續(xù)性降低，或伴發(fā)腹痛腹瀉，牙齦腫痛，咽喉紅腫，頭暈乏力等不適及發(fā)熱后及時返院診治，再入院后如感染癥狀經(jīng)臨床藥師評估有明確抗生素應用指征，則予以靜脈使用抗生素，并連續(xù)、多次注射重組人粒細胞集落刺激因子（rhG-CSF）維持WBC和ANC水平及改善臨床癥狀，臨床間隔多次測溫無發(fā)熱及伴隨癥狀好轉(zhuǎn)后停藥。

1.4? ? 觀察指標? ? 觀察2組患者化療后Ⅲ～Ⅳ級骨髓抑制、發(fā)熱及感染發(fā)生率，靜脈抗生素使用率，再入院率及化療藥物減量或延遲率等。

1.5? ? 統(tǒng)計學方法? ? 采用SPSS 26.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計數(shù)資料以百分比表示，予χ²檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2? ? 結果

觀察組化療后Ⅲ～Ⅳ級骨髓抑制、發(fā)熱及感染的發(fā)生率，靜脈抗生素使用率，再入院率及化療藥物減量或延遲率較對照組降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。

3? ? 討論

乳腺癌已經(jīng)成為女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，嚴重威脅女性身心健康，化學治療能夠抑制腫瘤細胞生長和轉(zhuǎn)移，但非特異性細胞毒性同樣會對骨髓產(chǎn)生抑制作用，輕則影響化療周期的有序進行，重則危及患者身心安全。如何有效預防化療后骨髓抑制及嚴重不良反應的發(fā)生，對優(yōu)化乳腺癌化療后的管理具有重要意義。PEG-rhG-CSF可以有效、緩慢、持續(xù)刺激骨髓，促進造血干細胞的增殖、分化、成熟及釋放，維持外周血中WBC及ANC水平，不僅能夠減輕化療后由中重度骨髓抑制、發(fā)熱、感染等導致的機體損害，還能減少靜脈抗生素的應用及再住院治療的概率，從而對保障周期化療續(xù)貫進行及降低化療后患者管理的復雜程度產(chǎn)生積極影響。

骨髓抑制是發(fā)熱、感染，甚至是導致死亡的首要原因，同樣對化療療程及劑量產(chǎn)生關鍵影響。大多在聯(lián)合化療用藥后1～2周后出現(xiàn)WBC及ANC下降，10～14 d達到最低點，WBC和ANC嚴重下降能夠造成機會致病菌比例失調(diào)從而引起感染，化療后常見的感染包括口腔、消化道及肺部感染。口腔感染多出現(xiàn)牙齦腫脹、出血，口腔黏膜壞死、潰瘍，嚴重時影響進食水。消化道感染多引起不同程度的惡心、嘔吐及腹痛、腹瀉，造成消化吸收障礙及水電解質(zhì)大量丟失，導致患者靜脈輸液及臥床時間相對增加，同時因伴隨WBC、ANC下降及機體免疫下降，容易引起上呼吸道及肺部感染從而進一步加重患者病情，造成住院時間和費用增加，最終導致乳腺癌化療后患者管理的復雜化和多樣化。在本研究中，2組患者化療后常規(guī)予以臨床精細護理及中醫(yī)中藥防治，臨床精細護理方面主要包括提供保護性的化療環(huán)境，腫瘤專科資質(zhì)護士分級護理，及時健康宣教和心理疏導，注重飲食配比和營養(yǎng)狀況，加強口腔及皮膚護理等；中醫(yī)中藥治療方面包括化療后3～5 d內(nèi)予以大椎、膈俞、脾俞、腎俞、足三里扶正升白膏穴位貼敷，配合大椎、雙膈俞、雙腎俞、雙足三里針刺治療，同時予以升白口服液（以黃芪、雞血藤、茜草、當歸為主要成分）聯(lián)合鯊肝醇口服等。觀察組在臨床精細護理及中醫(yī)中藥防治基礎上預防性予以PEG-rhG-CSF。觀察組化療后發(fā)熱和感染發(fā)生率顯著低于對照組（P<0.05）。分析認為PEG-rhG-CSF可持續(xù)刺激粒系祖細胞大量產(chǎn)生粒細胞，將外周血WBC和ANC提升至正常范圍內(nèi)，起到殺滅細菌、維持機體防御和應激能力的作用，能夠有效避免口腔、消化道及肺部感染，降低化療后不良反應、減輕精神壓力，改善生活質(zhì)量。同時PEG-rhG-CSF能夠在周期性化療間歇內(nèi)有效控制Ⅲ、Ⅳ骨髓抑制的發(fā)生及進展，避免發(fā)熱、感染等不良反應的出現(xiàn)。

