新型冠狀病毒奧密克戎變異株感染致急性黃斑神經(jīng)視網(wǎng)膜病變的臨床特征

張嘉琦,夏一豪,夏楓霖,邱 靜,何潤西,黎曉冬,謝學(xué)軍

0 引言

急性黃斑神經(jīng)視網(wǎng)膜病變(acute macular neuroretinopathy,AMN)是一類以黃斑區(qū)楔形或花瓣型,呈紅色或棕褐色的向心性病灶,臨床表現(xiàn)以急性黃斑中心或旁中心暗點為特征性癥狀的少見疾病[1]。自從2020年新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)流行以來,AMN的發(fā)病率顯著提升[2]。目前新型冠狀病毒(嚴重急性呼吸道綜合征冠狀病毒2型,SARS-CoV-2)變異株奧密克戎(Omicron)毒株已成為全球主要流行毒株[3]。2022年冬季奧密克戎毒株在中國廣泛流行,臨床觀察發(fā)現(xiàn)感染奧密克戎后的AMN患者大幅增加,但目前國際上關(guān)于奧密克戎所致AMN的報道尚少。為詳細了解奧密克戎所致AMN的臨床特征,尤其是眼底影像特征,本研究觀察分析了一組在我院就診的奧密克戎所致AMN患者的臨床及影像資料,以期為AMN的臨床診療提供更多依據(jù),現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 對象和方法

1.1對象回顧性系列病例研究。連續(xù)納入2022-12/2023-01在成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院門診確診為AMN的患者9例18眼,均為女性,年齡30～35(中位數(shù)33)歲。納入標準:(1)新型冠狀病毒抗原檢測陽性,發(fā)熱≥2d;(2)符合AMN診斷標準[4]:1)突發(fā)急性黃斑中心、旁中心暗點,伴或不伴視力下降;2)頻域光相干斷層掃描(SD-OCT)檢查可見外核層(ONL)、外叢狀層(OPL)高反射病灶,外層結(jié)構(gòu)與視網(wǎng)膜色素上皮層(RPE)交界處缺失;3)紅外成像(IR)檢查可見局灶性弱反射病灶。排除既往有其他系統(tǒng)性疾病及家族遺傳病病史者。本研究已獲得成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核,納入患者均知情同意。

1.2方法

1.2.1檢查方法所有患者均行最佳矯正視力(BCVA)、裂隙燈顯微鏡及 SD-OCT檢查等,2例4眼患者同時行熒光素眼底血管造影(FFA)、自發(fā)熒光(AF)、光學(xué)相干斷層掃描血管成像(OCTA)及IR檢查,其中FFA、AF、IR、炫彩檢查使用Spectralis HRA儀完成,SD-OCT及OCTA檢查使用Spectralis-HRA+OCT儀完成。

1.2.2治療及隨訪納入患者中1例患者妊娠期未予激素等治療,2例患者未遵醫(yī)囑用藥,余6例患者均予口服糖皮質(zhì)激素、神經(jīng)營養(yǎng)及中藥治療。5例患者隨訪觀察1～3mo,隨訪期間均行SD-OCT檢查。

統(tǒng)計學(xué)分析:采用SPSS 26.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。治療前后BCVA比較采用配對樣本t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

納入患者眼部主要癥狀表現(xiàn)為突發(fā)單眼或雙眼黃斑中心、旁中心暗點固定遮擋,伴或不伴視力下降、視物變形,其中5例患者出現(xiàn)黃斑中心暗點伴視力下降,1例患者出現(xiàn)黃斑中心暗點伴視物變形,3例患者出現(xiàn)黃斑旁中心暗點伴視物變形。納入患者9例18眼初診時雙眼BCVA為0.3～0.8,隨訪患者5例10眼治療前后BCVA(LogMAR)分別為0.28±0.13、0.13±0.14,治療后BCVA顯著改善,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=7.781,P<0.001)。納入患者均明確感染新型冠狀病毒后3～20d內(nèi)出現(xiàn)上述癥狀,其中雙眼病變程度對稱者7例,不對稱者2例。

FFA及AF檢查可見2例4眼未見明顯異常表現(xiàn)(圖1A、B),眼底彩照及炫彩檢查可見黃斑局限性楔形病灶(圖1C、D),IR檢查可見黃斑區(qū)弱反射病灶(圖1E)。1例合并毛細血管前小動脈阻塞的患者FFA檢查可見雙眼病灶區(qū)輕度低熒光、伴斑點狀遮蔽熒光(圖2A),IR檢查可見病灶區(qū)域為局灶性弱反射病灶(圖2B);眼底彩照可見白色絮狀斑(圖2C紅色箭頭處)在FFA檢查表現(xiàn)為遮蔽熒光區(qū)域(圖2A紅色箭頭處),在AF檢查表現(xiàn)為低熒光區(qū)域(圖2D紅色箭頭處)。2例4眼OCTA檢查可見黃斑區(qū)深層毛細血管叢(DCP)血流密度降低(圖2E、F)。

