景天丹芎湯預防乳腺癌患者發生蒽環類化療藥物所致心臟毒性的效果及可能機制

曾 潔 沈偉生 鄧立春 盛華明 吳 春

(東南大學醫學院附屬江陰醫院腫瘤科, 江蘇省江陰市 214400)

乳腺癌是常見的惡性腫瘤之一,臨床上主要采用蒽環類藥物作為其一線化療藥物。但是作為一種高效的抗腫瘤藥物,蒽環類藥物可導致患者出現不同程度的骨髓抑制、肝臟和心臟毒性等不良反應,尤其是隨著藥物累積劑量的增加,各種急性、慢性和遲發性心臟毒性反應愈加明顯,導致患者出現不可逆性心肌病、心律失常等,嚴重時可誘發心力衰竭,影響患者預后[1-2]。因此,如何防治乳腺癌患者化療后出現心臟毒性至關重要。近年來,部分中藥被證實在抗心肌缺血、減輕心肌纖維化等心肌保護方面具有良好的效果[3]。我院根據乳腺癌術后患者常見的“虛”“瘀”病機特點,采用景天丹芎湯預防蒽環類化療藥物所致的心臟毒性,效果滿意,現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年1月至2021年6月我院收治的120例乳腺癌女性患者作為研究對象。納入標準:(1)年齡25～65歲;(2)入組時意識清楚,肝功能、腎功能、血常規、心肌酶、心臟超聲、心電圖檢查均正常,生命體征平穩;(3)符合《乳腺癌中西醫結合診療共識》[4]中關于乳腺癌的診斷標準,符合《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[5]中關于氣虛血瘀證的辨證標準;(4)存在經病理學檢查確診為早期乳腺癌,無遠處轉移;(5)無化療禁忌證;(6)已完成乳腺癌根治術,且術后能夠完成4個周期的化療,預計生存期≥12個月;(7)患者了解研究目的,并簽署研究知情同意書。排除標準:(1)既往有心肌梗死、心絞痛、心律失常、心肌病、心力衰竭等心臟疾病者;(2)合并血液系統疾病、自身免疫系統疾病、其他臟器重大疾病者;(3)既往已使用蒽環類藥物治療者;(4)胸部放射治療史者;(5)隨訪期間失訪、依從性差、轉院者;(6)治療期間使用其他導致心臟毒性的藥物者;(7)復發性乳腺癌患者。按隨機數字表法將患者分為對照組和觀察組,每組60例。對照組患者年齡25～63(50.19±5.47)歲,體質指數22～31(25.06±2.74)kg/m2,TNM分期為Ⅰ期25例、Ⅱ期35例。觀察組患者年齡25～65(49.68±5.56)歲,體質指數20～32(25.10±2.85)kg/m2,TNM分期為Ⅰ期27例、Ⅱ期33例。兩組患者的一般資料差異均無統計學意義(均P>0.05),具有可比性。本研究經東南大學醫學院附屬江陰醫院醫學倫理委員會審批通過。

1.2 治療方法 (1)兩組患者術后均接受含蒽環類藥物的AC化療方案進行化療:于第1天靜脈推注注射用鹽酸表柔比星(海正輝瑞制藥有限公司,國藥準字 H19990280)100 mg/m2或注射用鹽酸多柔比星(海正輝瑞制藥有限公司,國藥準字H33021980)60 mg/m2+環磷酰胺(江蘇盛迪醫藥有限公司,國藥準字H32020857)600 mg/m2,21 d為1個周期,連續治療4個周期。(2)同時給予觀察組患者口服景天丹芎湯。湯劑組方為紅景天15 g、丹參12 g、川芎15 g、靈芝15 g、黃芪10 g、甘草6 g、大棗5枚。隨癥加減:乏力甚者,加黃芪20 g、炒白術15 g;惡心甚者,加姜竹茹10 g;口干甚者,加天花粉10 g、玉竹10 g、麥冬20 g;四肢冷厥甚者,加桂枝6 g;心煩甚者,加郁金15 g、丹皮10 g;納少者,加焦神曲10 g、雞內金15 g;腹脹甚者,加檳榔15 g;失眠甚者,加合歡皮10 g、夜交藤10 g。1劑/d,早晚分服,連用5 d后休息2 d,21 d為1個周期,連續治療4個周期。

