VEGFR-TKIs治療晚期乳腺癌有效性及安全性的Meta分析

劉琳，鄭立平，吳柚佼，畢小慢，2，鄭少江

1.海南醫學院第一附屬醫院腫瘤研究所，海南省熱帶心血管病研究重點實驗室，海南 海口 570102；2.海南醫學院生物醫學信息與工程學院，海南 海口 571199

據世界衛生組織最新報告，2020 年全球乳腺癌新發病例達226 萬，乳腺癌首次成為全球第一大癌癥[1]。在新發乳腺癌病例中晚期乳腺癌的比率占4%~6%，5 年總生存率僅為20%[2]。晚期乳腺癌存在容易耐藥復發和遠處轉移等特點，因此多線治療失敗后往往面臨著少藥甚至是無藥的難題。抗血管生成藥物在臨床上常應用在三陰性乳腺癌及HER-2 陰性乳腺癌患者的后線治療中[3]，但臨床上VEGFR-TKIs在晚期乳腺癌的線次使用及分子分型治療仍存在一定的爭議。本研究擬納入VEGFR-TKIs治療晚期乳腺癌的多項雙臂試驗文獻，以期為臨床研究提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 檢索時間從2010 年1 月至2022年7 月，以中國生物醫學文獻數據庫、中國知網、萬方數據庫、PubMed、Web of Science、Embase 等數據庫為主。中文檢索詞包括晚期乳腺癌、小分子抗血管生成藥物、酪氨酸激酶抑制劑、索拉菲尼、舒尼替尼、阿帕替尼、安羅替尼；英文檢索詞包括：advanced breast cancer、breast carcinoma、Anlotinib、Sunitinib、Apatinib、Sorafenib、tyrosine kinase inhibitors、vascular endothelial growth factor等。

1.2 納入標準 (1)研究類型：雙臂試驗文獻(包括Ⅱ期或Ⅲ期臨床實驗)，且納入每種藥物文獻數量至少兩篇；(2)研究對象：通過病理活檢及影像學等相關檢查確診為IV期乳腺癌患者；(3)干預措施：實驗組使用VEGFR-TKIs 單藥治療或聯合對照組藥物治療，對照組采用非VEGFR-TKIs (常規化療藥物或姑息)治療；(4)結局指標：客觀緩解率(objective response rate，ORR)、疾病控制率(disease control rate，DCR)、無進展生存期(progression-free survival，PFS)、總生存期(overall survival，OS)；(5)安全性指標：高血壓、手足綜合征、疲勞乏力、骨髓抑制、胃腸道不良反應發生情況。

1.3 排除標準 (1)回顧性研究及隊列實驗；(2)會議摘要等；(3)無法通過作者獲得全文信息及資料數據不完整的研究。

1.4 信息資料提取 根據PICO原則，2名研究人員根據預先設計的表格(主要包括文章的作者、年份、臨床研究類型、實驗組和對照組治療措施及納入偏倚風險評估相關要素、結局指標等)背對背相互交叉進行信息提取，若意見不一致交由導師進行解決。

1.5 文獻質量評價 使用Cochran偏倚風險評估工具依次對隨機序列的產生、分配隱藏、盲法的實施、退出與失訪情況等5 個領域進行質量評價，其結果以低風險、不清楚、高風險3種表現形式展示。

1.6 統計學方法 采用RevMan5.4 軟件和Stata17進行Meta分析。ORR、DCR二分類變量指標采用比值比(odds ratio，OR)或相對危險度(relative risk，RR)來進行分析；中位生存期、總生存期采用風險比(hazard ratio，HR)合并統計量。考慮到本文選擇的研究對象VEGFR-TKIs類藥物名稱及靶點各不相同，因此在本研究中均采用隨機效應模型進行Meta 分析。當I2>50%或P<0.1 異質性過于明顯時，可通過亞組分析來探討異質性的潛來源；另外當納入的文獻大于10 篇以上時，可通過漏斗圖評估發表偏倚。Meta 分析的檢驗水準設為α=0.05，當P<0.05 時提示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 根據制定的檢索策略對相應的數據庫進行檢索，通過主題詞及關鍵詞等初步檢索，總共檢索到3 092篇相關文獻，按照排除與納入標準最終納入21篇文獻，具體流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果Figure 1 Flow chart of literature screening procedure and results

