基于“瘀血阻絡”證候特點探析糖尿病腎病血流動力學改變*

楊蕤，萬生芳，李榮科，張磊，王同亮，荀敏奇，郭倩，魏昭暉，楊雅麗

1 甘肅中醫藥大學 甘肅蘭州 730000

2 甘肅省中醫方藥挖掘與創新轉化重點實驗室 甘肅蘭州 730000

糖尿病腎病（diabetic kidney disease，DKD）是糖尿病（diabetes mellitus，DM）最常見的微血管并發癥之一。研究表明DKD發病機制與糖脂代謝紊亂、血流動力學改變、炎癥反應、氧化應激等密切相關，近年來發現血流動力學改變存在于整個DKD病變過程，微循環受阻、微動脈硬化是導致患者腎組織硬化的主要原因[1]。當前西醫學通常選擇控制血糖、血脂等對癥治療，臨床治療不良反應較多，具有一定的局限性。中醫學根據DKD癥狀將其歸屬于“水腫”“下消”“膏淋”等范疇，其病機在消渴病的陰虛內熱的基礎上，因病程日久，逐漸呈現虛實夾雜的表現。核心病機可發展成氣陰兩虛證，甚則陰損及陽轉歸為陰陽兩虛證，在疾病演變過程中，“瘀血”作為病理因素和病理產物對整個疾病進展起關鍵作用。本文結合中醫理論與現代醫學發病機制對DKD的認識，將血流動力學改變與“瘀血阻絡”證候特點類比，匯通中醫活血化瘀思路與西醫治療方法，發揮中西醫結合優勢，為DKD發病機制的研究和臨床診療提供新思路。

瘀血阻絡是DKD的核心病機

中醫常用“消渴病”歸納概括DM[2]，仝小林院士將DM分為“脾癉”“消癉”兩類[3]，“脾癉”因多食肥甘厚味，體胖而發，核心病機為中滿內熱，DM病程日久，內熱耗氣傷津、灼傷脈絡，氣損則無力推動血液運行；津傷則脈中血液量少質黏；絡脈受損則脈管不利，血行不暢，三者均可導致瘀血內生，加之肥甘厚味滋生痰濁，膠結阻滯腎絡發為DKD。體虛之人多發為“消癉”，以氣陰兩虛為病機基礎，形氣不足，鼓動無力；氣機不暢，血行受阻，瘀滯于脈；血脈不行，轉而為熱，熱則消肌膚，故為消癉；氣郁蘊生邪熱，煎熬陰血，因而瘀血內生阻滯腎絡發為DKD。DKD之虛以氣虛為主，可兼見陰虛、血虛兩證，病位在腎。腎氣虛損固攝無力則精微物質外泄，出現蛋白尿；氣虛日久損及陽氣，導致腎陽虛損不能溫化，水濕內停導致水腫；腎體虧虛，腎絡氣血不足，王清任認為“元氣既虛，必不能達于血管，血管無氣，必停留而瘀”，又葉天士言：“病久氣血推行不利，血絡之中必有瘀凝”，氣血滲灌失常，瘀血內生。瘀血、水濕、痰濁相互影響，正氣更虛，加重病情。因此DKD總屬于本虛標實之證，以虛為本，瘀血阻絡為標。

國醫大師呂仁和教授認為，DKD的進一步發展將使腎體逐漸勞衰，導致腎用失司，氣血俱傷，血脈不活而濁毒內停，強調瘀血阻絡是DKD的核心[4]；并提出針對早期DKD絡脈瘀阻的病機特點，以益氣養陰、活血通絡為治則給予治療，能明顯改善患者糖脂代謝紊亂、尿蛋白升高、腎功能減弱等情況[5]。吳以嶺院士從結構和功能角度類比腎絡與腎小球微血管，認為DKD的病變過程為陰虛津虧，絡脈涸澀，瘀血內停，因此“絡脈瘀阻、津凝痰聚”是DKD的關鍵病理環節[6]。近年來，仝小林院士提出“糖絡病”的概念，認為絡脈損傷是導致大血管及微血管病變的關鍵原因，DKD的發生，主要經歷絡滯、絡瘀、絡閉三個階段，并建議將活血化瘀通絡藥用于各個階段[7]。