圖2 患者,女,30歲,雙眼AMN合并毛細血管前小動脈阻塞,圖示右眼影像學(xué)檢查結(jié)果 A:FFA檢查可見黃斑區(qū)稍弱熒光(黃色箭頭),視盤周圍血管旁可見遮蔽熒光(紅色箭頭);B:IR檢查可見局限性弱反射病灶(黃色箭頭),視盤血管旁可見散在放射狀弱反射病變(紅色箭頭);C:眼底彩照可見局限性棕褐色病灶(黃色箭頭),血管旁白色絮狀斑(紅色箭頭);D:AF檢查可見低熒光病變(紅色箭頭);E、F:OCTA檢查可見黃斑區(qū)拱環(huán)結(jié)構(gòu)欠完整,DCP血流信號減弱。

SD-OCT檢查可見18眼外界膜(ELM)、光感受器層、RPE中均出現(xiàn)范圍不等的高反射病灶、連續(xù)性中斷(圖3A);9眼ONL、OPL內(nèi)出現(xiàn)高反射病灶(圖3B);8眼ONL與OPL之間出現(xiàn)不均勻強反射、邊界模糊不清(圖3C);6眼ONL萎縮(圖3D);7眼內(nèi)核層(INL)可見不均勻強反射信號(圖3E);4眼INL與OPL之間可見不均勻強反射、邊界模糊不清(圖3F);2眼可見RPE下微囊腔(圖3G)。高反射病灶于發(fā)病10～14d內(nèi)開始吸收消退,但發(fā)病60～80d后仍存在RPE層結(jié)構(gòu)連續(xù)性中斷,隨著視網(wǎng)膜外層結(jié)構(gòu)高反射病灶的吸收消退,ELM及光感受器層逐漸修復(fù),末次隨訪時基本修復(fù)完整,但ONL變薄基本不可逆轉(zhuǎn)(圖4)。隨訪患者5例10眼視力均有不同程度好轉(zhuǎn),暗點顏色變淡,但暗點始終存在。

圖3 不同AMN患者SD-OCT檢查結(jié)果 A:視網(wǎng)膜外層結(jié)構(gòu)損傷、結(jié)構(gòu)連續(xù)性中斷(黃色箭頭);B、C:ONL、OPL內(nèi)可見高反射灶,邊界不清(黃色箭頭);D:ONL萎縮(黃色箭頭);E:INL內(nèi)可見高反射病灶(黃色箭頭);F:INL、OPL交界處邊界不清(黃色箭頭);G:RPE下可見微囊腔(黃色箭頭)。

圖4 患者,女,31歲,雙眼AMN,圖示左眼不同隨訪時期SD-OCT檢查可見黃斑區(qū)病灶逐漸吸收消退,但ONL變薄區(qū)域未見好轉(zhuǎn)修復(fù) A:治療前;B:治療后1wk;C:治療后1mo;D:治療后2mo;E:治療后2.5mo。

3 討論

本研究納入9例患者發(fā)病年齡為30～35歲,均為女性,其中7例患者雙眼病變程度對稱。隨訪期間,5例患者SD-OCT檢查提示視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)基本修復(fù),但暗點持續(xù)存在。本研究納入患者流行病學(xué)特點基本與既往文獻[5-6]報道一致,均以年輕女性發(fā)病為主,可見雙眼對稱性或不對稱性發(fā)病。

目前研究發(fā)現(xiàn)誘發(fā)AMN的因素較多,認為其通常與口服避孕藥、病毒感染等誘因相關(guān)[7]。國外已有研究報道COVID-19與AMN相關(guān)的病例[8-9],但國內(nèi)相關(guān)報道極少。中國疾病預(yù)防控制中心報道2022-12/2023-01我國隨機抽樣報送基因有效序列均為奧密克戎毒株。本組患者均有COVID-19及發(fā)熱病史,新型冠狀病毒抗原檢測均為陽性,其他全身病史均為陰性,因此新型冠狀病毒奧密克戎變異株感染史可能為其誘因。

