喹硫平聯合碳酸鋰治療青少年雙相情感障礙Ⅰ型躁狂相的療效及對患者認知功能和生活質量的影響

張 華，王 斌，付佳佳，孟苓苓，王曉明，宋 雯

(石家莊市第八醫院精神病科,河北 石家莊 050081)

雙相情感障礙是精神科常見疾病,是一類同時合并躁狂和抑郁發作的具有明顯異質性的心境障礙,其臨床表現復雜,病情程度輕重不等,具有高復發率、高自殺率、低治療率等特點。目前,雙相情感障礙的病因未明,因而一直成為國內外研究的重點。在臨床上,根據雙相情感障礙患者的發病年齡,將發病年齡<2l歲者定義為早發患者,發病年齡>34歲者定義為晚發患者,二者的起病癥狀、疾病演變及預后等均存在差異[1],其中早發患者的臨床表現更復雜多樣,遺傳負荷、腦影像和認知功能損害更嚴重,預后更差[2-3]。因為雙相情感障礙通常起病于兒童晚期或青春期早期,所以,青少年雙相情感障礙的早期診斷及治療尤為重要。目前,藥物治療仍是國內外指南推薦的治療雙相情感障礙的首選方案,代表藥物有傳統的心境穩定劑(鋰制劑、丙戊酸鈉或卡馬西平)、非典型抗精神病藥物(利培酮、奧氮平、喹硫平和齊拉西酮),但有關兒童、青少年雙相情感障礙Ⅰ型躁狂相治療的藥物選擇,臨床上仍存在較大爭議。碳酸鋰為目前治療雙相情感障礙的首選藥物[4],但起效慢,治療周期長,影響患者依從性,因而臨床推薦使用聯合用藥方案[5]。喹硫平也是公認的治療雙相情感障礙狂躁發作的藥物,其能夠很好地穩定患者的情感。目前已有報道證實,碳酸鋰聯合喹硫平治療成人雙相情感障礙躁狂發作的療效優于單用碳酸鋰[6]?；诖?本研究采用喹硫平聯合碳酸鋰治療青少年雙相情感障礙Ⅰ型躁狂相患者,觀察其對患者生活質量和認知功能的影響,旨在為喹硫平聯合碳酸鋰治療青少年雙相情感障礙Ⅰ型躁狂相患者提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇石家莊市第八醫院精神科2019年2月至2020年2月收治的74例青少年雙相情感障礙Ⅰ型躁狂相患者為研究對象,按照簡單隨機化法將患者分為對照組和觀察組,每組37例。病例納入標準:(1)符合美國精神醫學會《精神障礙診斷與統計手冊第五版》中雙相情感障礙Ⅰ型[7]的診斷標準,且由2名精神科主治醫師共同診斷;(2)年齡12～18歲;(3)患者躁狂均為首次發作,治療前倍克-拉范森躁狂評定量表(Bech-Rafaelsen mania rating scale,BRMS)[8]總分≥20分;(4)患者家長或監護人對本研究內容了解并自愿參加,簽署知情同意書;(5)臨床檢查資料完整者。排除標準:(1)腦卒中等其他疾病或藥物引發的短暫性精神障礙者;(2)因酗酒、吸毒、濫用藥物導致的精神障礙者;(3)合并其他嚴重軀體性疾病、惡性疾病者;(4)有規范化抗精神疾病治療史者。脫落標準:(1)對本研究用藥出現嚴重不良反應者;(2)聯用本研究不允許的藥物者;(3)出現重度抑郁發作者;(4)研究中途退出,或不能完全配合治療者;(5)對本研究所用藥物過敏者。對照組:男15例,女22例;年齡12～18(14.88±2.61)歲;病程23～36(29.86±5.11)個月;本次發作病程9～17(10.72±1.25)d。觀察組:男17例,女20例;年齡12～18(15.67±2.51)歲;病程20～34(27.11±5.35)個月;本次發作病程9～17(10.72±1.25)d。2組患者的性別、年齡、病程及本次發作病程比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究獲得醫院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組

患者入組后給予碳酸鋰片(湖南千金湘江藥業股份有限公司,國藥準字H43020372),口服,初始劑量為每日 250 mg,分2次飯后口服;1周后根據患者病情按每日250 mg的劑量增量,維持1周后,視病情需要按每日 250 mg的劑量增量,每日最大劑量不得超過1 000 mg,維持患者血鋰濃度 0.8～1.2 mmol·L-1;持續治療8周。

