隱匿性乳腺癌3例診治體會

王玉佳，楊海松，張馨，張世泳，岳紅雙，毛大華

隱匿性乳腺癌（occult breast cancer，OBC）是一種少見的特殊類型乳腺癌，其首發癥狀一般是腋窩淋巴結轉移或其他部位轉移，而通過乳房的查體和影像學檢查（超聲、鉬靶、核磁共振）均未發現乳房原發病灶，并且排除了其他來源的特殊類型的乳腺癌［1］。由于該類型乳腺癌臨床較為少見，因此缺乏大樣本的臨床研究，關于隱匿性乳腺癌的診斷和治療尚存在爭議。本研究通過回顧性分析3例隱匿性乳腺癌病人的臨床資料，對其診斷、治療和預后進行分析和總結，旨在為臨床工作提供更多的參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 貴州醫科大學附屬醫院乳腺外科2015年12月至2021年1月共收治OBC病人3例，均為女性，年齡45～64歲，平均年齡55.67歲，中位年齡58歲。其中2例已絕經。3例病人均以腋窩淋巴結腫大為首發癥狀，其中1例伴鎖骨上淋巴結腫大，左側者1例，右側者2例。發病時間6周至10個月，平均3.1個月。本研究獲得病人或其近親屬知情同意，符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 診斷 本組中3例病人入院時經體格檢查均未發現雙側乳房有明確腫物，均行乳腺鉬靶、乳腺超聲、核磁共振檢查，均未發現明確的乳腺占位性病變。氟-18標記氟代脫氧葡萄糖正電子發射計算機斷層顯像（fluorine-18 labeled fluorodeoxyglucose positron emission tomography computed tomograph，18F-FDG PET/CT）檢查結果顯示3例病人均有腋窩淋巴結異常放射性濃聚，其中1例伴有鎖骨上淋巴異常放射性濃聚，考慮轉移，其余全身各器官均未發現異常放射性濃聚，除外其他器官原發可能。3例病人均行病理活檢，其中2例行空芯針穿刺，1例行腋窩淋巴結活檢，均明確診斷為腋窩淋巴結轉移性腺癌；進一步行免疫組織化學檢測，檢測指標包括雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長因子受體2（Her-2）、癌胚抗原、細胞角蛋白7（CK7）、細胞角蛋白20（CK20）、抗黑素瘤特異性單抗（HMB45）、S-100蛋白（S-100）、 甲狀腺轉錄因子-1（TTF-1）及甲狀腺球蛋白（Tg）表達水平。其中，ER和PR陽性2例，ER和PR陰性1例，Her-2陽性0例，CK7陽性3例，癌胚抗原，CK20、HMB45、S-100、TTF-1及Tg均陰性。進一步排除乳腺以外其他器官腫瘤轉移到腋窩的可能性，明確了OBC的診斷。

1.3 治療 本組3例病人在乳腺癌診斷明確后均接受了新輔助化療，方案為劑量密集蒽環-紫杉序貫方案，共治療16個周期，EC方案：表柔比星100 mg/m2靜脈滴注d1，環磷酰胺600 mg/m2靜脈滴注d1，14 d為1個治療周期，共4個周期；序貫P方案：紫杉醇注射液100 mg/m2靜脈滴注d1，7 d為1個治療周期，共12個周期。病人耐受性好，均完成治療。3例病人均無保乳意愿，接受全乳切除+腋窩淋巴結清掃，所有病人術后乳房大體標本病理檢查均未發現乳腺病灶，腋窩淋巴結病理檢查均達病理完全緩解（pathologic complete response，PCR）。術后均接受放療，采用胸壁+鎖骨上淋巴引流區照射，劑量為50～60 Gy/28次；其中2例ER、PR陽性病人后續接受了內分泌治療，口服來曲唑，每次2.5 mg，每日1次，治療周期均為5年。

1.4 隨訪 對本組3例病人進行了電話結合門診的隨訪，隨訪時間為2016年1月至2021年12月，中位隨訪時間45個月，隨訪截至2021年12月31日，無失訪病例。隨訪內容主要為是否出現局部復發及遠處轉移、病人的生活狀態等。