2.2 納入研究偏倚風險評價結果 21 篇文獻中只有3 項研究未具體描述隨機方法類型，少數研究未采用分配隱藏、盲法，總體來說文獻質量較高，見圖2。

圖2 RCTs偏倚風險評估Figure 2 Summary of risk of bias

2.3 納入研究文獻的基線特征 21 篇文獻含英文文獻14篇，中文文獻7 篇，包括4 295 例晚期乳腺癌患者(實驗組2 188 例使用VEGFR-TKIs 類藥物治療，對照組2 179 例使用非VEGFR-TKIs 治療)。共包含12 項臨床實驗，其中5 項為Ⅱ期，2 項為Ⅱb 期，5 項為Ⅲ期，其余7篇均為隨機對照實驗。從分子分型方面來看，7篇研究中為HER-2陰性，9篇為三陰性，其余5篇未具體闡述。從治療類型來看，5 篇研究是以一線治療為主，11篇研究以后線治療為主，2篇研究以一線或二線治療為主。納入研究的基本特征見表1。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 客觀緩解率 21 篇文獻中17 篇報道了ORR。隨機效應模型分析結果顯示ORR (RR=0.48，95%CI=0.27~0.69)，合并效應量檢驗(Z=2.845，P=0.004)，且各個亞組間同質性較好(I2<50%，P>0.1)。結果表明，與非VEGFR-TKIs 組比較，VEGFR-TKIs 組ORR顯著獲益。但是不同藥物間亞組Meta 分析結果示阿帕替尼和安羅替尼的客觀緩解率差異有統計學意義(P<0.05)，而索拉菲尼和舒尼替尼的客觀緩解率差異無統計學意義(P>0.05)；不同分子分型客觀緩解率亞組Meta 分析結果示三陰性乳腺癌的客觀緩解率(RR=0.95，95%CI=0.59~1.30)優于HER-2 陰性乳腺癌的客觀緩解率(RR=0.19，95%CI=0.17~0.56)，且差異均具有統計學意義(P<0.05)；不同線次治療類型客觀緩解率亞組Meta分析結果示，后線治療的客觀緩解率(RR=0.89，95%CI=-0.43~0.41，P=0.000)治療差異有統計學意義(P<0.05)，一線(RR=0.16，95%CI=-0.12~0.44，P=0.264)和一線、二線(RR=-0.01，95%CI=0.56~1.21，P=0.938)治療差異均無統計學意義(P>0.05)，說明VEGFR-TKIs 的客觀緩解率只能在乳腺癌后線治療中獲益，見圖3~圖5。

圖3 不同藥物客觀緩解率的亞組Meta分析森林圖Figure 3 Subgroup Meta-analysis forest plot of objective response rate of different drugs

圖4 不同分子分型客觀緩解率的亞組Meta分森林圖Figure 4 Subgroup meta forest plot of objective response rate of different molecular subtypes

圖5 不同線次治療客觀緩解率的亞組Meta分森林圖Figure 5 Subgroup Meta forest map of objective response rate of different line treatment

2.4.2 疾病控制率 21 篇文獻中16 篇研究報道了DCR，隨機效應模型分析結果示RR=0.44，95%CI=0.18~0.70，合并效應量檢驗(Z=3.464，P=0.001)，且各個亞組間同質性較好(I2<50%，P>0.1)。結果表明，與非VEGFR-TKIs 組比較，VEGFR-TKIs 組DCR 顯著獲益。不同藥物間亞組Meta 分析示阿帕替尼和安羅替尼的疾病控制率差異具有統計學意義(P<0.05)，而索拉菲尼和舒尼替尼的疾病控制率差異無統計學意義(P>0.05)；不同分子分型疾病控制率亞組Meta分析中，三陰性乳腺癌的疾病控制率(RR=1.03，95%CI=0.66~1.39)優于HER-2陰性乳腺癌的疾病控制率(RR=0.19，95%CI=-0.17~0.56)，且差異均有統計學意義(P<0.05)；不同線次治療類型疾病控制率亞組Meta分析顯示，后線治療的DCR (RR=0.85，95%CI=0.53~1.16，P=0.001)治療差異具有統計學意義(P<0.05)，一線(RR=-0.07，95%CI=-0.58~0.44)，P=0.715)和一線、二線(RR=0.38，95%CI=-0.44~1.21，P=0.325)治療差異均無統計學意義(P>0.05)，說明VEGFR-TKIs 的疾病控制率只能在乳腺癌后線治療中獲益，見表2。