1.2.2 觀察組

患者入組后給予喹硫平聯合碳酸鋰治療,其中碳酸鋰片服用方法同對照組。碳酸鋰片服用30 min后給予富馬酸喹硫平片(湖南洞庭藥業股份有限公司,國藥準字H20010117),給藥劑量:第1天為50 mg,分2次口服;第2天為100 mg,分2次口服;第3天為200 mg,分2次口服;第4天為300 mg,分2次口服;從第5天開始,每日增加100 mg,視患者病情需要逐漸增加至每日800 mg,分2次口服;持續治療8周。

1.3 觀察指標

(1)躁狂嚴重程度:分別于干預前和干預8周后,采用BRMS評分評估2組患者躁狂嚴重程度,評定內容包括動作、自我評價、言語、接觸、意念飄忽、睡眠、性興趣、語音與喧鬧程度、情緒、敵意或破壞、工作初評共11項,每項0～4分,總分最高分為44分,評分越高表示患者躁狂癥狀越嚴重[9]。(2)雙相情感障礙嚴重程度:采用臨床總體印象-雙相情感障礙疾病嚴重程度量表(clinical global impression-bipolar disorder-severity of illness scale,CGI-BP-s)[10]評分評估2組患者治療前后雙相情感障礙嚴重程度,共包括3個維度,每個維度分值為7分,分值越高表示患者的雙相情感障礙越嚴重。(3)生活質量:采用生活質量綜合評定問卷-74(Generic quality of life inventory-74,GQOLI-74)[11]評分評估2組患者治療前后的生活質量,包括軀體功能、心理功能、社會功能、物質生活狀態4個方面,每個方面1～100分,得分越低說明生活質量越差。(4)認知功能:采用可重復的成套神經心理狀態測驗(repeatable battery for the assessment of neuropsychological status,RBANS)評分評估2組患者的認知功能,包括即刻記憶、空間結構、言語功能、注意力、延時記憶5個因子,每個因子標準分均為100分,計算各因子分及總分,得分越高表示患者認知功能越好[12]。(5)不良反應:觀察2組患者治療期間不良反應發生情況。

1.4 臨床療效評定

治療后評估2組患者的治療效果。顯效:BRMS評分較治療前下降≥50%;有效:BRMS評分較治療前下降25%～49%;無效:BRMS評分較治療前下降<25%[13]?？傆行?(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

1.5 統計學處理

2 結果

2.1 2組患者治療前后BRMS和CGI-BP-s評分比較

治療前,2組患者的BRMS、CGI-BP-s評分比較差異無統計學意義(P>0.05)。2組患者治療后的BRMS、CGI-BP-s評分顯著低治療前,差異有統計學意義(P<0.05)。治療后,觀察組患者的BRMS、CGI-BP-s評分均顯著低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。結果見表1。

表1 2組患者治療前后BRMS和CGI-BP-s評分比較Tab.1 Comparison of BRMS and CGI-BP-s scores of patients between the two groups before and after treatment

2.2 2組患者治療前后GQOLI-74評分比較

治療前,2組患者GQOLI-74各項評分比較差異均無統計學意義(P>0.05)。2組患者治療后GQOLI-74各項評分顯著高于治療前,差異有統計學意義(P<0.05)。治療后,觀察組患者GQOLI-74各項評分均顯著高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。結果見表2。

表2 2組患者治療前后GQOLI-74評分比較Tab.2 Comparison of GQOLI-74 scores of patients between the two groups before and after treatment

2.3 2組患者治療前后認知功能評分比較

治療前,2組患者各項認知功能評分比較差異均無統計學意義(P>0.05)。2組患者治療后各項認知功能評分顯著高于治療前,差異有統計學意義(P<0.05)。治療后,觀察組患者的各項認知功能評分均顯著高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。 結果見表3。

表3 2組患者治療前后認知功能評分比較Tab.3 Comparison of cognitive function scores of patients between the two groups before and after treatment

2.4 2組患者臨床效果比較

治療后,對照組患者中顯效13例,有效14例,無效10例,總有效率為 72.97%(27/37);觀察組患者中顯效19例,有效13例,無效5例,總有效率為86.49%(32/37);觀察組患者的總有效率顯著高于對照組,差異有統計學意義(χ2=3.331,P<0.05)。

2.5 2組患者不良反應比較

對照組患者發生腹瀉2例,便秘1例,惡心嘔吐2例,頭暈嗜睡2例,震顫1例,乏力4例,口干1例,不良反應發生率為35.14%(13/37)。觀察組發生腹瀉2例,便秘1例,惡心嘔吐3例,頭暈嗜睡1例,低血壓2例,震顫1例,乏力3例,口干1例,不良反應發生率為37.84%(14/37)。2組患者的不良反應發生率比較差異無統計學意義(χ2=0.778,P>0.05)。

