經皮冠狀動脈介入治療急性心肌梗死患者術后發生對比劑腎病的風險模型的構建

楊紹汪

六盤水首鋼水鋼醫院 （貴州六盤水 553000）

對比劑腎病（contrast induced nephronpathy，CIN）是患者在注射對比劑48～72 h 內人體血肌酐（serum creatinine，Scr）超過44 μmol/L 或較基礎值增加25%［1］，患者常表現為心力衰竭癥狀加重，尿量減少，通常需動態監測Scr 來確診。CIN 是經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的一種常見并發癥。有研究［2-3］報道，急性心肌梗死患者經PCI 治療時常需使用較大劑量造影劑，加之患者血流動力學異常、冠狀動脈病變嚴重等，是發生CIN 的高危對象。患者一旦出現CIN，住院時間延長，增加透析、不良心血管事件發生風險，而且目前沒有有效治療措施，因此，對其危險因素進行評估，預防CIN 的發生對于急性心肌梗死患者術后恢復顯得尤為重要。但目前國內關于CIN 方面的研究多集中于風險因素的篩查［4-6］，尚未有整合風險因素進行個性化預測方面的研究報道。基于此，本研究在探討PCI 術后CIN 風險因素的基礎上，構建個性化的CIN 發生風險預測列線圖模型，以期降低急性心肌梗死患者經PCI 術后CIN 的發生，為臨床治療提供理論指導。

1 資料與方法

1.1 研究對象回顧性選取2021年5月至2023年3月收治于六盤水首鋼水鋼醫院就診的144例急性心肌梗死患者作為研究對象，按照2∶1 的比例隨機分為建模組（103 例）和驗證組（41 例），其中建模組男67 例，女36 例，年齡69～86 歲，平均（74.23±13.45）歲，驗證組男25例，女16例，年齡70～87歲，平均（72.24±12.33）歲，兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P> 0.05），具有可比性。將建模組患者按照術后是否發生CIN 分為CIN 組（38 例）和無CIN 組（65 例），本研究經醫院倫理委員會批準開展，本研究屬于回顧性納入資料分析，因此申請豁免知情同意。

1.2 納入標準和排除標準納入標準：（1）符合急性心肌梗死診斷標準［7］；（2）發病時間< 12 h；（3）均實施PCI 治療；（4）PCI 術后住院時間≥ 3 d；（5）臨床資料完整。

排除標準：（1）伴隨有慢性腎臟病衰竭的患者；（2）對碘對比劑過敏者；（3）3 個月內存在外傷手術史者；（4）伴隨有惡性腫瘤的患者。

1.3 方法

1.3.1 一般資料收集通過醫院電子病例和問卷調查的方法對患者進行一般資料收集，包括性別、年齡、糖尿病、多支病變、藥物使用等情況。

1.3.2 PCI 手術方法本研究納入研究對象的PCI 手術均由同一組經驗豐富的高年資心血管醫生完成，經股動脈或橈動脈入路，采用標準的指引導管、導絲、球囊、支架，對比劑選擇碘海醇注射液（生產企業：揚子江藥業集團有限公司；規格：50 mL：15 g）。記錄患者術中冠脈病變情況（兩支和三支病變即為多支病變）和對比劑用量。應用飛利浦SONOS 7500 彩色超聲診斷儀計算左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）。

1.3.3 實驗室指標檢測患者入院后，PCI 術前和實施PCI 術后72 h 內分別對抽取患者空腹狀態下靜脈血5 mL，采用日式全自動生化分析儀分析患者體內肌酐清除率（creatinine clearance rate，Ccr）、Scr、白蛋白、血紅蛋白、血糖。PCI 術后72 h 內復查Scr。

