卡瑞利珠單抗治療晚期非小細胞肺癌致內分泌系統不良反應臨床觀察

朱方，趙慧慧，蔣文，朱傳東

免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibi-tors，ICIs）通過阻斷存在于免疫細胞和腫瘤細胞上的T細胞功能的負調控因子來拮抗腫瘤活性，包括細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（CTLA-4）、程序性死亡受體-1（PD-1）和程序性死亡受體配體1（PD-L1）抗體［1-2］。其中CTLA-4抑制劑以伊匹單抗（ipilimumab）為代表，是一種抗CTLA-4的單克隆抗體，PD-1抑制劑是通過阻斷PD-1來調節T細胞活化的IgG4抗體，包括進口的帕博利珠單抗（pembrolizumab）和納武利尤單抗（nivolumab）、合資的信迪利單抗、國產的卡瑞利珠單抗、特瑞普利單抗、替雷利珠單抗。其中卡瑞利珠單抗自2018年12月獲批上市后及2020年12月進入肺癌醫保目錄后，在臨床的可及性大大提高，獲得了臨床的廣泛應用。PD-L1抑制劑是針對PD-L1的抗體，以阿特珠單抗（atezolizumab）、度伐利尤單抗（durvalumab）和阿維單抗（avelummab）為代表。免疫治療是這10年抗腫瘤治療領域最重要的進步，在惡性黑色素瘤、淋巴瘤、非小細胞肺癌、肝癌、三陰乳腺癌、胃癌、結直腸癌、卵巢癌等多種惡性腫瘤中導致了持久的腫瘤應答［3-9］。

然而，隨著ICIs在臨床的廣泛應用，其針對免疫系統可引發涉及多器官的免疫相關不良反應（immune-related adverse events，irAEs），也越來越被臨床關注和重視。irAEs是由于T細胞激活增加而導致的與使用ICIs相關的獨特且潛在威脅生命的毒性。irAEs與傳統化療的不良反應截然不同，包括自身免疫性的皮疹、腸炎、肝炎、甲狀腺炎、肺炎、心肌炎等，大約5%～10%的病人會出現嚴重的irAEs，如果發現不及時或者處理不到位，甚至可能發生致命性事故，所以不容忽視，其診斷、分級和處理也給臨床醫生帶來了新的課題［10-11］。其中以內分泌系統相關不良反應包括垂體炎、甲狀腺功能減退癥（甲減）或亢進癥（甲亢）、甲狀腺炎、性腺功能減退和1型糖尿病的發生率最高，據報道達到5%～20%［12-19］，對病人的生活質量及預后影響較大。為了觀察ICIs對腫瘤病人內分泌系統相關的不良反應，本研究回顧性分析了本治療中心近3年進行卡瑞利珠單抗治療的晚期肺癌病人管理及預后，為臨床醫生提供用藥參考及提醒。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2019年1月1日至2021年12月31日于南京市第二醫院接受卡瑞利珠單抗治療的晚期非小細胞肺癌病人，共86例，所有病人均經病理組織學明確診斷，其中有3例既往亞臨床甲減和1例為類風濕性關節炎接受了卡瑞利珠單抗治療，也納入本研究，其余既往無內分泌系統基礎疾病，排除合并副瘤綜合征的病人。具體臨床特征見表1。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。所有病人治療前均簽署免疫治療知情同意書，免疫治療至少2周期。所有病人共經歷482周期免疫治療，人均5.6個周期，其中因不良反應無法耐受終止治療3例。每周期前均例行檢查甲狀腺功能（甲功）、血糖、甲狀旁腺素、性激素。

表1 接受卡瑞利珠單抗治療的晚期非小細胞肺癌86例臨床病理特征

1.2 治療方法 卡瑞利珠單抗：200 mg，靜脈滴注，每3周1次；聯合放療、化療、靶向或抗血管治療。用藥時監測生命體征，定期監測血常規、肝腎功能電解質、血糖、甲功、PTH、性激素。

1.3 內分泌系統irAEs的評估標準 不良反應評估依據2017年美國衛生及公共服務部常見不良反應評價標準（CTCAE）5.0版［20］。1級：輕度，無癥狀或輕微，僅為臨床或診斷所見，無需治療。2級：中度，需要較小、局部或非侵入性治療，與年齡相當的工具性日常生活活動受限。3級：嚴重或者具重要醫學意義但不會立即危及生命，致殘，自理性日常生活活動受限。4級：危及生命，需要緊急治療。5級：與不良反應相關的死亡。

1.3.1 甲功 甲亢：血清游離甲狀腺素（FT4）、總三碘甲狀腺原氨酸（TT3）高于正常值（FT4正常值：12.0～22.0 pmol/L；TT3正常值：1.6～3.0 nmol/L），促甲狀腺素（TSH）低于正常值（0.27～4.20 mIU/L）。甲減：TSH高于正常值，FT4低于正常值。