3 討論

雙相情感障礙是一種嚴重的慢性復發性精神疾病,青少年為高發人群。研究顯示,青少年雙相情感障礙會引起注意力不集中、人際沖突等各種問題,嚴重影響青少年的成長、學業和家庭功能以及同伴關系,且躁狂發作時易激惹,判斷能力差,攻擊性強,威脅社會安定及家人安全[14]。目前,雙相情感障礙躁狂發作的機制尚未明確,有研究認為其與環境、心理、遺傳、應激性生活事件等因素導致的炎癥反應、神經遞質分泌異常及氧化應激等有關[15]。一般認為,雙相情感障礙無論是抑郁或是躁狂發作,心境穩定劑都有治療和預防復發的作用[4],并能防止抑郁與躁狂之間相互轉向。碳酸鋰是傳統的心境穩定劑,是國內外多數指南中推薦的長期治療雙相情感障礙Ⅰ型的“金標準”藥物[16],也是美國食品藥品管理局批準用于治療兒童及青少年雙相情感障礙Ⅰ型躁狂相的首選藥物,其抑制躁狂發作的機制為:抑制神經末梢Ca2+依賴性多巴胺釋放,促進5-羥色胺合成,同時抑制腦內神經突觸去甲腎上腺素分泌、促進其再攝取,從而調節兒茶酚胺,緩解躁狂發作;此外,該藥以鋰離子形式發揮作用,能促進細胞分解興奮性氨基酸遞質,使其含量降低,進而起到治療雙相情感障礙躁狂發作的作用[17]。但該藥的治療劑量和中毒劑量接近,容易導致神經系統和胃腸道系統不良反應,嚴重時還有可能導致鋰鹽中毒[18],損傷雙側半球皮質、皮下功能,影響認知行為功能。因此,青少年應用該藥時應嚴密監測血鋰濃度,以減少不良事件發生。另外,碳酸鋰起效較慢,不能起到快速鎮靜作用,需持續用藥2～3周才能顯效,在一定程度上限制了該藥的推廣應用。

近年研究表明,非典型抗精神病藥物不僅有較好的抗躁狂效果,且起效迅速,被越來越多地用于治療青少年雙相情感障礙[14]。喹硫平為非典型抗精神病藥物之一,能有效緩解患者的躁狂癥,已被廣泛應用于心境障礙及精神分裂癥的治療[19-20]。2009年12月美國食品藥品管理局批準將喹硫平用于兒童和青少年(10～17歲) 雙相情感障礙Ⅰ型躁狂相的治療[21-22]。PATINO等[23]研究證實,喹硫平治療青少年雙相情感障礙Ⅰ型躁狂或混合發作的療效優于碳酸鋰。2018年《加拿大心境障礙與焦慮障礙治療協作組/國際雙相障礙學會指南:雙相障礙的管理》中將喹硫平聯合丙戊酸或碳酸鋰推薦為治療雙相情感障礙躁狂相的一線聯合用藥方案[24]。HABIBI 等[25]研究顯示,喹硫平(400～600 mg)聯合碳酸鋰治療兒童和青少年雙相情感障礙Ⅰ型躁狂相或混合發作的效果并不優于碳酸鋰聯合利培酮治療,但并發癥較少。一項薈萃分析研究證實,喹硫平與碳酸鋰聯合治療成人雙相情感障礙急性躁狂的效果優于單獨使用碳酸鋰[6]。我國也有報道,喹硫平聯合碳酸鋰治療成人雙相情感障礙躁狂發作的效果優于單純碳酸鋰及碳酸鋰聯合丙戊酸治療,且不良反應少,安全性高[26-27],但喹硫平聯合碳酸鋰治療青少年患者的報道較少。因此,本研究以青少年為研究對象,觀察喹硫平聯合碳酸鋰治療青少年雙相情感障礙Ⅰ型躁狂相患者的療效,結果顯示,喹硫平聯合碳酸鋰治療青少年雙相情感障礙Ⅰ型躁狂相的有效率顯著高于對照組,BRMS、CGI-BP-s評分均顯著低于對照組,證明喹硫平聯合碳酸鋰的治療效果更佳,能提高臨床療效,減輕病情。

