氧化應激在卒中后抑郁中的作用研究進展

張 鋒，平玉坤，宋景貴

(新鄉醫學院第二附屬醫院神經內科,河南 新鄉 453002)

卒中后抑郁(post-stroke depression,PSD)是指發生于腦卒中后的一系列抑郁癥狀和相應軀體癥狀的綜合征,是腦卒中后常見的神經精神并發癥之一。流行病學資料顯示,PSD在腦卒中后5 a內的發病率可達31.0%,嚴重影響腦卒中后患者的認知功能和疾病的恢復,給家庭和社會帶來了巨大的健康及經濟負擔[1]。PSD的發病機制十分復雜,涉及生物學機制和社會心理學機制,其中生物學機制包括單胺類神經遞質功能紊亂、下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA)亢進、神經炎癥激活、氧化應激等,但具體機制目前尚無明確定論[2]。近年來,氧化應激在PSD的發病進程中的作用逐漸得到重視,相應的抗氧化治療也受到人們的關注。本文就氧化應激與PSD的關系以及PSD抗氧化治療的研究現狀進行綜述,以期從氧化應激的角度進一步優化PSD的診療方案。

1 氧化應激

機體在進行有氧代謝時可產生活性氧(reactive oxygen species,ROS),而ROS可發揮細胞信號轉導、誘導有絲分裂及免疫防御等作用,參與機體正常生理調節。正常情況下,體內氧自由基的產生和清除處于平衡狀態;但當氧自由基產生過多或體內抗氧化系統出現障礙時,體內氧自由基代謝就會出現失衡,導致自由基蓄積,攻擊機體,即為氧化應激[3]。氧化應激被認為是導致許多中樞神經系統疾病的重要因素,例如慢性神經退行性病變、腦卒中和抑郁癥等[4]。

氧化應激對組織細胞具有明顯的損害作用,其機制包括脂質過氧化、蛋白質變性、DNA損傷和激活相關信號通路等。過量的自由基可與細胞的脂質發生反應導致脂質過氧化,進而破壞細胞膜和細胞器膜的結構和功能,影響細胞的物質轉運以及信號傳導,甚至導致細胞死亡。而蛋白質和DNA也可被氧化修飾,從而改變其結構、性質和功能,進而改變機體正常的生理過程,導致疾病的發生。研究表明,ROS可激活核因子κB(nuclear factor kappa B,NF-κB)信號通路和相關的凋亡通路發揮作用[5-6]。

與其他器官相比,腦組織更易受到氧化應激的損害。究其原因:首先,腦神經元中抗氧化酶活性低,氧化應激在發生腦卒中時及在恢復過程中不能及時、有效地被消除;其次,腦組織中富含脂質,脂質對自由基的損傷較敏感,而且脂質過氧化的產物4-羥基壬烯醛(4-hydroxynonenal,4-HNE)等對神經元也有損傷作用;再次,與其他器官相比,腦組織的耗氧量較高,導致腦組織產生更多的ROS[7]。

2 氧化應激在PSD發病中的作用

研究表明,PSD患者體內氧化應激水平發生了顯著改變。一項關于PSD患者血漿非酶類抗氧化物水平的研究發現,PSD患者血清中抗氧化物膽紅素和尿酸水平均顯著低于正常對照組,說明PSD 患者體內抗氧化水平下降,氧化應激水平明顯升高[8]。CICHON等[9]研究發現,PSD患者血漿蛋白的氧化修飾產物水平較對照組顯著升高,與老年抑郁量表評分呈正相關;而過氧化氫酶水平顯著下降,與老年抑郁量表評分呈負相關;證實PSD患者體內氧化應激水平顯著增強,且氧化應激水平與抑郁癥狀的嚴重程度呈明顯的正相關。

氧化應激水平升高造成機體損傷所產生的相關物質也成為PSD的重要生物標志物,一些指標還具有診斷PSD的潛質。8-羥基脫氧鳥苷(8-hydroxy-2 deoxyguanosine,8-OHdG)為DNA受到氧化應激損傷的產物,LIU等[10]研究發現,卒中后入院24 h內患者的血清8-OHdG水平與1個月后抑郁發病率和抑郁程度呈正相關,據此提出血清中高水平8-OHdG是PSD的獨立預測因子。也有研究報道,入院時患者血清中脂質過氧化產物丙二醛(malondialdehyde,MDA)[11]、8-異前列腺素F2α(8-iso-prostaglandin F2α,8-iso-PGF2α)[12]水平升高與急性卒中后患抑郁癥的風險呈正相關,且MDA可作為PSD的獨立預測因子,但早期血清中8-iso-PGF2α水平預測急性缺血性卒中后抑郁發生的價值較低。一項基于核磁共振的代謝組學研究發現,PSD與非PSD患者的部分血漿代謝物水平有顯著差異,其中與氧化應激損傷相關的二十二碳六烯酸、棕櫚酸和三甲基甘氨酸水平的降低與PSD相關,這將有助于PSD診斷工具的研發[13]。

