連續生產型帶CIP/SIP配制系統方案及其控制

摘要：從傳統整體配制系統（只配一路CIP/SIP）不完善之處入手，介紹了一種連續生產型帶CIP/SIP配制系統方案，并結合實例對其特點、設計要點、相關控制進行了分析和探討，旨在提高帶CIP/SIP配制系統的生產率。

關鍵詞：配制系統；連續生產型；CIP/SIP；方案；分隔支路；控制

中圖分類號：TQ460.6? ? 文獻標志碼：A? ? 文章編號：1671-0797（2023）17-0073-04

DOI：10.19514/j.cnki.cn32-1628/tm.2023.17.020

0? ? 引言

無菌藥品生產往往需要配制系統的支持，配制系統是把原料藥加入工藝用水等物料中，經多相混合、冷卻或加熱、除菌過濾、均質等過程，配制成符合要求濃度的藥液，其中藥液可指水溶性、脂溶性、微乳、凝膠劑、膏劑等物料。對于配制系統設備而言，通常包括濃/稀配罐、預制罐、混合罐、均質罐、緩沖罐、過濾器、管路等。按法規要求，無菌藥品生產有一個批次清場的CIP（在線清洗）/SIP（在線滅菌）過程，通常配制系統只配一路CIP/SIP管路，系統清場要等產品灌裝全部完畢才能進行。整系統CIP/SIP是從第一個罐體噴淋球采用清洗工藝用水洗清后再壓入后續各罐，直到灌裝機緩沖罐為止，然后再將純蒸汽從第一個罐體壓入，再分別壓入后續各罐，直到灌裝機緩沖罐為止。

這種無菌藥品配制系統優點在于系統簡單且易控制，缺點是只適應水溶性物料配制與間隙性生產模式。若為高產量項目，配制罐規格往往會放大，造成配制間面積大，CIP/SIP時工藝用水與純蒸汽耗量大，生產率極低，一個班次只能生產一批次產品。同時，批次生產之間等候時間長（因CIP/SIP有一定周期），存在兩次等候生產的情況，即灌裝等配制，下次配制需等灌裝完，浪費大量時間。

為提高無菌藥品生產率，在確保CIP/SIP合規的前提下，極需研制一種簡捷、方便使用的連續生產型帶CIP/SIP配制系統。

本文將從連續生產型帶CIP/SIP配制系統方案特點、設計要點、相關控制等方面作一探討，旨在提高帶CIP/SIP配制系統的生產率。

1? ? 連續生產型帶CIP/SIP配制系統方案

1.1? ? 連續生產型帶CIP/SIP配制系統方案的主要思路

連續生產型帶CIP/SIP配制系統方案的主要思路是以共同CIP/SIP模塊為基礎，將原整體式配制系統進行分段，分段后，前段配制后且全壓入后段罐時，前段罐體就可進行CIP/SIP，同樣后段的配制與罐體配制、CIP/SIP也依此法進行。此分段可依工藝要求、罐體容積等實際情況分為兩段或N段。

1.2? ? 連續生產型帶CIP/SIP配制系統方案的參考實例

本文以分兩段的一種連續生產型帶CIP/SIP配制系統為例闡述具體方案，生產產品為無菌凝膠制劑。

1.2.1? ? 配制工藝簡介

某無菌凝膠制劑配制工藝如圖1所示。

1.2.2? ? 無菌凝膠體連續生產型帶CIP/SIP配制系統方案

如圖2所示，無菌凝膠體連續生產型帶CIP/SIP配制系統包括A罐、B罐、C罐、D罐、潔凈壓縮空氣管路PA、純蒸汽管路PS、注射用水管路WFI、排水管DR、電導率儀AET、溫度傳感器TE、支管L、泵K、快裝式軟管M、閥a1/a2/a3/a4、閥b1/b2/b3/b4/b5、閥c1/c2/c3/c4/c5、底閥d1/d2/d3、閥e1/e2、閥f、閥g、閥h1/h2。其中，A罐、B罐為帶攪拌、噴淋球、夾套的反應罐，C罐為帶內攪拌/外刮板、乳化、抽真空、噴淋球、夾套的反應罐，D罐為帶噴淋球、夾套的貯罐。

