呋喹替尼單藥及聯合PD-1抑制劑用于晚期轉移性結腸癌后線治療的療效及安全性

胡浪 林小玲 唐文軍

海南醫學院第二附屬醫院（海口 571400）

結直腸癌是常見的惡性腫瘤［1］，由于早期診斷技術匱乏，大部分患者初診時即為晚期，失去了手術機會［2-3］。由于研究進展有限，幾乎所有轉移性結直腸癌（mCRC）患者都會面臨化療失敗及疾病進展后的后線治療［4-5］。近年隨著靶向治療及免疫治療的發展［6-8］。化療聯合靶向藥物現已成為一、二線標準治療方案［9-10］。但患者依舊存在不良反應嚴重及腫瘤耐藥后的復發［11-12］。由于后線治療方案有限，且患者經歷一、二線治療后身體素質大幅度下降，選擇毒副作用少且效果良好的治療方案對mCRC 患者依舊具有重要意義［13］。

呋喹替尼為我國自主開發的高選擇性血管內皮生長因子受體抑制劑［14-15］，能夠抑制腫瘤新生血管生成［16-17］，延長患者生存時間，但也有部分研究提示，單藥應用對晚期mCRC 緩解率較低，需要聯合用藥［18］。近年來，以程序性死亡受體1（PD-1）為代表的免疫治療將腫瘤藥物治療帶入了新時代［19］。派姆單抗、納武利尤單抗等對DNA 錯配修復功能缺陷（dMMR）/微衛星高度不穩定（MSI-H）的mCRC效果良好［20］。但此類患者僅占mCRC的5%。95%的mCRC 為錯配修復功能正常（pMMR）/微衛星穩定（MSS）型，免疫治療耐受。因此，如何激活免疫，將MSS 的“冷”腫瘤轉變為“熱”腫瘤，使mCRC 患者獲益是腫瘤藥物治療領域亟需解決的關鍵問題［21-22］。血管內皮生長因子受體抑制劑可以通過改變腫瘤微環境，進而促進抗腫瘤免疫應答，進而為晚期轉移性結腸癌患者的綜合治療帶來新的希望［23-24］。然而，對于標準方案治療失敗的晚期mCRC 患者，呋喹替尼單藥及聯合PD-1 抑制劑的療效及安全性卻鮮有比較。

為了進一步提高mCRC 的獲益人群，本研究對107 例標準治療失敗的mCRC 患者分別應用四線化療、呋喹替尼單藥及呋喹替尼聯合PD-1 抑制劑進行治療，并對療效及安全性進行對比，旨在為標準方案治療失敗的轉移性結腸癌患者的后線治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象研究設計為回顧性分析，納入自2018 年6 月至2021 年12 月在我院接受呋喹替尼聯合PD-1 抑制劑治療的31 例、呋喹替尼單藥治療的42 例及四線化療35 例患者為研究對象。納入標準：（1）年齡≥ 18 歲；（2）病理學或細胞學證實為結腸癌或直腸腺癌；（3）接受過至少2 線的全身治療后病情進展或復發；（4）美國東部腫瘤協作組（ECOG）體能狀態評分為0～2 分；（5）至少有1 個影像學可測量的靶病灶。排除標準：（1）合并有其他原發性腫瘤或其他可能影響患者生命的嚴重疾病；（2）藥物過敏；（3）自身免疫性疾病病史。本研究經過海南醫學院第二附屬醫院倫理委員會批準，所有入組患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方案和療效及安全性的評估方案化療組患者為三線標準治療失敗，根據病情及治療史制定的四線治療方案，包括：雷替曲塞聯合伊立替康、雷替曲塞聯合奧沙利鉑、奧沙利鉑聯合亞葉酸鈣、卡培他濱、替吉奧等。依據NCCN 指南，密切關注不良反應及時調整藥物劑量。治療周期為21～28 d。呋喹替尼單藥組：口服呋喹替尼膠囊，1次/d，5 mg/次，連服3周，停1周，28 d為1個治療周期。若患者不耐受，可以降低劑量至3 mg 或4 mg。PD-1 抑制劑聯合呋喹替尼組：呋喹替尼使用方法與單藥組一致，PD-1 抑制劑包括卡瑞利珠單抗（14例）、信迪利單抗（10例）和帕博利珠單抗（7例），200 mg 靜脈滴注，每3 周為1 個治療周期。患者出現疾病進展或不可耐受的不良反應時停藥。