本研究納入患者FFA特征與既往文獻[4,10-11]報道表現(xiàn)一致,多表現(xiàn)為正常或病灶區(qū)域呈現(xiàn)輕度低熒光但FFA檢查難以明顯區(qū)分視網(wǎng)膜淺、深層毛細血管叢,而OCTA檢查可以分層顯示視網(wǎng)膜淺、深層毛細血管叢血流密度等相關(guān)情況[12]。本組患者OCTA檢查較FFA檢查可更清晰地顯示黃斑拱環(huán)血管叢,尤其是DCP血流密度異常,與既往文獻[13]報道相一致,分析可能與SARS-CoV-2誘發(fā)視網(wǎng)膜病變的發(fā)病機制有關(guān)。雖然奧密克戎誘發(fā)AMN的病理機制尚不明確,但部分學(xué)者主張SARS-CoV-2誘發(fā)視網(wǎng)膜病變的主要原因可能為SARS-CoV-2的刺突蛋白與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE-2)受體有更高的結(jié)合親和力,這增強了血管緊張素Ⅱ信號通路傳導(dǎo),進而誘發(fā)鄰近細胞促炎因子的釋放、刺激血栓前通路,最終引起細胞因子介導(dǎo)的全身免疫風暴[14-17]。視網(wǎng)膜是高度血管化的組織,而血液高凝狀態(tài)、血小板活化、內(nèi)皮細胞功能障礙又是血栓形成的高危因素,所以AMN患者OCTA檢查可見DCP血流密度降低。故推測既往新型冠狀病毒感染可能增加視網(wǎng)膜發(fā)生血管栓塞、視網(wǎng)膜缺血的風險以及加重視網(wǎng)膜血管性疾病的嚴重程度[18]。同時,Azar等[2]發(fā)現(xiàn)COVID-19可誘發(fā)脈絡(luò)膜血供異常,進而導(dǎo)致視網(wǎng)膜外層結(jié)構(gòu)氧化損傷。但關(guān)于SARS-CoV-2引起視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜血供異常的相關(guān)病理生理機制,以及是否與奧密克戎誘發(fā)AMN的病理機制一致,目前有待進一步研究證實。

本研究納入患者SD-OCT檢查發(fā)現(xiàn),患眼存在視網(wǎng)膜外層結(jié)構(gòu)缺失、高反射病灶,ONL萎縮等表現(xiàn),與既往文獻[4,12-20]報道情況相一致。外層視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的高反射帶、ONL內(nèi)團塊狀高反射病灶及光感受器層與RPE缺失是其較典型的特征[20-22],部分患者2wk內(nèi)上述病灶開始消退,但ONL變薄不可修復(fù)逆轉(zhuǎn)。外層視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)缺失、高反射病灶可能與小膠質(zhì)細胞過度活化[23]、光感受器及RPE損傷密切相關(guān)。ACE-2受體可在視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞層、OPL、ONL和光感受器外段中表達[24],故COVID-19或為引起AMN患者出現(xiàn)OPL和ONL病變的原因之一。

參考Azar等[2]的分型,本研究納入患者可分為:(1)經(jīng)典型AMN 2例,IR檢查提示呈花瓣狀、楔形病灶,可見OPL、ONL內(nèi)高反射病灶,伴有中心凹外EZ斷裂缺失;(2)AMN伴光感受器炎、神經(jīng)色素上皮炎7例,IR檢查提示呈花瓣狀、楔形病灶,OPL、ONL內(nèi)可見高反射病灶,伴有包含中心凹內(nèi)的橢圓體帶(EZ)、光感受器層及RPE層連續(xù)性中斷,其中4例病情嚴重者INL內(nèi)可見高反射病灶、INL與OPL邊界模糊不清、ONL變薄。除以上兩種AMN分型外,本研究納入患者中2例病情嚴重的患者出現(xiàn)RPE下微囊腔、1例合并雙眼視網(wǎng)膜毛細血管前小動脈阻塞,該3例4眼均在INL內(nèi)可見團塊狀高反射病灶,INL、OPL邊界模糊不清。上述3例患者共同特點為感染后持續(xù)高熱≥3d、初診時患眼BCVA較差、全身疼痛等炎癥反應(yīng)明顯。推測奧密克戎致AMN的疾病嚴重程度可能與眼部微循環(huán)改變、視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜血供減少、全身炎癥反應(yīng)程度密切相關(guān)。

目前,奧密克戎致AMN的治療方案尚未明確,但有報道指出全身使用糖皮質(zhì)激素有助于AMN暗點消退[25-26]。本研究納入患者中有4例患者在予以口服糖皮質(zhì)激素和中藥后,自覺暗點變淡,SD-OCT檢查可見眼底視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)較前有所好轉(zhuǎn);1例患者未口服糖皮質(zhì)激素治療,自覺暗點較前加重,SD-OCT檢查可見視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)較前未明顯好轉(zhuǎn),并伴RPE下微囊腔形成,提示早期口服糖皮質(zhì)激素及中藥干預(yù)可能有助于暗點消退,促進視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)修復(fù),但尚缺乏前瞻性臨床隨機對照試驗數(shù)據(jù)支持。

本研究初步分析了在我院就診的SARS-CoV-2奧密克戎變異株感染致AMN的眼底影像特征,但本研究存在一定的局限性,由于臨床醫(yī)生對本病特征性表現(xiàn)不熟悉,僅2例患者初診時行OCTA檢查,且本研究局限于AMN的影像學(xué)分析,未完善電生理等檢查,缺乏對此類患者功能性改變的相關(guān)分析。此外,由于部分患者隨訪困難,未搜集全部縱向隨訪觀察資料,且本研究納入樣本量有限,有關(guān)其自然病程及預(yù)后尚有待進一步臨床研究。