基于FAERS數據庫洛拉替尼不良事件信號挖掘與嚴重不良事件影響因素分析

劉中秋,范曉慧,張艷華,張關敏

(1.北京大學腫瘤醫院暨北京市腫瘤防治研究所藥劑科,惡性腫瘤發病機制及轉化研究教育部重點實驗室,北京 100142;2.東南大學附屬中大醫院江北院區藥學部,南京 210000;3.山東省日照市人民醫院藥學部,日照 276823)

非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者約5%存在間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)基因融合,多為EML4-ALK融合[1-2]。EML4-AKL融合基因的表達導致下游信號通路的激活,從而影響腫瘤的發生發展及其他器官轉移,如中樞神經系統轉移[3]。洛拉替尼(lorlatinib)是第3代口服小分子ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors,TKI),具有高效性和腦滲透性。其于2018年11月2日獲得美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準用于ALK陽性晚期NSCLC的二線或三線治療[4],并于2022年4月29日獲得我國國家藥品監督管理局批準,用于復發或對ALK抑制劑難治的ALK陽性晚期NSCLC。根據洛拉替尼臨床試驗數據與說明書,該藥常見不良反應為水腫(57%)、周圍神經病變(47%)、認知障礙(27%)等[5]。由于臨床研究有嚴格的納入排除標準和隨訪周期,無法反映真實世界洛拉替尼的安全性。隨著洛拉替尼在臨床應用,臨床實踐中可能發生說明書以外的不良反應/事件[6-7]。目前已上市的3代ALK抑制劑不良反應各異,如第1代ALK抑制劑克唑替尼最常見不良反應為視力障礙(71%),第2代ALK抑制劑塞瑞替尼以胃腸道系統不良反應為主,阿來替尼貧血的發生率最高(62%)。因此,洛拉替尼藥品不良事件(adverse drug events,AEs)的真實臨床實踐數據用于安全性評價,可提高相關人員對AEs密切注意,并加以監測和管理,以促進臨床安全用藥。

美國食品藥品管理局不良事件報告系統(FDA Adverse Event Reporting System,FAERS)收集發生在美國境內外的AEs信息,是世界上最大的自愿報告系統,可在一定程度上反映真實世界藥物AEs的發生情況。真實臨床實踐數據已被用于藥物安全性評價,成為藥物警戒分析的主要工具。基于此,本文通過檢索FAERS數據庫,對洛拉替尼真實世界應用AEs進行數據挖掘并探索其發生嚴重AEs的危險因素,提高臨床人員對洛拉替尼AEs的敏感性,降低患者用藥風險。

1 資料與方法

1.1數據收集與處理 檢索FAERS數據庫自洛拉替尼上市至2022年3月31日AEs報告信息,以洛拉替尼藥品通用名或商品名進行檢索,具體檢索詞為“Lorlatinib” “Lorbrena”。AEs分類和描述參照《國際醫學用語詞典》(MedDRA Version 24.1)系統器官類別(system organ class,SOC)和首選術語(preferred term,PT)[7]。從AEs報告中刪除洛拉替尼適應證相關的PT以減少“適應證偏倚”的影響。將藥物相關AEs報告根據首選可疑藥物分為洛拉替尼組和其他藥物組,并各自分為洛拉替尼相關AEs組與其他藥物相關AEs組,分別提取患者年齡、性別、報告人職業、報告國家、用藥目的、合并用藥等數據。根據合并用藥,判斷合并用藥類型,將患者分組;將上報為“off label use”界定為超說明書用藥;根據美國FDA對AEs結局的界定,出現死亡、危及生命、住院或住院時間延長和其他嚴重事件等之一者為嚴重AEs,將洛拉替尼AEs報告不良事件結局分為嚴重AEs組與非嚴重AEs組。使用SPSS 25.0版統計學軟件數據處理和統計分析。

1.2信號監測方法 采用比例失衡法中報告比值比(reporting odds ratio,ROR)和比例報告比(proportional reporting ratio,PRR)檢測洛拉替尼AEs信號,需滿足:①ROR法:不良事件報告數≥3,且ROR的95%置信區間(confidence interval,CI)下限>1;②PRR法,不良反應事件報告數≥3,PRR≥2,且χ2≥4。ROR和PRR數值越大表示信號越強,即藥物與不良事件之間相關性就越強。按照AEs發生頻次和信號強度進行排序,列出排名前10位的AEs。

2 結果

2.1AEs報告情況及患者臨床特征 共收集到藥物相關AEs 6 227 182例,洛拉替尼相關AEs 1 986例,涉及103個風險信號,主要由醫師上報928例(46.73%),患者的中位年齡為64(53,72)歲,男性672例(33.84%),女性865例(43.55%),未標明性別449例(22.61%)。在結局事件中,非嚴重AEs 442例(22.25%),嚴重AEs 1 544例(77.74%),報告國家以美國為主766例(38.57%),詳見表1。