1.3 療效與安全性評估患者治療前、后或病情進展時采用RECIST1.1 影像學評估腫瘤反應，評估標準包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）或疾病進展（PD）。觀察指標包括客觀緩解率（ORR）及疾病控制率（DCR）。疾病無進展生存時間（PFS）及總生存期（OS）。不良反應通過不良事件的通用術語標準（CTCAE 5.0）進行評價，記錄患者出現的最大級別不良反應。

1.4 數據回顧性收集及隨訪通過門診病歷系統收集患者資料及治療情況，定期電話隨訪，獲取患者其他治療方案及疾病進展，隨訪截止2022 年6 月20 日。

1.5 統計學方法采用SPSS 25.0進行統計分析，采用Kaplan-Meier 繪制PFS 及OS 曲線圖，Log-rank 檢驗比較組間差異，COX比例風險回歸分析影響預后的危險因素，Pearson χ2或Fisher 確切概率法評估組間計數資料差異，以P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線資料107 例mCRC 患者中女39 例、男68 例，MIS-H 患者5 例，MSS 患者102 例，抗血管生成靶向藥物史患者89 例，藥物包括貝伐珠單抗、西妥昔單抗。3 組患者一般資料差異無統計學意義（P> 0.05），見表1。

表1 患者基線臨床特征Tab.1 Baseline clinical characteristics of patients 例（%）

2.2 近期臨床療效分析治療后3 組患者均未獲得CR，3組患者ORR及DCR差異均無統計學意義，見表2。此外，不同PD-1抑制劑短期臨床效果ORR（χ2=0.156，P=0.925）及DCR（χ2=0.007，P=0.997）比較差異也無統計學意義。

表2 治療近期療效Tab.2 Short-term therapeutic effect 例（%）

表3 3 組患者不良反應比較Tab.3 Comparison of adverse reactions among the three groups 例（%）

2.3 PFS 及OS 比較Log Rank 對PFS 的分析結果表明，單藥組與化療組比較，差異無統計學意義；PD-1 抑制劑聯合組與化療組及單藥組比較，組間差異有統計學意義。3 組患者PFS 曲線如圖1A。Log Rank 對OS 的分析結果表明，單藥組與化療組比較，差異無統計學意義；PD-1 抑制劑聯合組與化療組比較，組間差異有統計學意義，而與單藥組比較，組間差異無統計學意義。3 組患者OS 曲線見圖1B。此外，不同PD-1 抑制劑聯用對患者PFS 及OS 的影響差異無統計學意義（χ2=5.018，P=0.081；χ2=4.338，P=0.114）。

圖1 3 組患者疾病PFS 及OS 曲線Fig.1 PFS and OS curves of the three groups

2.3 危險因素COX 回歸分析PD-1 聯用呋喹替尼組與化療組單因素COX 回歸比較，治療方案、低分化及肝臟轉移顯著影響患者PFS，而治療方案、轉移灶數量及肝臟轉移顯著影響患者OS。多因素COX 回歸分析結果提示，治療方案、低分化是PFS 的獨立危險因素，治療方案是OS 的獨立危險因素。見圖2。

圖2 PD-1 聯用呋喹替尼與化療組COX 回歸比較Fig.2 COX regression comparison between PD-1 combined with fuquinitinib and chemotherapy group