總之,PSD患者體內氧化應激水平明顯升高,原因可能存在多方面的因素,包括腦卒中后線粒體功能障礙、慢性心理或身體應激以及衰老等[14-16]。

3 氧化應激與PSD其他發病機制的關聯

3.1 氧化應激與單胺類神經遞質功能紊亂

單胺類神經遞質包括多巴胺、去甲腎上腺素、腎上腺素和5-羥色胺,在人類情感以及認知活動的調節中發揮重要作用。目前研究認為,在PSD發病中較為重要的是腦血管意外后單胺類神經遞質功能紊亂[17-18]。徐雁等[19]研究發現,維生素E(vitamin E,VitE)治療可明顯改善慢性間斷性缺氧大鼠記憶能力,提高腦內單胺類神經遞質水平,而VitE具有清除氧自由基、抑制脂質過氧化反應的能力,提示通過降低機體氧化應激水平可增加腦內神經遞質水平,這反映了氧化應激具有影響神經遞質的作用。方玲等[20]研究發現,采用選擇性5-HT再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor,SSRI)氟西汀治療可改善PSD大鼠的學習記憶能力,并降低大鼠氧化應激水平;因此,學習記憶能力的改善可能與降低腦內氧化應激水平相關;這說明,5-HT水平升高可改善氧化應激水平,但二者之間的相關性仍有待研究。目前,關于氧化應激與單胺類神經遞質的關系研究較少,故氧化應激與單胺類神經遞質之間的具體關系還有待進一步驗證。

3.2 氧化應激與神經炎癥

研究證明,神經炎癥在PSD的發病過程中發揮重要作用,且抗炎治療對減輕PSD的癥狀具有一定效果[21]。氧化應激與神經炎癥之間有著十分密切的聯系:一方面,ROS的過量產生可促進糖原合酶激酶3表達,進而通過單核細胞中的Toll樣受體激活NF-κB,從而導致白細胞介素(interleukin,IL)-1β和腫瘤壞死因子-α轉錄增加,誘導炎癥反應;同時ROS也可通過活化的NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3誘導炎癥的產生;而氧化應激誘導的DNA和脂質損傷的產物如8-氧-鳥嘌呤、8-異前列腺素也可促進炎癥反應。另一方面,在炎癥反應過程中,中性粒細胞和巨噬細胞會產生大量 ROS,可誘導局部氧化應激和組織損傷;另外,IL-6等炎癥因子可通過促進煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4的表達來誘導ROS產生[22]。SWARDFAGER等[23]研究發現,PSD患者抑郁程度與血清IL-17水平相關,且PSD患者血清中IL-17水平與過氧化氫水平相關,而無抑郁癥狀的患者則無此現象。總之,炎癥與氧化應激共同存在于PSD的發病過程中,且二者之間相互影響、共同作用。

3.3 氧化應激與HPA軸亢進

HPA軸主要由下丘腦、腦垂體和腎上腺組成,是調節壓力反應的主要神經內分泌系統。研究發現,PSD患者的皮質醇及HPA軸相應受體的表達明顯升高,存在HPA軸亢進[24]。氧化應激與HPA軸之間也存在一定的聯系。COLALANNA等[25]在心理社會應激大鼠模型研究中發現,慢性心理壓力可導致下丘腦中煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2的表達和氧化應激的早期升高,進而引起HPA軸亢進,在給予抗氧化劑阿樸西寧治療后HPA軸亢進被抑制,從而改善了大鼠的抑郁樣行為。ASCHBACHER等[26]研究發現,長期壓力會導致女性血清中氧化應激水平升高,且皮質醇水平也明顯升高,這說明氧化應激可引發HPA軸亢進,從而增加皮質醇的分泌。綜上,氧化應激水平升高是影響PSD患者HPA軸亢進的因素之一。