2.2洛拉替尼AEs信號監測結果 按照發生頻次降序排列,洛拉替尼發生頻次前10位的AEs依次為水腫、肺炎、呼吸困難、高膽固醇血癥、認知障礙、外周水腫、體質量增加、疲乏、幻覺、高三酰甘油血癥。按照ROR強度降序排列,共檢測到洛拉替尼相關AEs信號103個,ROR信號強度排名前10位的AEs依次為游走性血栓性淺靜脈炎、乳糜胸、放射性壞死、高膽固醇血癥、高三酰甘油血癥、血脂異常、食管靜脈曲張、迫害妄想、血脂增加、言語緩慢,其中有6個新的信號,見表2、3。

表2 洛拉替尼發生頻次排名前10位的AEs

表3 洛拉替尼信號強度排名前10位的AEs

2.3洛拉替尼發生嚴重AEs的影響因素 洛拉替尼非嚴重AEs組(325例)與嚴重AEs組(585例)患者年齡、性別、超說明書用藥和合并用藥情況比較結果見表4。其中,體質量(Z=-2.358,P=0.018)和合并用藥(χ2=39.159,P<0.001)組間比較差異有統計學意義。修正泊松回歸模型顯示,聯用CYP3A酶系相互作用藥物發生嚴重不良事件的風險為發生非嚴重事件的1.148倍[RR=1.148,95%CI=(1.009,1.305)]。

表4 洛拉替尼致嚴重AEs影響因素的單因素分析

表5 洛拉替尼發生嚴重AEs危險因素的修正泊松回歸分析

3 討論

3.1洛拉替尼風險信號分析 本研究通過數據挖掘出洛拉替尼上市后報道的新的AEs信號為103個,為藥物臨床應用持續監測和深入調查潛在風險提供了重要的啟示。對洛拉替尼報告頻次排名前10位的AEs進行分析發現,大多已被藥品說明書記載,說明藥物在臨床應用中的常見AEs發生情況與藥品說明書較為一致。

信號強度方面,前10位信號提示有6種新的可疑高風險信號:游走性血栓性淺靜脈炎、乳糜胸、放射性壞死、血脂異常、食管靜脈曲張、血脂增加,其中在PubMed檢索發現既往報道部分AEs[8]。

游走性血栓性淺靜脈炎發病機制尚不清楚,有研究表明[9],藥物對血管內皮細胞的損傷誘導高凝狀態、抑制纖溶活性等均可導致游走性血栓性淺靜脈炎的發生。在游走性血栓淺靜脈炎的管理中,可通過適當運動降低三酰甘油水平進行預防。治療上,下肢部位可著彈力襪和裹繃帶,必要時應用肝素和纖維蛋白溶酶等抗凝治療。有報道肝素停藥后血栓形成明顯甚至爆發性地加速。對于有深靜脈血栓史的患者,藥師應進行用藥教育,提高依從性,對于抗凝治療中的患者,應進行系統抗凝管理[10]。

乳糜胸系不同原因導致胸導管破裂或阻塞,使乳糜液溢入胸腔所致。乳糜液的消耗會引起機體的嚴重脫水、電解質紊亂、營養障礙以及大量免疫球蛋白和淋巴細胞的丟失。《乳糜胸:當前治療方案概述》[11]中對于乳糜胸保守治療包括胸腔穿刺引流,通過僅含中鏈三酰甘油的低脂飲食或完全腸外營養以減少淋巴液流量,使用生長抑素或其類似物如奧曲肽來抑制胃、胰腺和腸道內分泌系統肽的分泌增加,有助于腸道排空,從而減少乳糜的產生。在使用洛拉替尼治療的患者用藥前若存在發生乳糜液的病理性積貯的高危因素如血栓等,藥師及營養師應全程提供飲食管理。若發生乳糜胸則通過合理的高營養支持避免營養不良或發生代謝并發癥。

食管靜脈曲張系由食管或與食管相連的靜脈回流受阻引起,其存在與肝臟疾病的嚴重程度相關,最常見為由門靜脈高壓造成。目前洛拉替尼致食管靜脈曲張機制不明,但有研究[12]顯示多種藥物可導致肝內小靜脈部分或完全閉塞的竇狀隙內皮細胞損傷可引起門靜脈高壓。還有證據[13]表明藥物在腫瘤本身中誘導的變化通過激活促炎途徑參與誘導竇狀隙改變。在高風險患者中預防性用藥并未被推薦,有隨機試驗[14]提出預防使用熊去氧膽酸,結果顯示發生率降低但死亡率未降低。醫師及藥師在對于應用洛拉替尼的患者密切關注肝功能檢查結果如血清膽紅素、轉氨酶水平及肝靜脈壓力梯度等,出現結果異常及時干預。《世界胃腸病學組織全球指南:食管靜脈曲張臨床實踐管理》[15]中食管靜脈曲張和出血的管理中藥物治療包括內臟血管收縮藥、非選擇性β受體阻斷藥,血管擴張藥、血管收縮藥和血管擴張藥聯合。