1.3.2 垂體炎 一種或多種垂體激素（TSH或促腎上腺皮質激素）缺乏癥加上磁共振成像（MRI）異常，或兩種或多種垂體激素缺乏癥并出現頭痛、視力改變、惡心嘔吐、腹痛腹瀉、頭暈、低血壓、低血糖或低鈉血癥。

1.3.3 1型糖尿病 又稱自身免疫性糖尿病，表現為多尿、多飲、體質量減輕、惡心或嘔吐的發生，血糖升高，抗體檢測包括谷氨酸脫羧酶、抗胰島素抗體、抗胰島細胞A、C肽和胰島素。

1.3.4 甲狀旁腺功能 甲狀旁腺功能減退癥（甲旁減）：指甲狀旁腺激素（PTH）分泌減少和（或）效應不足所致的一組臨床綜合征，血PTH水平明顯降低或不成比例的正常，可診斷。甲狀旁腺功能亢進癥（甲旁亢）：指甲狀腺產生過多的PTH導致的異常，可引起高鈣血癥（血鈣＞2.60 mmol/L）。

1.4 隨訪 截至2021年12月31日，以門診復查或住院的形式隨訪相關實驗室指標，中位隨訪時間為12.7個月，隨訪率100%。如有接受免疫治療不滿2周期、或因病情進展侵犯內分泌腺體者排除出本研究。

1.5 統計學方法 使用SPSS 28.0軟件進行統計學分析，分類變量使用頻數（百分比）［例（%）］的形式表示，采用χ2檢驗或Fisher確切概率法比較組間差異，以P＜0.05作為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 甲狀腺相關不良反應 在86例病人用藥過程中，共14例（16.3%）病人出現甲功異常，包括甲減11例（12.8%），甲亢2例（2.3%），甲狀腺炎1例（1.2%）。其中基線正常組新發甲減8例（9.3%），包括1級5例（5.8%），2級3例（3.5%），中位時間為12.0周，在3例基線內分泌疾病病人中有2例為亞臨床甲減發展為2級甲減1例和3級甲減1例，1例類風濕關節炎病人出現2級甲減，中位發生時間為10.7周。所有2級和3級甲減病人均及時給予左甲狀腺素替代治療，2級病人在甲功恢復至1級或亞臨床甲減后繼續PD-1治療，3級病人則更換治療方案，停用卡瑞利珠單抗。2例（2.4%）甲亢病人為1級，無需特殊治療。甲狀腺炎病人1例（1.2%），甲功正常，無需特殊治療。

2.2 垂體不良反應 病人中有1例（1.2%）老年男性，接受卡瑞利珠單抗治療8周后出現乳房發育，性激素提示泌乳素：121 μg/L，頭顱MRI提示垂體較前稍增大，考慮診斷垂體炎。予溴隱亭口服后泌乳素逐漸降至正常。病人后續繼續卡瑞利珠單抗免疫治療。

2.3 糖尿病 另外有1例（1.2%）老年男性病人，既往無糖尿病病史和家族史，身體質量指數：17.3 kg/m2，在距首次卡瑞利珠單抗治療20周后出現煩渴、多飲多尿，消瘦，納差，空腹血糖19.1 mmol/L，餐后血糖＞33.3 mmol/L，尿酮體3+++，糖化血紅蛋白：8.2%，血氣分析：pH：7.31，堿剩余：-6 mmol/L，碳酸氫根：19 mmol/L ，C肽（空腹）：0.47 μg/L，胰島素（空腹）：1.6 pmol/L，抗胰島素抗體AIA、胰島細胞抗體ICA、谷氨酸脫羧酶抗體均陰性。請內分泌科會診：綜合病人病史、癥狀及實驗室檢查，診斷符合1型糖尿病、糖尿病酮癥酸中毒。后予補液、胰島素皮下持續泵入，血糖穩定后予胰島素每日多次皮下注射。后續免疫治療停用。

研究中有1例（1.2%）病人出現高鈣血癥（3.25 mmol/L），血磷：0.57 mmol/L，堿性磷酸酶：155.3 U/L，25羥維生素D：19.9 μg/L，PTH：17.1 pmol/L，排除溶骨性骨轉移，考慮甲旁亢所致高鈣血癥，因病人預計生存期＜3月，與病人溝通后表示不考慮外科手術治療，予水化、伊班膦酸等對癥處理后好轉，后續免疫治療停用。

2.4 內分泌系統irAEs與PD-L1的關系 在86例病人包含既往有內分泌系統基礎疾病的4例病人中，統計內分泌系統不良反應發生或加重與PD-L1的關系，PD-L1表達＜1%、1%～50%、＞50%三組中內分泌系統不良反應發生或加重的比例分別為5/30（16.7%）、6/35（17.1%）、4/21（19.0%），三組間差異無統計學意義（χ2=0.05，P=0.974）。

2.5 內分泌系統irAEs發生時間 內分泌不良反應發生的中位時間為首次卡瑞利珠單抗治療后13.1周，共有3例（3.5%）病人因無法耐受內分泌系統不良反應而停藥。