綜上，瘀血阻絡程度的加深促進了DKD的發生發展，故瘀血阻絡是DKD的核心病機。

血流動力學異常是DKD的發病機制

DKD的發生與血流動力學變化密切相關。當糖代謝紊亂時，紅細胞聚集性增強，釋放氧的功能異常，血小板高黏附及抗凝血機制異常，使全血黏度增高，血流緩慢等病理改變，造成管腔狹窄和微循環障礙[8]。

腎血管高灌注是DKD最早出現的狀態，持續的血糖增高導致腎小球毛細血管呈高灌注、高內壓、高濾過狀態，該狀態的發生機制主要與入球小動脈的擴張相關，高血糖與活性氧的刺激使得腎組織釋放一系列血管活性介質，導致入球小動脈擴張，并且早期入球小動脈的阻力低于出球小動脈，引起腎小球內壓升高，腎小球毛細血管內皮細胞損傷，腎小球濾過壓增加，嚴重影響了腎小球的濾過功能[9-10]。此外，高灌注、高內壓、高濾過狀態還能引起腎小球基底膜增厚以及系膜基質增生，最終形成毛細血管血栓，血管血流受累，引起組織缺氧等從而加速DKD病情進展。

根據DKD的臨床表現、實驗室檢查和病理改變，Mogensen提出了DKD分期：Ⅰ期表現為腎小球入球小動脈擴張，腎血流量和腎小球毛細血管灌注及內壓均增高；Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期血流、血管狀態無明顯改變；Ⅴ期病檢可見腎小球毛細血管腔進行性狹窄[11]。臨床研究發現，早期DKD患者無明顯尿微量蛋白時，彩色多普勒超聲可觀察到腎臟輕度增大、腎動脈血流阻力增加；中期DKD患者主腎動脈、腎段動脈、葉間動脈的收縮期峰值流速（Vmax）與舒張末血流速度（Vmin）均明顯低于健康人群，阻力指數（RI）高于健康人群[8]，提示早期DKD患者腎血管可能以高灌注狀態為主，隨著病情的加重，腎毛細血管管腔逐漸狹窄，均呈低流速、低血流量、低灌注、高血管阻力狀態，繼而導致腎小球微血管硬化影響腎功能。張秀麗等人發現，彩色多普勒顯示DKD模型大鼠腎組織中部分動脈血管粗細不等或血流信號減少與健康組相比，Vmax與Vmin均顯著降低，RI顯著增高[12]。可見，血流動力學改變是導致DKD發生的重要原因。

“瘀血阻絡”與血流動力學改變

中醫學認為DM以中滿內熱為主要病機，至DKD初期逐漸演變為陰虛內熱，熱屬陽，陽主動，能激活機體功能，因此早期DKD患者表現為腎臟肥大、腎小球血流量增加。“壯火食氣”，邪熱耗氣傷陰，加重氣陰兩虛，氣虛則推動無力，血無氣行則流動緩慢，阻滯于內；陰虛則津虧液少，血液無以充盈，脈道無以濡潤從而導致血液運行緩慢形成瘀血，與現代醫學血流緩慢狀態相似，即DKD患者血液黏稠度高、腎小球毛細血管腔進行性狹窄、血流阻力增加、血流速度變慢。DKD患者表現為腎臟血管收縮期峰值流速與舒張末血流速度均降低，阻力指數升高，與中醫理論瘀血運行緩慢的特點相似，瘀血阻滯于腎絡則腎臟血行緩慢，系膜增生，形成血栓影響腎臟血液運行，類比生成癥積停于腎絡，加重病情。