由于洛拉替尼可高度透過中樞神經系統生理屏障,強有效地抑制ALK活性,抑制中樞神經系統轉移腫瘤生長,進一步引發腫瘤壞死。ZHU等[16]報道了2例在洛拉替尼治療期間需要神經外科切除的放射性壞死,其中1例減量至50 mg,qd,另1例接受手術后并未恢復治療,并達到部分緩解,建議即使在未經治療的廣泛或有癥狀的中樞神經系統轉移患者中,也應在放療前預先使用能透過中樞神經系統生理屏障的ALK-TKI。

血脂異常是人體內脂蛋白的代謝紊亂,主要包括總膽固醇和低密度脂蛋白、三酰甘油升高和 (或)高密度脂蛋白膽固醇降低等。血脂增加是血漿脂類含量上升,主要是三酰甘油和膽固醇的含量上升。《惡性腫瘤患者血脂管理中國專家共識》[17]已經將洛拉替尼列入高危風險管理抗腫瘤藥物,使用時應特別警惕。腫瘤患者血脂異常的非藥物干預主要為生活方式干預。如果生活方式調節仍未能使血脂達標的患者,則需要啟動調脂藥物治療。對于大多數繼發于治療的高脂血癥患者,無需改變洛拉替尼劑量。對于出現4級高脂血癥的患者,可考慮暫時停用洛拉替尼治療,直到三酰甘油水平降至≤11.4 mmol·L-1。若再次發生4級高脂血癥,可考慮減小洛拉替尼的劑量[18]。建議在基線時和開始治療后定期密切監測脂質參數,能夠在洛拉替尼治療后及時開始降脂治療,以及每月調整1次降脂治療,直到達到目標。需要注意的是他汀類降脂藥物作為CYP450的底物,常可與其他藥物發生相互作用,從而可顯著增加藥物的肝損傷等不良反應風險。建議臨床醫師在患者起始用藥進行血脂基線檢查,藥師聯合營養師對患者進行生活方式干預及用藥教育。

3.2嚴重不良反應影響因素分析 聯用CYP3A酶系相互作用的藥物是發生嚴重事件的危險因素,100份信息報告中聯用CYP3A酶系相互作用藥物均為CYP3A酶抑制劑及其底物,包括降脂藥物、抗精神病藥物、鎮痛藥物等。FDA已給出黑框警告:同時使用強CYP3A酶誘導劑的嚴重肝毒性風險[19]。在B7461001研究的I期試驗中表明洛拉替尼主要由細胞色素CYP3A和UGT1A4代謝,小部分由CYP2C8、CYP2C19、CYP3A5和UGT1A3代謝。洛拉替尼既是CYP3A中度誘導劑,也是CYP3A的底物,并存在嚴重的肝毒性,因此,應避免同時使用洛拉替尼聯合CYP3A誘導劑、強CYP3A抑制劑和治療指數較窄的CYP3A底物。除了肝臟CYP酶外,腸道CYP酶也參與藥物代謝,抑制或誘導腸道CYP酶可能改變藥物的吸收。例如,葡萄柚是一種腸道CYP抑制劑,可以提高ALK-TKI的生物利用度。因此,ALK-TKI治療期間應避免使用葡萄柚汁或葡萄柚[20]。

體質量每下降一個單位發生嚴重AEs為非嚴重AEs的1.003倍,體質量下降為危險因素。在既往研究中患者營養狀態對于生存率有較大影響,體質量減輕是各種腫瘤患者生存率較差的強獨立預測因子,跨學科支持性治療的早期整合是一種有效的干預措施[21-23]。營養和心理干預對轉移性早期胃癌患者具有生存獲益[24]。由于缺乏患者詳細信息,無法得到患者具體營養狀態,營養不良和體質量過低均應提高關注,加強對患者營養代謝管理。

修正泊松回歸分析結果顯示,合并其他對癥治療用藥為保護因素,故在合理用藥的前提下,對患者的其他合并癥狀進行適宜的對癥藥物治療,可在一定程度上減少嚴重AEs的發生。

4 結束語

FAERS數據庫是對于新的、罕見的不良事件的挖掘具有重大價值的真實世界數據。由于FAERS數據庫的一些限制,如報告來源的專業性限制導致報道偏倚,適應證沒有劃分亞型,數據來源于已報道的不良事件而無法計算真正的AEs發生率,缺乏詳細的患者信息和藥物暴露與不良事件發生,可能會影響不良事件因果關系的評估。建議臨床醫師及藥師做好洛拉替尼用藥患者的安全管理,進行多學科協作,促進患者用藥安全。