表2 DCR亞組Meta分析結果Table 2 Meta-analysis results of DCR subgroups

2.4.3 無進展生存期及總生存期 12 項研究報道了PFS，隨機效應模型分析結果示VEGFR-TKIs 組PFS(HR=1.09，95%CI=0.99~1.19)短于非VEGFR-TKIs組，合并效應量檢驗(Z=1.767，P=0.077)，但是差異無統計學意義(P>0.05)；12項研究報道了OS，隨機效應模型分析結果示VEGFR-TKIs 組OS (HR=1.26，95%CI=1.14~1.39)短于非VEGFR-TKIs 組，合并效應量檢驗(Z=4.532，P=0.001)，Meta 分析發現非VEGFR-TKIs 組的OS明顯長于VEGFR-TKIs組，且差異具有統計學意義(P<0.05)，異質性檢驗結果示存在異質性(I2=68.3%，P<0.1)，因此對目前現有的數據進行亞組分析，亞組分析結果提示索拉菲尼組具有一定的異質性(I2=81.3%，P<0.1)，而舒尼替尼組間同質性較好(I2=23.5%，P=0.265)，且進一步驗證了索拉菲尼(Z=4.270，P=0.000)和舒尼替尼(Z=2.262，P=0.024)均未提高患者的OS，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 PFS及OS亞組Meta分析結果Table 3 Meta-analysis results of PFS and OS subgroups

2.4.4 安全性評價 依次對納入研究中≥3級不良反應事件進行評估，Meta 分析表明VEGFR-TKIs組發生≥3 級胃腸道、骨髓抑制、疲勞乏力不良反應率明顯高于非VEGFR-TKIs 組，差異有統計學意義(P<0.05)；而兩組中≥3 級高血壓、手足綜合征不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 安全性Meta分析結果Table 4 Meta-analysis outcome of safety

2.5 發表偏倚 對納入文獻中的客觀緩解率和疾病控制率進行發表偏倚分析。由于疾病控制率、客觀緩解率的漏斗圖對稱性欠佳，首先用Begg檢驗來進行發表偏倚分析，客觀緩解率結果提示存在一定的發表偏倚(P<0.05)，疾病控制率的穩健性較好(P>0.05)，見圖6~圖7。為進一步明確發表偏倚來源，遂采用輪廓增強漏斗圖[25]中的剪補法對客觀緩解率進行發表偏倚分析，可以看出剪補出來的紅色區域有少部分落在P>0.1區域范圍之內，故發表偏倚較小，見圖8。

圖6 客觀緩解率的Begg檢驗Figure 6 Begg test of objective remission rate

圖8 客觀緩解率增強漏斗圖Figure 8 Objective response rate of contour-enhanced plot

3 討論

在臨床上，抗血管生成藥物主要應用在三陰性乳腺癌及HER-2 陰性乳腺癌患者的后線治療。在2022版晚期乳腺癌指南中[26]，晚期三陰性乳腺癌的一線治療方案可根據患者是否存在gBRCA 突變及PD-L1 表達情況，考慮在鉑類單藥或雙藥的基礎上加用PARP抑制劑奧拉帕利及阿替利珠單抗，二線化療方案推薦使用單藥化療或戈妥珠單抗。但是晚期三陰性和HER-2陰性乳腺癌由于存在復發率高、轉移性強等特點，指南中曾提到在經過多線治療失敗后可根據患者ECOG體力狀態評分嘗試使用化療聯合小分子抗血管生成藥物，其中VEGFR-TKI類藥物由于具有靶點多、口服方便、易透過血腦屏障等優勢[27]，目前已經在臨床上使用，但是具體有效性和安全性仍待進一步驗證。