1.3 觀察指標 (1)心血管事件:記錄4個化療周期期間兩組患者心率校正的QT(heart rate corrected QT,QTc)間期異常延長(>440 ms)、心律失常、心力衰竭等心血管事件的發生率;(2)心肌損傷相關血清學指標:分別于化療前及化療4個周期后抽取患者空腹靜脈血3 mL,以3 000 r/min離心10 min后分離血清,置于4 ℃保存待驗。采用化學發光免疫法檢測血清N末端B型利鈉肽原(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)、心肌肌鈣蛋白I(cardiac troponin I,cTnI)、肌紅蛋白水平,試劑購自Beckman Coulter Life Science公司(批號:921807、922065、922897)。(3)心功能指標:分別于化療前、化療2個周期后及化療4個周期后,采用超聲心動圖測定左室射血分數(left ventricular ejection fraction,LVEF),采用心電圖測定QTc間期。(4)心功能分級:化療4個周期后按照美國紐約心臟病學會(New York Heart Association,NYHA)分級標準[6]評估患者的心功能分級,包括0級、Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級。(5)氧化應激指標:分別于化療前及化療4個周期后抽取患者空腹靜脈血3 mL,以3 000 r/min離心10 min后分離血清,置于4 ℃保存待驗。采用黃嘌呤氧化酶法檢測血清超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)水平,采用硫代巴比酸法檢測血清丙二醛水平,試劑購自上海谷研實業有限公司(批號:20150325、2015061)。(6)內皮功能指標:分別于化療前及化療4個周期后抽取患者空腹靜脈血3 mL,以3 000 r/min離心10 min后分離血清,置于4 ℃保存待驗。采用放射免疫法檢測血清一氧化氮、血栓素A2水平,試劑購自上海吉泰依科賽生物科技有限公司(批號:20150411、20150823)。

1.4 統計學分析 采用SPSS 25.0軟件進行統計學分析。計量資料以(x±s)表示,組間比較采用兩獨立樣本t檢驗或t′檢驗,組內比較采用配對t檢驗,重復測量資料采用重復測量方差分析;計數資料以例數(百分比)表示,組間比較采用χ2檢驗;等級資料的比較采用秩和檢驗。以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者心血管事件發生情況的比較 化療期間,觀察組患者的心血管事件總發生率低于對照組(χ2=6.114,P=0.013),見表1。

表1 兩組患者心血管事件發生率的比較[n(%)]

2.2 化療前后兩組患者心肌損傷相關血清學指標的比較 化療前,兩組患者血清NT-proBNP、cTnI、肌紅蛋白水平差異均無統計學意義(均P>0.05);化療4個周期后,兩組患者的血清NT-proBNP、cTnI、肌紅蛋白水平均升高,但觀察組患者的上述指標水平均低于對照組(均P<0.05)。見表2。

表2 化療前后兩組患者心肌損傷相關血清學指標的比較(x±s)

組別n肌紅蛋白(μg/L)化療前化療4個周期后t值P值對照組60162.50±13.17247.50±17.29 30.293<0.001觀察組60163.04±12.39199.58±14.0215.127<0.001 t/t′值0.23116.675P值0.818<0.001

2.3 化療前后兩組患者LVEF的比較 主效應分析結果顯示,兩組患者的LVEF水平差異具有統計學意義(F組間=23.112,P組間<0.001),LVEF水平有隨時間變化的趨勢(F時間=16.150,P時間<0.001),分組與時間有交互效應(F交互=11.027,P交互<0.001)。進一步行分組因素和時間因素的單獨效應分析,結果顯示,化療2個周期后、4個周期后,兩組患者的LVEF水平均低于化療前,但觀察組患者的LVEF水平均高于對照組(均P<0.05)。見表3。

表3 化療前后兩組患者LVEF水平的比較(x±s,%)