2.6 內分泌系統irAEs與聯合用藥的關系 卡瑞利珠單抗單藥與聯合化療、靶向腫瘤、抗血管等用藥出現內分泌系統不良反應的發生率相比，差異無統計學意義（P=0.800），見表2。

表2 卡瑞利珠單抗治療晚期非小細胞肺癌86例致內分泌系統免疫相關不良反應與聯合用藥的關系/例（%）

3 討論

本研究中，我們回顧性分析了ICIs中以卡瑞利珠單抗為代表治療晚期非小細胞肺癌中的內分泌系統irAEs。在PD-1抑制劑治療過程中，我們會常規監測甲功、血糖、肝腎功能、電解質等指標，為及時監測內分泌系統不良反應提供直接的依據。通過統計分析，我們發現86例病人中，共14例（16.3%）病人出現甲功異常，包括甲減11例（12.8%），甲亢2例（2.3%），甲狀腺炎1例（1.2%）。其中基線正常組新發甲減8例（9.3%），包括1級5例（5.8%），2級3例（3.5%），中位時間為12.0周，在3例基線內分泌疾病病人中有2例為亞臨床甲減發展為2級甲減，1例類風濕關節炎病人出現2級甲減，可以看出，在基線甲功正常的病人人群中，甲狀腺相關不良反應發病率與文獻報道相符［21-22］，基本可控，對PD-1治療的療程影響不大。而在基線存在內分泌系統疾病的病人有更高的患病風險，因此，在免疫治療過程中監測甲功很有必要，尤其對基線甲功異常的病人，更應密切關注。當發生1～2級甲減后予積極甲狀腺激素替代治療，預后良好，不建議中斷或停用免疫治療，當發生3級甲減或甲亢后，需充分權衡利弊，必要時停用免疫治療［13，19，23-24］。

在本研究中，還見到少見的內分泌系統不良反應，包括垂體炎、1型糖尿病、甲旁亢，各有1例（1.2%）。垂體炎病人經溴隱亭治療后泌乳素恢復，繼續卡瑞利珠單抗免疫治療；1型糖尿病病人經調節血糖、補液等治療后血糖穩定，恢復免疫治療，1例甲旁亢病人出現高鈣血癥，予以水化、伊班膦酸等對癥處理后好轉，考慮病人預計生存期短，后續停用免疫治療。

PD-L1表達不同組之間內分泌系統不良反應的發生率不同，＜1%組、1%～50%組、＞50%組分別為16.7%、17.1%、19.0%，差異無統計學意義，但PD-L1＞50%表達組發生率更高，而PD-L1高表達往往提示免疫治療獲益可能更大，不良反應與療效之間的關系有待進一步觀察。此外，研究中發現，在PD-1聯合用藥組內分泌系統不良反應發生率更高。

文獻報道irAEs中甲狀腺相關不良反應的中位時間為92 d，糖尿病的發生時間為116 d［13］，本研究中在接受卡瑞利珠單抗免疫治療后發生irAEs的中位時間為首次卡瑞利珠單抗治療后13.1周，與文獻報道時間相近，提醒臨床醫生在免疫治療過程中須密切監測病人相關指標，尤其在發生的中位時間注意評估及及時處理。

ICIs治療導致內分泌系統不良反應的發生率在5%～20%，但機制尚不清楚，仍在研究中。文獻報道1型糖尿病的發生率為0.9%［25］，雖發生率較低，但往往合并糖尿病酮癥酸中毒等可能危及生命的并發癥，所以臨床醫生在免疫治療過程中應注意監測，對相關嚴重并發癥保持警惕。NCCN《免疫治療相關毒性的管理指南2021版》指南指出1級irAEs可以繼續ICIs治療。2～3級需積極治療并權衡利弊后可在irAEs降至1級后重啟免疫治療。4級應避免再次使用免疫治療［26］。越來越多的臨床共識指出積極的激素替代等治療可以有效改善病人的甲功，起始劑量為每天0.8～1.6 μg/kg，對于老年病人和心功能不全的病人，則建議起始劑量為25～50 μg/d，并緩慢調整劑量［27-28］。

內分泌系統的irAEs在PD-1聯合用藥期間［25］更常見。相關研究提示使用CTLA-4抑制劑治療期間發生垂體炎的風險增加，而PD-1/PD-L1抑制劑治療期間更容易出現甲功異常，發生率在6%～20%［12-13］。與單藥接受PD-1抑制劑治療的病人相比，接受PD-1抑制劑聯合化療或抗血管治療等綜合治療的病人更易出現甲功障礙［14］，極少部分聯合用藥病人會出現1型糖尿病、中樞性尿崩癥或甲旁減［13，16-17，26］。本研究中，單藥與聯合用藥出現內分泌系統不良反應差異無統計學意義，可能與樣本量及研究方法相關。

綜上所述，在卡瑞利珠單抗治療過程中，內分泌系統irAEs中以甲狀腺相關不良反應較常見，及時的左甲狀腺素替代治療可恢復，但對少見的1型糖尿病、垂體炎、甲旁亢等，因易并發嚴重并發癥，臨床醫生亦應保持警惕。