1.4 診斷指標在患者使用碘海醇注射液后48～72 h 內，若Scr 升高≥ 44.2 μmol/L，或較術前基礎值升高≥ 25%，即可診斷為CIN［8］。

1.5 統計學方法數據分析采用SPSS 22.0，計數資料以例數和率表示，采用χ2檢驗。計量資料以均數±標準差表示，組間對比獨立樣本t檢驗。使用R 軟件自帶glmnet 包進行LASSO 回歸，并利用10 倍交叉驗證法篩選最佳風險因素。多因素logistic 回歸分析影響患者術后發生CIN 的危險因素，采用R 軟件構建列線圖模型。分別采用受試工作者特征（receiver operating characteristic curve，ROC）曲線、校準曲線評價列線圖模型的區分度、準確性。依據列線圖模型預測個體得分，采用遞歸分割分析（recursive partition analysis，RPA）法建立危險分層系統［9］，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 建模組內CIN 組與無CIN 組一般資料比較兩組患者年齡、糖尿病、LVEF、對比劑用量、Scr、血紅蛋白、血糖、白蛋白比較，差異有統計學意義（P< 0.05），見表1。

表1 CIN 組與無CIN 組一般資料比較Tab.1 Comparison of general data between CIN group and no CIN group 例（%）

2.2 LASSO 臨床特征篩選以患者是否出現CIN 為因變量，共納入21 個自變量。采用LASSO對自變量進行降維處理，避免了模型過度擬合。采用10 折交叉驗證識別模型的最優懲罰系數λ，λ值持續增大到1 個標準誤差時，λ值為模型最優值，篩選出8 個預測因子，分別為年齡、糖尿病、LVEF、對比劑用量、Scr、血紅蛋白、血糖、白蛋白，見圖1。

圖1 采用LASSO 回歸進行臨床特征篩選Fig.1 Clinical features were screened by LASSO regression

2.3 多因素logistic 回歸分析將2.2 中篩選出的年齡、糖尿病作為分類變量進行賦值（> 75 歲=1；≤ 75 歲=0，是=1；否=0），LVEF、對比劑用量、Scr、血紅蛋白、血糖、白蛋白作為連續變量納入多因素logistic 回歸分析中，結果如表2 所示，年齡、糖尿病、LVEF、對比劑用量、Scr 是患者術后發生CIN 的獨立危險因素（P< 0.05）。

表2 多因素logistic 回歸分析Tab.2 Multi-factor logistic regression analysis

2.4 列線圖模型構建依據logistic 回歸分析結果繪制列線圖模型，通過各危險因素對應的得分計算個體風險評分總值，結果如圖2 所示，一位年齡> 75 歲、合并糖尿病、LVEF 為55%、對比劑用量為175 mL、Scr 為2.5 mg/dL 的患者各項得分分別為40、18、50、58、62 分，總得分228 分，預后不良概率為87.45%。

圖2 預測對比劑腎病發生風險列線圖Fig.2 Predictive risk of contrast nephropathy

2.5 列線圖模型評價

2.5.1 模型內部評價利用建模組對列線圖模型進行內部評價，見圖3。ROC 曲線結果顯示，列線圖模型的曲線下面積為0.857（95%CI：0.801～0.904），靈敏度和特異度分別為86.33%、85.42%。表明模型區分度良好。校準曲線顯示，列線圖模型的預測概率與參考概率擬合度良好，模型的一致性指數為0.857，表明該列線圖模型準確度較高。

圖3 列線圖預測模型內部評價Fig.3 Internal evaluation of the nomogram prediction model

2.5.2 模型外部評價采用驗證組數據對列線圖模型進行外部驗證，見圖4。ROC 曲線下面積為0.853（95%CI：0.803～0.906），特異度和靈敏度分別為：86.37%和85.21%，校準曲線顯示預測列線圖模型一致性指數為0.853，說明列線圖模型預測能力良好。

圖4 列線圖模型外部評價Fig.4 External evaluation of the nomogram prediction model

2.6 危險分層系統構建通過列線圖預測個體患者危險評分，采用RPA 以產生樹型結構模型，將所有患者分為4 個危險分組：極低風險組（總分 < 65 分）、低風險組（65 分 ≤ 總分 < 150 分）、中風險組（150 分 ≤ 總分 < 200 分）和高風險組（總分 ≥ 200 分），見圖5。