2.4 化療前后兩組患者QTc間期的比較 主效應分析結果顯示,兩組患者的QTc間期差異具有統計學意義(F組間=24.924,P組間<0.001),QTc間期有隨時間變化的趨勢(F時間=36.203,P時間<0.001),分組與時間有交互效應(F交互=19.206,P交互<0.001)。進一步行分組因素和時間因素的單獨效應分析,結果顯示,化療2個周期后、4個周期后,兩組患者的QTc間期均較化療前延長,但觀察組患者的QTc間期均短于對照組(均P<0.05)。見表4。

表4 化療前后兩組患者QTc間期的比較(x±s,ms)

2.5 化療后兩組患者心功能分級的比較 化療4個周期后,觀察組的心功能分級優于對照組(z=11.265,P=0.003)。見表5。

表5 化療后兩組患者心功能分級的比較 (n)

2.6 化療前后兩組患者氧化應激指標的比較 化療前,兩組患者的血清SOD和丙二醛水平差異均無統計學意義(均P>0.05);化療4個周期后,兩組患者的血清SOD水平均降低,血清丙二醛水平均升高,但觀察組患者的血清SOD水平高于對照組,血清丙二醛水平低于對照組(均P<0.05)。見表6。

表6 化療前后兩組患者氧化應激指標的比較(x±s)

2.7 化療前后兩組患者內皮功能指標的比較 化療前,兩組患者血清一氧化氮、血栓素A2水平差異均無統計學意義(均P>0.05);化療4個周期后,兩組患者血清一氧化氮水平均升高,血清血栓素A2水平均降低,但觀察組患者血清一氧化氮水平高于對照組,血清血栓素A2水平低于對照組(均P<0.05)。見表7。

表7 化療前后兩組患者內皮功能指標的比較(x±s)

3 討 論

近年來,我國乳腺癌的新發病例數位居女性惡性腫瘤的首位[7]。目前,手術是乳腺癌首選的治療方法,而術后輔以化療是改善患者預后的主要措施[8]?；熾m然可以降低復發率和轉移率,有效延長乳腺癌患者的生存期,但化療的不良反應較為突出,尤其是蒽環類藥物可引起心肌細胞凋亡、線粒體功能障礙、心臟和血管組織的過度氧化應激等,患者可出現心臟射血能力下降、心電圖異常等表現,可伴隨一定程度的呼吸困難、胸悶、心悸等癥狀,甚至出現心力衰竭,這在一定程度上限制其臨床應用[9]。有研究顯示,即使較低的蒽環類化療藥物累積劑量,患者發生心肌病的概率也可達10%～15%,當蒽環類化療藥物累積劑量達到500 mg/m2時,患者發生心肌病的概率則高于50%[10]。因此,在使用蒽環類化療藥物時如何防治其心臟毒性,是目前亟待解決的問題。