PD-1 聯用呋喹替尼與呋喹替尼單藥組單因素COX 回歸比較，低分化及轉移灶數量顯著影響患者PFS，而低分化、轉移灶數量及肺轉移顯著影響患者的OS。多因素COX 回歸分析結果則提示，低分化是影響患者PFS 的獨立危險因素。見圖3。

圖3 PD-1 聯用呋喹替尼與呋喹替尼單藥組COX 回歸比較Fig.3 COX regression comparison between PD-1 combined with fuquinitinib and fuquinitinib monotherapy group

2.4 不良反應比較3 組患者治療安全性均較好，未發生4、5 級別以上不良反應。整體不良反應發生情況差異無統計學意義，但高血壓、惡心、嘔吐、乏力、粒細胞減少、貧血以及心肌酶升高六項不良反應的發生情況存在差異，其中單藥組與化療組、聯用組與化療組比較不良反應存在組間差異，而單藥組與聯合組無差異。此外，不同PD-1抑制劑的總體不良反應發生情況差異無統計學意義（χ2=0.439，P=0.979）。

3 討論

本研究回顧性的分析107 例后線治療mCRC患者的初步療效及安全性。結果提示，PD-1抑制劑聯合呋喹替尼的PFS 及OS 分別為6.5 及11.5 個月，與ZHAO 等［25］的研究結果相似，均顯著優于化療組，且PFS 顯著優于呋喹替尼單藥組。以上結果肯定了抗血管生成藥物對mCRC 的重要作用，明確了持續抗血管生成治療能使結直腸癌患者獲益，但也提示，抗血管生成單藥治療對患者生存延長時間并不理想。而PD-1 聯合用藥較藥物單用更有優勢。這可能是由于抗血管生成藥呋喹替尼不僅可以減少腫瘤微血管密度，腫瘤免疫微環境，并促進細胞凋亡，從而發揮抗腫瘤作用，還可以促進血管結構正常化，緩解腫瘤缺氧。此外，聯合治療還可以通過增強趨化因子釋放、增加T 細胞浸潤和活化、提高巨噬細胞M1/M2比值，進而解除免疫抑制效應，從而有利于免疫治療更好地發揮作用。

采用COX 比例風險回歸對影響患者PFS 及OS的危險因素進行分析，結果提示，治療方案是影響化療及PD-1 抑制劑聯合治療患者PFS 及OS 的獨立危險因素，分化程度對患者PFS 也有顯著影響。同時，低分化是影響PD-1 抑制劑聯合呋喹替尼治療及呋喹替尼單藥治療PFS的獨立危險因素。

不良反應統計結果提示，大多數不良反應癥狀較輕且在對癥處理或調整藥物劑量后均得到緩解。雖然3 組患者不良反應總體發生情況差異無統計學意義，但呋喹替尼單藥及PD-1 抑制劑聯合呋喹替尼組患者惡心、嘔吐、乏力、粒細胞減少、貧血及心肌酶升高等不良反應的發生率低于化療組，而由于高血壓是呋喹替尼特有的不良反應，其發生率高于化療組。這與LU 等［26］的觀察基本一致。而呋喹替尼單藥及PD-1 抑制劑聯合組不良反應發生情況無差異。該結果提示PD-1 抑制劑聯合治療與呋喹替尼單藥治療比較，不會提高不良反應發生率，較四線化療比較安全性更好。

綜上所述，呋喹替尼單藥治療及PD-1 抑制劑聯合治療對于三線以上mCRC 具有良好的臨床療效，聯合用藥可以極大地改善患者生存質量并延長了生存時間。PD-1 抑制劑可以改善呋喹替尼單藥的治療效果，并且不會增加不良反應的發生率，能使mCRC 患者進一步獲益，研究結果可為晚期mCRC 的后線治療提供參考。由于本研究樣本量及隨訪時間的限制，本研究未深入探討不同PD-1對呋喹替尼的增強效果，在后續的研究中將擴大樣本量，延長隨訪時間，進行深入研究。