3.4 氧化應激與腦源性神經營養因子異常表達

腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)是神經營養因子家族中的重要成員,廣泛分布于皮質和海馬之中,具有營養神經及促進神經再生等功能。研究發現,PSD大鼠海馬組織和血漿中BDNF的表達均明顯降低,而經抗抑郁治療后,BDNF的表達水平顯著升高[27]。BDNF可促進一些抗氧化酶的表達,從而發揮拮抗氧化應激的作用。有研究發現,抑制大鼠海馬組織中BDNF的表達可減少核因子e2相關因子2(nuclear factor erythroid 2-related,Nrf2)易位至細胞核,從而減少Nrf2信號通路下游相關抗氧化酶的表達,進而加重氧化應激;而在體內應用BNDF的下游通路上的酪氨酸激酶受體B(tyrosine kinase receptor B,TrkB)的選擇性激動劑7,8-DHF后,進入細胞核的Nrf2明顯增加,并增加了抗氧化酶類的表達,減少了氧化應激水平[28]。譚慧英等[29]研究表明,硫化氫可通過激活海馬組織中BDNF-TrkB通路促進BDNF表達,以拮抗慢性不可預知溫和刺激所誘導的大鼠海馬氧化應激,從而發揮神經保護作用。雖然尚無相關研究探討PSD患者氧化應激與BDNF之間的關系,但PSD患者體內 BDNF 水平下降是明確的,推測BDNF水平降低可導致機體拮抗氧化應激能力下降,使氧化應激水平進一步升高,從而對疾病產生多重影響。這提示,可嘗試應用促進BDNF表達的藥物治療PSD。

4 PSD的抗氧化治療

目前用于治療PSD的藥物主要是抗抑郁藥,特別是SSRIs已作為臨床一線用藥,但仍有部分患者因藥物之間的相互作用以及藥物的不良反應等而達不到滿意效果[30]。氧化應激貫穿于PSD的發生發展之中,減輕腦組織中氧化應激水平、提高機體抗氧化能力可能會促進PSD的恢復。DI LORENZO等[31]研究表明,綠茶和γ-氨基丁酸綠茶的抗氧化活性物質可降低PSD模型小鼠的氧化應激水平,從而改善小鼠的抑郁樣行為。NABAVI等[32]研究發現,腹腔注射沒食子酸及其2種合成類似物M3OMG和P3OMG后,可對PSD小鼠產生抗氧化以及抗抑郁樣作用,且呈劑量依賴性。另有研究發現,產自意大利中部的金絲桃屬的紅漿果的水提取物[33]、產自智利的馬基莓提取物[34]具有類似抗氧化以及抗抑郁樣效果。上述基礎研究均為通過給予相應的抗氧化物質來降低機體的氧化應激水平,且僅停留于抑郁癥狀得到改善層面,并未深入探討其抗氧化作用改善抑郁癥狀的相關機制。與此不同,HOU等[35]研究發現,Nrf2激動劑CDDO-Im可通過激活Nrf2/抗氧化反應元件(antioxidant response element,ARE)信號通路來改善PSD大鼠的抑郁樣行為,而Nrf2/ARE信號通路是經典的細胞抗氧化應激損傷信號通路,這提示氧化應激參與了PSD的發生且為關鍵因素,因此,Nrf2/ARE信號通路也可成為PSD抗氧化治療的靶點之一。

相關臨床研究也表明,抗氧化在PSD的治療和預防中發揮了重要作用。一項針對60例PSD患者的研究發現,氟伏沙明聯合抗氧化劑 cytoflavin 治療100 d后較氟伏沙明單藥治療效果更好,并建議在聯合治療時需要考慮患者抑郁程度和氧化應激水平[36]。而羅宋寶等[37]研究顯示,于腦梗死急性期在常規藥物治療的基礎上聯合應用抗氧化劑艾地苯醌可顯著降低PSD的發病率,達到預防的目的。此外,還有研究報道,逍遙散[38]、針刺[39]等一些中醫治療也可降低氧化應激水平并改善PSD癥狀,但其發揮抗氧化作用的相關機制以及改善癥狀的相關性仍需進一步研究。

5 結論

PSD發生發展中機體的氧化應激水平升高,且氧化應激與其他的發病機制之間存在一定相互作用,影響PSD的發生發展。但PSD發生發展中氧化應激產生的具體機制以及發揮作用的相關通路還不十分明確,這需要今后更加深入地研究。此外,目前的研究發現一些藥物能夠通過改善氧化應激水平達到治療或預防PSD的目的;但此類研究較少,且大部分為基礎研究,缺乏大樣本的臨床試驗的證據。因此,相關抗氧化劑的應用還有較多問題需要解決,包括給藥劑量、最佳治療時間及是否需要聯合用藥或預防給藥等。