認知功能是人腦對信息分辨、整合后進行加工處理的能力,主要涉及空間定向、結構能力、記憶、運算、時間、執行能力等,是衡量患者社會功能的重要指標。研究證實,雙相情感障礙患者存在廣泛的認知功能障礙,且在緩解期也持續存在,包括注意、記憶和執行功能障礙等,且嚴重程度大于精神分裂癥患者[28-29]。張佳佳等[30]研究發現,雙相情感障礙Ⅰ型躁狂相患者的信息處理速度、注意警覺性、詞語學習、視覺學習、工作記憶、推理和問題解決等認知能力均低于健康人群,說明該類患者存在認知功能損害。XU等[31]研究顯示,男性雙相情感障礙患者在注意力和記憶延遲方面的認知功能障礙較女性患者更為嚴重,且與患者的躁狂嚴重程度相關。國內外相關研究證實,與健康青少年相比,雙相情感障礙躁狂相青少年患者的腦結構和功能存在異常變化,如大腦總體積變小,顳中回、腦島、羅蘭迪克島蓋、顳上回等腦區功能連接降低,從而導致認知功能損害等[32-33]。STREICHER 等[34]研究顯示,雙相情感障礙的青少年可能存在注意力受損。由于學習等方面的壓力,保護青少年雙相情感障礙患者的認知功能非常重要。王湖等[35]報道,與單純應用碳酸鋰相比,喹硫平聯合碳酸鋰治療雙相情感障礙躁狂發作的效果更佳,在改善患者躁狂發作和精神狀況的同時,還可以提高患者的認知功能,抑制炎癥反應。這可能是由于喹硫平聯合碳酸鋰治療可加強對體內神經遞質受體的抑制作用,有效調節細胞水平的生物電活動,進而有助于提高雙相情感障礙患者的執行力和記憶力水平[36]。劉海艷等[5]報道,富馬酸喹硫平片聯合碳酸鋰治療青少年雙相情感障礙躁狂發作能有效改善患者的執行力、記憶力、注意力等認知功能,且效果優于單用碳酸鋰片治療;其作用機制可能與富馬酸喹硫平片可抑制炎癥介質釋放、降低炎癥細胞抗原遞呈能力從而保護神經細胞有關。認知功能評定工具有很多,本研究采用RBANS作為測評工具,其能全面評估患者的認知功能,并能有效區分精神分裂癥和雙相情感障礙患者認知損害的不同,且可在30 min內完成,提高了被測試者的依從性,具有較好的敏感性和有效性、易操作的優點,尤其適用于注意力不能持久的青少年雙相情感障礙Ⅰ型躁狂相患者[11]。本研究結果顯示,治療后觀察組患者的注意力、言語功能、空間結構、即刻記憶和延遲記憶5個方面的評分均顯著高于對照組;說明富馬酸喹硫平片聯合碳酸鋰治療青少年雙相情感障礙Ⅰ型躁狂相能有效改善患者的認知功能。

雙相情感障礙發病緩慢、持續時間長,治療難度較大,容易反復發作,同時,患者因疾病的影響而無法主觀控制自主行為和意志,影響正常生活,還可能有認知損害等殘留癥狀及自殺傾向,生活質量明顯下降[37]。本研究結果顯示,觀察組患者治療后GQOLI-74各項評分均顯著高于對照組,說明觀察組患者的生活質量改善更明顯。究其原因,喹硫平片聯合碳酸鋰治療能更快、更有效地控制青少年雙相情感障礙躁狂發作癥狀,改善其認知功能,有助于幫助患者恢復正常的學習和生活狀態,進而提高生活質量。

目前,臨床上主要采用藥物控制青少年雙相情感障礙躁狂發作,有一定的效果,但很難根治,長期用藥可導致藥物依賴性,需不斷加大劑量才能起效,導致藥物的不良反應增加,影響用藥安全性。本研究結果顯示,2組患者不良反應發生率比較差異無統計學意義;說明加用喹硫平并不增加藥物的不良反應,用藥安全,這對提高患者治療的依從性、確保其臨床療效具有積極意義。喹硫平常見的不良反應為嗜睡、頭暈、直立性低血壓,但其在人體內吸收、代謝快,與5-羥色胺2A受體的親和力高于多巴胺D2受體,因此,在發揮平緩鎮定作用的同時不易引起頭暈、嗜睡等不良反應,與毒蕈堿樣膽堿受體無親和力,故不易導致便秘、記憶障礙,同時不影響鋰離子代謝,對肝臟酶系統無影響。

4 結論

喹硫平聯合碳酸鋰治療青少年雙相情感障礙I型躁狂相的效果優于單純碳酸鋰治療,能有效改善患者的認知功能和生活質量,且不增加不良反應。但本研究樣本量偏小,研究時間偏短,有待進一步擴大樣本量和延長觀察時間,探討其對長期維持治療和預防復發的效果和安全性。