中醫學認為,蒽環類藥物引起的心臟毒性屬于“胸痹”“心悸”等范疇。乳腺癌患者機體正氣不足,加之術后及化療后脾胃虛損,健運失常,可致氣虛,而氣為血帥,氣虛則無力運血;患者術后存在自卑、抑郁的情緒,肝氣不舒,氣機不暢,故血行脈內受阻加重,脈絡痹阻,瘀滯不通[11]。由此可見,氣虛血瘀可能是乳腺癌患者使用蒽環類藥物后出現心臟毒性的關鍵病機。鑒于此,我們給予觀察組的乳腺癌患者在行蒽環類藥物化療期間口服景天丹芎湯,結果顯示,化療4個周期后,雖然觀察組患者的血清心肌損傷相關指標水平有所升高,LVEF有所降低,QTc間期有所延長,但上述改變均輕于對照組,且心血管事件總發生率低于對照組,心功能分級優于對照組(均P<0.05),這表明景天丹芎湯可通過發揮“益氣化瘀”的作用,有效減輕蒽環類化療藥物誘發的心臟毒性,改善患者心功能。分析其原因:景天丹芎湯方中紅景天味甘,專于健脾益氣、活血化瘀,擅治脾氣虛弱之證;丹參主活血調經、涼血清心,善治胸痹心痛。藥理研究顯示,紅景天、丹參的多種活性成分不僅具有抗腫瘤活性,可有效抑制癌細胞增殖和誘導細胞凋亡[12-13],而且還具有良好的心肌保護作用,可有效減輕心肌損傷[14]。有學者發現,紅景天苷可通過緩解炎癥反應、抗氧化應激、抑制興奮性損傷、減少自噬、抗細胞凋亡、改善血管內皮功能等途徑有效防治心、腦、肝等組織的缺血再灌注損傷[15];紅景天苷作為紅景天的有效成分之一,可通過抑制心肌細胞凋亡、改善心肌能量代謝、調節腎素-血管緊張素-醛固酮系統異常等途徑減輕膿毒癥誘導的心功能障礙[16];丹參具有擴張血管、改善微循環、抗血栓、抗心肌缺血、抗動脈粥樣硬化、抑制左心室肥厚等作用[17];丹參多酚酸可減輕心肌纖維化,有效防治心力衰竭[18];丹參素被證實可抑制心肌缺血再灌注損傷,發揮心臟保護作用[19];丹參酮可減輕心肌炎癥反應,對心臟組織具有良好的保護作用[20];丹參酮ⅡA被證實對心肌缺血-再灌注損傷有一定改善作用,可通過抑制蛋白激酶R樣內質網激酶信號通路活化來減少心肌H9c2細胞凋亡,抑制內質網應激反應,從而發揮減輕心肌細胞脂毒性損傷的作用[21]。川芎走而不守,辛溫香燥,既能行散,又入血分,可增強行氣活血、通經止痛之功,為血中氣藥,善治血瘀、氣滯閉阻等諸痛。藥理研究表明,川芎可擴張血管,調節心律,增加冠狀動脈血流量,有效改善心肌缺血,抑制氧自由基釋放[22]。甘草、大棗具有增強健脾益氣之功?，F代藥理學研究表明,甘草具有抗腫瘤、保護心肌、抗炎等藥理作用,尤其是其有效成分甘草次酸不僅可以調節機體免疫功能,而且具有抗氧化、抗炎效果,對心臟發揮一定的保護作用[23]。

蒽環類化療藥物誘發心臟毒性的機制較為復雜,確切機制尚未明確,主要機制可能是蒽環類藥物-Fe3+復合物的形成導致機體產生大量活性氧自由基,后者通過線粒體途徑激活凋亡信號通路,促發心肌的氧化應激反應,進而誘發心肌細胞凋亡[24]。因此,氧化應激是蒽環類化療藥物誘發心臟毒性的主要因素。SOD是機體主要的內源性抗氧化酶,可減少氧自由基的生成,能夠反映機體自身抗氧化能力[25];丙二醛水平可反映機體氧化應激程度,是人體脂質過氧化反應的產物。本研究結果顯示,化療4個周期后,兩組患者的血清SOD水平均降低,血清丙二醛水平均升高,但觀察組患者血清SOD水平高于對照組,丙二醛水平低于對照組(均P<0.05),提示景天丹芎湯有助于提高機體的抗氧化應激能力,減輕化療藥物導致的自由基損害,從而有效防治蒽環類化療藥物誘發的心臟毒性。本研究結果還顯示,化療4個周期后,兩組患者血清一氧化氮水平均升高,血清血栓素A2水平均降低,且觀察組患者血清一氧化氮水平高于對照組,血清血栓素A2水平低于對照組(均P<0.05),這進一步說明化療期間加用景天丹芎湯更有助于減輕氧化應激反應對血管內皮功能的損傷,有利于損傷心肌局部新生血管微環境的建立,從而減輕心肌缺血、缺氧,改善心肌損傷。

綜上所述,景天丹芎湯可以減輕蒽環類化療藥物對乳腺癌患者心臟的毒性作用,其作用機制可能與提高機體抗氧化能力、改善血管內皮功能有關。但其對患者化療后的生存期、心肌炎癥反應及線粒體凋亡等的影響如何,仍需進一步深入研究加以探討。