e1a3 型BCR-ABL伴IKZF1基因突變的成人急性淋巴細胞白血病一例

岑美芝，高陸，邵梅，任明強

遵義醫科大學附屬醫院血液內科，貴州 遵義 563000

Ph染色體在成人急性淋巴細胞白血病(ALL)患者中陽性率占25%~30%，是9號與22號染色體異位而產生的異常染色體，其產物為BCR-ABL1融合基因。常見的BCR-ABL1 融合基因類型為p190 (典型的e1a2)、p210(e13a2 或e14a2)、p230 (e19a2)，而e1a3 為BCR-ABL1融合基因中的罕見變異，鮮有報道[1]。IKZF1是淋巴系統發育必需的轉錄因子，具有調控淋巴細胞分化的作用[2]。本文報道伴e1a3型BCR-ABL1融合基因且合并IKZF1 基因突變的成人急性淋巴細胞白血病1 例，并復習其相關文獻。

1 病例簡介

患者女性，59歲，于2021年11月5日因“雙下肢乏力1周”入院。1 周前，無明顯誘因出現雙下肢乏力，于活動后明顯加重，無頭昏、頭痛，無胸悶、氣促等不適，今為求診治就診我院急診，查血常規示：白細胞總數10.63×109/L，原幼細胞0.45，血紅蛋白82 g/L，血小板5×109/L，以“血小板減少”收入我科。患病以來，精神、飲食尚可，大小便如常，體質量無明顯增減。查體：體溫(T)36.4℃，心率(P) 78次/min，呼吸(R) 20次/min，血壓(BP)121/71 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)。神志清楚，貧血貌，瞼結膜稍蒼白，四肢可見大片淤斑。輔查：骨髓象，原幼稚淋巴細胞比例占95.0%；免疫分型示在CD45/SSC點圖上，可見異常細胞群P2，占有核細胞74.19%，主要表達CD10、HLA-DR、CD34、CD19，部分表達CD13、CD33、cCD79a，弱表達CD20，不表達CD2、CD16、CD7、CD56、CD4、CD41a、CD11b、CD117、CD36、CD64、CD14、CD15、CD11c、CD123、cCD3。在CD45/SSC點圖上可見中性粒細胞群Gra，占有核細胞8.87%，比例明顯減低，CD13/CD16 表達異常。ALL 相關融合基因檢查：BCR-ABL1基因(罕見型)陽性(e1a3)(圖1、圖2)；ALL相關46種基因突變分析：IKZF1基因外顯子2~7檢測到雜合缺失，為突變異構體(圖3)。

圖1 RT-PCR法檢測BCR-ABL1融合基因電泳結果Figure 1 RT-PCR results of BCR-ABL1 fusion gene electrophoresis

圖2 成人急性淋巴細胞白血病患者BCR-ABL1融合基因擴增產物測序結果Figure 2 Sequencing results of amplified BCR-ABL1 fusion gene in adult acute lymphoblastic leukemia

圖3 MLPA法檢測IKZF1基因外顯子1~8結果Figure 3 Results of exon 1-8 of IKZF1 gene by MLPA

結合病史及上述檢查結果，明確診斷為成人急性淋巴細胞白血病(e1a3 型BCR-ABL 伴IKZF1 基因突變)。治療上予DVP 化療方案聯合甲硫酸伊馬替尼膠囊靶向治療，一般情況好轉出院。4 個月后返院復查血常規：白細胞4.42×109/L，紅細胞總數3.76×1012/L，血紅蛋白113.0 g/L，血小板總數223×109/L。骨髓象：本次骨髓象三系增生可，分類未見幼稚淋巴細胞。BCR-ABL1 融合基因檢測為陰性。擬行鞏固維持治療，但患者因經濟原因拒絕繼續治療。發病至今9 個月，患者目前生存狀態良好。

2 討論

ALL 是造血干細胞的一種惡性克隆性腫瘤性疾病，來源于不同惡性克隆的各亞型存在顯著不同的生物學特征及預后因素，療效差別很大。

本病例中BCR-ABL1融合基因為e1a3易位，即22號染色體上BCR的外顯子1與9號染色體上ABL1的外顯子3之間發生易位，導致編碼Src同源(SH)3結構域的一部分的ABL1的外顯子2(a2)區域在e1a3BCR-ABL1轉錄本中缺失[3]。該易位不影響編碼ABL激酶的APT結合位點，理論上TKI靶向治療有效[4]，因此，本病例患者采用了TKI類藥物靶向+化療方案治療。經一個周期誘導治療后，復查提示患者得到了完全細胞學、分子生物學緩解，表明該患者對TKI類藥物敏感。同樣，Burmeister等[4]篩查發現5例伴e1a3突變的ALL患者，2例未接受TKI 類藥物治療，在化療后疾病未得到緩解而死亡；其余3例在接受TKI類藥物靶向治療后，得到了完全細胞學緩解，其中2 例還接受了異基因造血干細胞移植，得到了良好的生存。另外，我國目前報道了4例e1a3 型Ph+ALL 患者[5-7]，其中1 例未接受化療+TKI類藥物靶向治療，在化療后1個月死亡，另外3例在接受化療+TKI類藥物靶向治療后均得到了緩解，但不幸的是其中一例在5 個月后復發，出現T315I突變，再誘導未緩解，于發病6 個月后因感染死亡。這些報道提示化療聯合TKI類藥物治療是該類患者較好的選擇。

IKZF1基因突變為Ph+ALL較常見的突變基因之一，約占80%[8]。IKZF1 基因定位于7p12.2 染色體上，編碼Ikaros蛋白。目前經證實的Ikaros蛋白有13種不同的剪接異構體，在功能缺失亞型中，以IK6最為常見，其次為2 號位點外顯子到7號位點外顯子缺失所致的IK10[9]。IKZF1 基因突變相關研究主要圍繞IK6 亞型展開，大部分提示預后不佳[9-11]，而針對IK10亞型的研究相對缺如。另有研究表明，具有IKZF1基因突變的ALL早期治療反應良好者預后良好，早期治療反應不佳者預后較沒有IKZF1基因突變的病例預后差不多[12]。此外，Martinelli等[9]研究發現在Ph+ALL中，IKZF1缺失與無病生存期短和累積復發率高有關，但兩組之間的OS沒有差異，與預后之間沒有相關性。本病例患者合并IK10亞型，在臨床癥狀出現1周后就診，并得到積極治療，療效可觀，考慮為早期治療反應良好者。

綜上所述，e1a3易位的Ph+ALL對TKI藥物敏感，化療聯合TKI 藥物靶向治療為可取方案；IKZF1 基因突變所致IK10亞型對Ph+ALL的影響有待探究，但早期治療反應良好是預后良好的反饋。