圖5 RPA 將人群進行危險分層Fig.5 RPA classifies the population at risk

2.7 不同風險評分患者術后CIN 發生情況不同風險評分患者CIN 發生率比較，差異有統計學意義（P< 0.05），見表3。

表3 CIN 發生情況比較Tab.3 Comparison of CIN occurrence

3 討論

CIN 發病機制復雜，目前主要被人們接受的機制為：PCI 術中將對比劑注射進血管后，腎導管收縮，腎髓質缺血，導致腎小管上皮細胞出現損傷，氧化應激系統被激活，大量的活性氧自由基在體內積聚，造成組織損傷，由此出現的免疫反應會破壞線粒體、漿膜，并結合糖蛋白阻塞腎小管，從而導致腎小管上皮細胞和腎血管內皮細胞的結構破壞，功能出現紊亂，加劇患者腎損傷［10-11］。臨床對CIN 的治療并無特殊方法，且CIN 危險因素較多，如何建立準確預測CIN 的模型，制定對應治療措施是目前主要研究方向。SATILMIS 等［12］指出，14%～20%的急性心肌梗死患者在PCI 術后會出現CIN，而本研究結果中CIN 發生率為34.72%，顯著高于既往研究，可能與本研究納入人群年齡均較高、基礎合并癥較多有關。

本研究發現，年齡> 75 歲的患者PCI 術后CIN發生率顯著高于年齡≤ 75 歲患者，這與馮俊等［13］研究相符，可能是由于患者年齡越大，腎臟動脈粥樣硬化越嚴重，導致腎血管內皮細胞功能紊亂和腎單位減少，使腎功能代償能力下降，故PCI 術中對比劑的使用對該類患者的危害也更嚴重，術后出現CIN 風險越大。糖尿病患者常伴隨腎小球動脈及腎小球硬化，容易增加氧化應激反應［14-15］，從而增加CIN 發生風險，張德賢等［16］發現，糖尿病史是患者PCI 術后出現CIN 的獨立危險因素，與本研究結果一致。艾民等［17］指出，LVEF < 45%是急性心肌梗死患者術后CIN 的獨立危險因素，與本研究結果相符，可能是由于LVEF 下降導致有效循環血量下降，血管舒縮功能失調，腎髓質血流量減少，腎小管上皮損傷［18-19］。同時，LVEF 下降還會引起腎小球濾過率下降［20］，導致對比劑在患者體內停留時間延長，加重腎小管損傷。對比劑可根據滲透壓分為低滲、等滲、高滲3 種，研究［21-22］指出，高滲對比劑對患者腎臟的毒性強于另外兩種，故本研究PCI 手術選擇使用低滲性對比劑。本研究發現，高對比劑用量患者術后CIN 發生率高于低用量患者，可能是由于對比劑能引起腎血管持續收縮，導致腎小管缺血壞死，對腎小管細胞產生直接毒性作用，并引起尿酸鹽堆積造成腎小管阻塞，提示臨床使用對比劑要根據患者自身情況選擇用量，避免超過正常范圍。Scr 是臨床常用來評價腎功能的有效指標［23］，既往研究［24］指出，隨著Scr 水平升高，患者CIN 發生率也明顯升高，與本研究結果相符，這可能是由于腎功能不全患者腎臟儲備差、代償不足，一旦患者發生急性心肌梗死，心、腎會出現嚴重應激反應，加重腎功能損傷［25］。

本研究將上述危險因素納入列線圖模型，經ROC 曲線和校準曲線檢驗，發現其預測效果良好。本研究進一步借助遞歸分割法分析，以列線圖模型總分值作為基礎，將所有患者劃分為極低風險組、低風險組、中風險組和高風險組4 個危險分層，證實列線圖模型可有效區分患者不同危險程度，經統計，高風險組CIN 發生率顯著高于其他三組，說明列線圖模型具有一定臨床應用價值。然而，本研究納入樣本量較少且為回顧性分析，可能導致數據的獲取、分析和實驗結果存在一定偏倚，后續將進行前瞻性、多中心、大樣本的深入研究。

綜上所述，通過年齡、糖尿病、LVEF、對比劑用量、Scr 等指標構建的列線圖模型對術后CIN 具有良好的預測價值。