瘀血阻絡會導致瘀、濁、濕、毒等多種邪氣相互裹挾，阻礙氣血運行。若伏于腎絡，則腎絡氣血運行不暢，進一步可導致痰濁等病理產物阻滯于腎絡，腎絡受阻又會影響氣血運行，造成惡性循環，最終形成“微型癥瘕”[13]。呂仁和教授認為DKD腎臟腎小球基底膜彌漫性增厚、系膜基質增生以及結節性腎小球硬化癥形成等病理變化，均屬于中醫“微型癥瘕”范疇[14]。DKD疾病過程中，Ⅰ期、Ⅱ期逐漸出現系膜增生，腎臟增大，血流增加等與瘕聚的特點相似，病癥較輕；Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ期出現如腎小球硬化，腎纖維化等不可逆的病理改變，與癥積病位固定且形狀固定的特點一致。由此可知，DKD I-V期的漸進發病過程，與瘀血等病理產物堆積導致的“微型癥瘕”具有高度相似性。綜上，中醫理論中DKD由“瘀血阻絡”日久形成“微型癥瘕”與現代醫學血流動力學改變引發腎血管病變、腎組織硬化等具有類比性。

活血化瘀法在DKD治療的運用

1 單味中藥及其提取物治療DKD

《素問·調經論篇》有云：“病在脈，調之血；病在血，調之絡”。活血化瘀是治療DKD的主要治則，目前已有研究表明用活血化瘀藥可有效緩解DKD的腎功能損害，進而延緩疾病的發展。以活血化瘀為主要功效的常用單味中藥有紅花、丹參、三七、水蛭等，研究顯示該類中藥均有降低尿蛋白、改善腎功能的作用[15]。紅花有活血通經、消腫止痛之效，紅花主要有效成分提取物為紅花黃色素，紅花注射液中紅花黃色素的含量提高可抑制血小板聚集[16]，并且紅花黃色素可通過減輕氧化應激反應對DKD起治療作用[17]。丹參具有活血祛瘀、通經止痛、涼血消癰等功效，丹參多酚酸是丹參的有效成分之一，具有提高腎血流量、降低腎內氧耗的作用，臨床靜脈滴注丹參多酚酸鹽搭配西醫降糖、降壓等基礎治療DKD，結果顯示患者各項氧化應激、腎功能等指標改善情況優于對照組[18]。水蛭為血肉有情之品，具有搜邪剔絡、破除瘀血之功，動物實驗與臨床研究表明水蛭能改善血流動力學、凝血-纖溶功能異常并抑制血小板過度活化，減少尿微量白蛋白，保護腎功能[19-20]。

2 活血化瘀類復方治療DKD

除單味藥外，以活血化瘀為治療原則的復方在動物實驗和臨床中均被證明有效。國醫大師張大寧強調瘀血既是病理產物又是加重因素貫穿始終，因此提議小劑量紅花配伍桃仁治療DKD，臨床效果確切[21]。上海中醫藥大學附屬曙光醫院自擬益氣活血湯，方中使用澤蘭活血利水、鹿茸行血消腫，研究表明，在DKD治療中應用益氣活血湯，治療后患者各項腎功能指標均有不同程度改善[22]。研究表明益氣養陰活血方可能通過抑制細胞焦亡通路表達、抑制相關炎性因子的釋放以減緩DKD大鼠腎臟損傷、保護腎功能，延緩DKD發展[23]。最新DKD防治指南提出，DKD治療應在西藥常規治療基礎上聯合補腎活血中藥，對延緩DKD患者病情作用顯著[24]。研究表明臨床運用前列地爾聯合活血益腎方可改善DKD患者腎功能、減輕尿蛋白、抑制炎癥反應、改善血流動力學，治療效果明顯優于對照組[25]。

綜上，活血化瘀法能夠改善腎血流動力學、減輕腎臟病理損傷、降低尿蛋白、保護腎功能，進而延緩DKD的進展。

小 結

DKD發生發展過程中，腎臟血流動力學改變，形成的“高阻力，低流速，低灌注”的血流狀態，與中醫“瘀血阻絡”的特點高度相似。“瘀血”在DKD的發展過程中既是病理產物，又是病理因素，導致瘀血阻滯于腎絡，形成“微型癥瘕”。臨床上以活血化瘀法為指導原則的方藥治療DKD均取得了良好成效，并且在常規西醫治療中加入活血化瘀方藥可明顯提高療效。但活血化瘀藥干預DKD的具體機制至今尚未闡明，尚待進一步研究。