另外，相較于對照組，觀察組的再住院率及靜脈抗生素使用率更低（P<0.05）。分析認為，預防性注射PEG-rhG-CSF能夠起到緩慢、持續(xù)刺激骨髓的作用，使得外周血細胞維持在相對穩(wěn)定安全的水平，降低了化療患者出院1～2周內(nèi)出現(xiàn)WBC、ANC絕對匱乏的概率，避免短效rhG-CSF和靜脈抗生素的應用，從而減輕了患者軀體、經(jīng)濟的負擔及管理的復雜程度，優(yōu)化了乳腺癌化療后的管理。因此盡管PEG-rhG-CSF的價格相對昂貴，單次治療的次均費用也相對較高，但考慮其額外獲益，應針對粒細胞缺乏性發(fā)熱風險超過20%的乳腺癌患者，如密集劑量型、多藥聯(lián)合化療型及化療聯(lián)合靶向治療型患者預防性應用PEG-rhG-CSF，同時推薦其作為初級預防，相較于次級預防或無預防，具有更優(yōu)的成本與效益比[3]。另外，有研究認為初級預防性使用PEG-rhG-CSF能夠在不影響抗腫瘤治療效果和患者總生存的情況下，使整個化療周期內(nèi)Ⅲ、Ⅳ級ANC減少的發(fā)生率和嚴重程度顯著降低[4]，因此可以縮短ANC相對缺乏的持續(xù)時間，從而使乳腺癌患者化療后粒細胞缺乏性發(fā)熱的概率降低超過40%[5]，本研究結果與此相符合。在預防性予以100 μg/kg、6 mg或5 μg/kg的PEG-rhG-CSF如何選擇方面，本研究按6 mg（體質(zhì)量≥45 kg）予以預防性皮下注射，相關研究認為，三種給藥劑量患者出現(xiàn)Ⅲ、Ⅳ級骨髓抑制，WBC、ANC減少的發(fā)生率、持續(xù)時間及發(fā)熱、感染等不良反應方面并無統(tǒng)計學差異。然而，在化療后2～3 d內(nèi)，無論是注射6 mg固定劑量還是100 μg/kg的PEG-rhG-CSF，都與連續(xù)注射5 μg/kg的PEG-rhG-CSF具有相似的療效，但不良反應發(fā)生率更低、程度更輕，因此顯示出更確切的優(yōu)勢[6]。另外，與rhG-CSF血清僅3.5 h的短半衰期、需要連續(xù)多次注射[7]相比，預防性PEG-rhG-CSF僅需給藥1次，使得患者在治療期間的心理及軀體負擔明顯減輕，增加耐受性[8]，保障了化療的規(guī)范實施，簡化了化療后的管理。而從用藥后的副作用來看，使用rhG-CSF與PEG-rhG-CSF的患者均未見明顯差異性。因此，通過本研究及相關研究結果可以看出，化療后無論在不同的給藥時間、給藥劑量，還是與短效rhG-CSF相比，預防性PEG-rhG-CSF都能夠有效緩解骨髓抑制發(fā)生、進展及相關不良反應出現(xiàn)導致的再住院治療及抗生素應用，具有更加方便、穩(wěn)定、高效和耐受性好的優(yōu)勢。

本研究結果顯示，化療后預防性應用PEG-rhG-CSF能夠顯著減少周期性化療過程中出現(xiàn)的化療藥物減量或延遲（P<0.05）。分析認為，化療藥物或周期是否需要減量或推遲，往往取決于患者對于化療的反應，包括是否出現(xiàn)Ⅲ、Ⅳ級中重度骨髓抑制及其發(fā)熱、感染等并發(fā)癥，出現(xiàn)并發(fā)癥后是否需要再住院予以rhG-CSF及靜脈抗生素的支持治療等。而化療藥物的減量或延遲會不同程度地影響患者短期效果和預后狀況。對于多藥聯(lián)合化療，高劑量強度和密度，基線WBC或ANC較低及多周期后乳腺癌化療患者而言，化療毒性的不斷蓄積，必然會導致骨髓造血干細胞功能逐漸衰退，造成骨髓抑制出現(xiàn)的周期逐步縮短且愈發(fā)嚴重[9]，導致中重度骨髓抑制及不良反應、再住院進一步支持治療等情況大量出現(xiàn)，這種情況下需要重新考慮、計算化療藥物的劑量，甚至化療推遲。因此，化療后加強PEG-rhG-CSF的預防性應用，對于避免粒細胞缺乏性發(fā)熱及預防重度感染，縮短化療延遲時間，保障患者安全及化療周期足量進行均具有重要的臨床意義[10]。另外，對老年人或有發(fā)熱和ANC減少史、無抗菌藥物預防史、營養(yǎng)不良等危險因素的患者，預防性使用PEG-rhG-CSF同樣可增加臨床獲益[11]。

綜上所述，PEG-rhG-CSF在乳腺癌化療后的臨床應用中顯示出較強的持續(xù)預防作用，對化療后骨髓抑制的預防與控制，降低不良反應與化療藥物減量或延遲發(fā)生率，減輕軀體心理負擔以及優(yōu)化乳腺癌的管理具有積極的價值，是乳腺癌患者化療后管理模式由“治療”向“預防”轉(zhuǎn)變的重要因素。

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（收稿日期：2022-10-19）