1.2.3? ? 無菌凝膠體連續生產型帶CIP/SIP配制系統生產過程

1.2.3.1? ? 配制

全部閥件處于關閉狀，分別在A罐、B罐中投入藥物，打開閥a1/a2，按工藝要求加入注射用水WFI，關閉閥a1/a2，攪拌。預制凝膠體后，打開閥c1/c2，并將閥d1/d2換向至壓料方向，將預制的凝膠體用潔凈壓縮空氣PA壓入C罐中，關閉閥c1/c2與閥d1/d2。

隨后，打開閥a3，按工藝加入注射用水WFI，關閉閥a3，進行攪拌、均質與真空脫泡。膠體配制后，打開閥c3，將閥d3換向至壓料方向，打開閥e1/e2，打開泵K，通過潔凈壓縮空氣PA壓入與泵K的作用，將凝膠體打入D罐內，關閉閥c3、閥d3、閥e1/e2與泵K。

1.2.3.2? ? 系統前端CIP/SIP

打開閥a1/a2/a3，分別向A罐、B罐、C罐內注入注射用水WFI，到液位后，關閉閥a1/a2/a3，分別對A罐、B罐、C罐進行邊攪拌邊浸泡。一段時間后，將閥d1/d2換向至壓料方向，將閥d3與排水管DR接通，打開閥c1/c2，將A罐、B罐內浸泡水用潔凈壓縮空氣PA壓入C罐中，關閉閥c1/c2。此時，C罐中浸泡水加之A罐、B罐壓入的浸泡水通過閥d3放入排水管DR，關閉閥d1/d2/d3。

進行分隔，將支管L下方向閥e1開啟（e2閉合），且打開閥g。

隨后，打開閥a1/a2/a3/a5，分別向A罐、B罐、C罐、支管L內注入注射用水WFI。同時，閥h2處于關閉狀，閥d1/d2換向至壓料方向，將閥d3與排水管DR接通，打開閥c1/c2，將A罐、B罐內精漂水用潔凈壓縮空氣PA壓入C罐中，此時C罐中水加之A罐、B罐精漂水通過閥d3放入排水管DR。同時，支管L（含下旁路）內通過注入注射用水WFI進行漂洗。兩處出水通過管路經過電導率儀AET，測得CIP終淋水在線電導率小于等于中國藥典[1]對注射用水要求時，判定CIP結束。關閉閥c1/c2，關閉閥a1/a2/a3/a5，關閉閥h1同時開啟閥h2，將閥d1/d2換向至與排水管DR接通，將A罐、B罐、C罐、支管L內水放盡，關閉閥d1/d2/d3與閥h2。

在分隔狀態下，即將支管L下方向閥e1開啟（e2閉合）時，先將閥d1/d2/d3換向至壓料方向，打開閥件b1/b2/b3/b5，分別向A罐、B罐、C罐、支管L內注入純蒸汽PS，保壓達到滅菌工藝要求后，通過多處溫度傳感器TE判定，當管路溫度傳感器TE（最小值）達到（121+1）℃時，計時30 min。關閉閥b1/b2/b3/b5，隨后將閥d1/d2/d3換向至與排水管DR接通，并將閥件g打開，放盡冷凝水。最后，關閉所有閥。

1.2.3.3? ? 系統后端CIP/SIP

將接在灌裝機分配器站的快裝式軟管M拆下，接在排水管DR的軟管接頭J上。

進行分隔，將支管L下方向閥件e2開啟（e1閉合），且打開閥件g。

接著，打開閥a4，向D罐內注入注射用水WFI，到液位后，關閉閥a4，對D罐進行邊攪拌邊浸泡。一段時間后，打開閥f，將D罐浸泡水通過閥f放入排水管DR，關閉閥f。

然后，閥h2處于關閉狀，先打開閥a4/a5，分別向D罐、支管L內注入注射用水WFI。此時，D罐內精漂水通過閥f放入排水管DR。同時，支管L（含下旁路）內通過注入注射用水WFI進行漂洗，并打開泵K，打入D罐內，通過閥f放入排水管DR。出水通過管路經過電導率儀AET，測得CIP終淋水在線電導率小于等于中國藥典對注射用水要求時，判定CIP結束。結束后，關閉閥a4/a5，將D罐、支管L內水放盡，關閉閥f與閥g。