本研究納入的研究類型多為HER-2陰性和三陰性及一線、二線多藥耐藥復發的后線治療的晚期乳腺癌患者，總體數據結果分析表明VEGFR-TKI可提高晚期乳腺癌患者的ORR和DCR，但是亞組分析表明只有阿帕替尼和安羅替尼組間差異有統計學意義(P<0.05)。在對分子分型研究的亞組分析結果中，三陰性乳腺癌的ORR和DCR要優于HER-2陰性乳腺癌患者，這也從側面說明三陰性乳腺癌患者可能會對VEGFR-TKI類藥物更為敏感。線次治療亞組分析發現，只有后線治療差異有統計學意義，而一線或一線、二線治療差異均無統計學意義。綜上所述，VEGFR-TKIs類藥物中阿帕替尼和安羅替尼后線治療晚期乳腺癌臨床獲益率較高。

本研究發現，VEGFR-TKIs 組未能提高患者的總生存期(HR=1.26，95%CI=1.14~1.39)，差異有統計學意義(P<0.05)；而無進展生存期差異無統計學意義(P>0.05)。納入本研究有4 篇是報道PFS 獲益的[7-9，16]，其余8篇[4-6，10-13，15]均未報道PFS獲益，因數據差異較大導致組間比較差異無統計學意義，但索拉菲尼仍有提高無進展生存期的趨勢。Shao 等[28]曾指出，無論NCCN指南還是中國臨床腫瘤學會(CSCO)指南，轉移性乳腺癌三線及以上治療都沒有標準的推薦方案，故沒有公認的標準治療方案作為安羅替尼在經過多線治療失敗后的對照組。檢索文獻后也發現阿帕替尼和安羅替尼缺乏有對照組作參考的臨床實驗較多，故本研究將此類文章中的臨床數據和既往回顧性臨床研究中轉移性乳腺癌三線以上治療中化療和靶向治療的數據進行對比，多項單臂研究結果發現阿帕替尼和安羅替尼PFS 的臨床獲益率均有提高[29-33]，因樣本量較少仍需進一步驗證。在安全性上，晚期乳腺癌患者在經VEGFR-TKIs聯合化療后發生胃腸道不良反應、骨髓抑制、疲勞乏力反應等發生率雖高于對照組，但是經過對癥處理后都在可耐受范圍之內，與文獻報道一致[7，9，17，21]。因此在臨床上使用時還需評估患者的基本情況后方可使用。

晚期乳腺癌治療方案主要依據HR 和HER-2 狀態、既往化療方案、用藥不良反應情況、患者年齡性別營養情況等基本狀態及對藥物耐受性情況、無病間期、腫瘤負荷(轉移部位和數量)等因素，在相關靶向藥物耐受的情況下建議明確gBRCA、PD-L1 表達情況、微衛星不穩定性和腫瘤突變負荷等以指導治療[26]。但是晚期三陰性和HER-2 陰性乳腺癌由于對內分泌治療及抗HER-2治療不敏感，在標準的一線或二線含鉑類藥物化療失敗后，可供選擇的化療藥物較少。自腫瘤血管學說提出以來，越來越多研究表明[34]在乳腺癌發生發展過程中新生血管在起著重要作用，故抗血管生成靶向治療聯合化療被認為是非常有希望的抗腫瘤策略。本研究也證實了VEGFR-TKIs聯合化療可提高晚期三陰性和HER-2 陰性后線治療乳腺癌的ORR和DCR。

本研究尚存在一定局限性：(1)此次納入21篇文獻，其中只有12篇是臨床實驗，其余的未描述是否為臨床實驗，在文獻質量上可能會存在一定的偏倚；(2)相關研究納入樣本量較少，可能或影響結果的可信度；(3)一些研究缺乏PFS 和OS 的數據，無法得出更加全面的結論；(4)本文僅納入中英文文獻，可能會遺漏其他語言的文獻，可能造成納入文獻不全面、納入人種較局限的弊端；(5)少部分納入文獻年限稍久遠，但疾病處于不斷發展變異的進程，對臨床的指導意義可能存在一定的局限。因此，后續有效性及安全性Meta分析和評價尚需更多設計精良的前瞻性大樣本、多中心隨機對照試驗納入。

綜上所述，雖然當前的指南并未指出VEGFR-TKIs可以作為三陰性或HER-2 陰性乳腺癌多線治療失敗后的解救方案。但是，結合本篇Meta分析納入的研究類型及線次治療方案，VEGFR-TKIs 類藥物中的阿帕替尼和安羅替尼聯合化療可提高乳腺癌患者后線治療的ORR 和DCR，并且有望轉化為PFS 和OS 的臨床獲益率，因此有望成為晚期乳腺癌治療的新策略。