在分隔狀態下，即將支管L下方向閥e2開啟（e1閉合）時，打開閥b4/b5，分別向D罐、支管L內注入純蒸汽PS，保壓達到滅菌工藝要求后，通過多處溫度傳感器TE判定，當管路溫度傳感器TE（最小值）達到（121+1）℃時，計時30 min，關閉閥b4/b5。將閥f與閥g打開，放盡冷凝水。最后關閉所有閥。

2? ? 連續生產型帶CIP/SIP配制系統特點

相對于整套CIP/SIP配制系統（即從第一配制單元到使用點整體CIP/SIP）而言，連續生產型帶CIP/SIP配制系統有著以下特點。

2.1? ? 增產

相對于整套CIP/SIP配制系統（即從第一配制單元到使用點整體CIP/SIP）而言，系統清場時，不必等產品灌裝全部完畢才開始，可分段進行CIP/SIP，即可以做到哪段配制結束，物料壓入后段時，此段就可CIP/SIP。此種系統利用分段支路，將不連續配制變為相對連續，操作工等候時間相對減少，提高了工作效率，同時也增加了產能。以一個班次為例，此種系統可提高一倍的產能。

2.2? ? 靈活

相對于整套CIP/SIP配制系統（即從第一配制單元到使用點整體CIP/SIP）而言，系統分隔后，其所配容器相對小，配制間面積也小（空調機組也小），在節省一次性投資的同時，也節約了C級區域的運行費用。

靈活性的另一個體現在于，此種系統可分段也可切換到整體（不分段），以適應多樣性物料的配制需求。

2.3? ? 可控

相對于整套CIP/SIP配制系統（即從第一配制單元到使用點整體CIP/SIP）而言，此種系統在排水末端增加了電導率儀，以終淋水電導率設定值為依據判斷清潔合格并放行，一改取樣后離線送檢等候時間與清潔不合格重洗的數據不可控局面，使得清潔數據可控可追溯。

3? ? 連續生產型帶CIP/SIP配制系統設計要點

連續生產型帶CIP/SIP配制系統設計要點，首先是分隔支路即前后段的共用系統，靠閥開閉來分段，CIP/SIP時不管是前段還是后段，均需進行CIP/SIP。

其次，所形成的系統應注意以下問題[2]：

（1）CIP系統流體不平衡。通常，CIP回流泵的流量低于CIP供應泵，會造成被清洗設備內部積液，積液內殘留的污垢會不斷累積，并附著于設備內表面。

（2）CIP系統供應泵能力不足，或CIP輸送管徑選擇過小，會造成流量不足，從而使污垢無法徹底去除。

（3）CIP系統所使用的各類閥門包括取樣閥不是衛生型，閥件結構本身有盲區。

（4）CIP管路設計或安裝上存在固有的衛生死角（如T型死角、變徑死角等）。

（5）CIP系統的閥門安裝位置錯誤，造成清洗盲區。

（6）CIP清洗噴嘴選型或制造缺陷，會造成噴淋不能實現全覆蓋，或在結束噴淋后，不能自行排放而形成內部積液。

（7）罐體內表面未經鈍化處理，造成“點蝕”類盲區；罐體加工焊縫粗糙，未經有效的打磨與拋光處理。

（8）排污管路設計不合理，造成排污死角。

4? ? 連續生產型帶CIP/SIP配制系統相關控制

連續生產型帶CIP/SIP配制系統的相關控制可采用PLC或IPC（工控機），現以IPC為例，簡述控制方案。

菜單要點：（1）設置：基本設置、高級設置、項目管理；（2）操作：手動操作、自動操作、CIP/SIP；（3）記錄：報警記錄、日志記錄、報表、數據管理。

控制功能如表1所示。

5? ? 結束語

本文從傳統整體配制系統（只配一路CIP/SIP）不完善之處入手，介紹了一種連續生產型帶CIP/SIP配制系統方案，并結合實例對其特點、設計要點、相關控制進行了分析和探討，得出以下結論：本文所述連續生產型帶CIP/SIP配制系統具有增產、靈活與可控的優勢，可供相關配制生產參考。

[參考文獻]

[1] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典[M].北京：中國醫藥科技出版社，2015.

[2] 田耀華.清洗要求及對罐體CIP噴嘴設置的探討[J].機電信息，2011（35）：1-8.

收稿日期：2023-05-11

作者簡介：黃海芳（1974—），男，遼寧大連人，工程師，從事制藥工程項目與設備管理工作。