2 結果

1例入院時伴鎖骨上淋巴結轉移的病人在治療結束2年后，出現同側鎖骨上淋巴結腫大，經淋巴結切除活檢病理確診為腺癌，免疫組織化學：ER、PR陰性，Her-2陽性（原免疫組織化學：ER、PR及Her-2陰性），接受了化療，化療方案為多西他賽75 mg/m2靜脈滴注d1、依托泊苷100 mg/m2靜脈滴注d1，1個治療周期為21 d，共6個周期，同時聯合曲妥珠單抗行分子靶向治療，8 mg/kg初始負荷量后，每3周6 mg/kg維持量，靜脈滴注，靶向治療時間為1年。隨訪期間病人未發現局部復發和遠處轉移；另外2例病人隨訪期間的影像學檢查（超聲、鉬靶、核磁共振）及腫瘤標志物檢測結果未發現明顯異常，無局部復發或遠處轉移征象，無瘤生存至今。

3 討論

隱匿性乳腺癌是臨床上較為少見的一種特殊類型乳腺癌，1907年由Halsted［2］首先報道。國內外發病率占同期乳腺癌的0.3%～1.0%［3］。本次報告隱匿性乳腺癌病例3例，約占同期原發性乳腺癌的0.4%，與文獻報道相符。由于OBC病人最主要、最先出現的臨床表現往往是腋窩淋巴結進行性腫大，臨床中較為少見，所以容易被病人及臨床醫師忽視，從而造成誤診和漏診。本次報告3例病人在發現腋窩淋巴結腫大后未重視，平均3.1個月后才就診，其中1例首診時發現伴有鎖骨上淋巴結腫大，考慮為就診較晚導致疾病進展所致；另有1例在院外行腋窩淋巴結切除活檢后未能確診而轉診到我院，導致病情延誤。由此可提示臨床醫師，在臨床上對不明原因出現腋窩淋巴結進行性腫大的女性病人，尤其是經組織病理學檢查確診為轉移性腺癌的病例應給予高度警惕，其90%可能來源于乳腺，考慮隱性乳腺癌的可能［4］。因此，需要對乳腺做完整全面的檢查，包括觸診、乳腺超聲、乳腺鉬靶、乳腺核磁等檢查以尋找乳腺原發病灶。乳腺磁共振成像是目前檢測乳腺癌較為敏感的手段［5-7］，本組3例病人經乳腺核磁檢查均未發現乳腺原發病灶。由于腋窩淋巴結轉移癌還可能來源于其他部位的腫瘤，如消化道腫瘤、甲狀腺癌、卵巢癌、肺癌等，因此常規還需行胸部、腹部、盆腔等部位的影像學檢查以排除其他器官來源的腫瘤，進而方能明確診斷為隱匿性乳腺癌［8］。18F-FDG PET/CT是一種被廣泛認可的重要分子影像檢查，它的最大優勢是結合了功能顯像和結構顯像，并可以發現普通影像學檢查難以發現的全身微小病變。但目前在乳腺癌中主要應用于分期、療效評估、復發和轉移灶的診斷等方面［9-12］，而在OBC的診斷上鮮有報道。有研究報道了3例OBC，應用18F-FDG PET/CT檢測出乳腺原發病灶，但其他傳統影像學并未發現［13-14］。同時，18FFDG PET/CT具有較好的特異性，Guney等［15］認為，對于乳腺原發腫瘤的檢測，核磁和PET/CT的靈敏度分別為84%和80%，但其特異度分別為83.9%和92.2%。因此本團隊認為，相對于傳統的影像學檢查，PET/CT的優點在于一次顯像可以檢查全身，并且它同時具有正電子成像的高靈敏度和核磁的高軟組織分辨率，使得OBC診斷的準確性有很大的提高。但由于PET/CT的18F-FDG并非腫瘤特異性顯像劑，炎癥、肉芽腫等良性病變亦可攝取較多的18F-FDG而出現假陽性，而如生長緩慢和體積太小的腫瘤，也可能無法顯示18F-FDG攝取，從而導致假陰性；并且PET/CT費用昂貴，在多數醫療機構仍未納入醫保，在選擇該檢查時需考慮病人經濟情況，所以在臨床實踐中并非每位病人都會進行PET/CT檢查。本組3例病人均應用PET/CT進行全身檢查，結果顯示除腋窩及鎖骨上淋巴結外，全身各器官均未發現異常放射性濃聚。進一步明確了隱匿性乳腺癌的臨床診斷。

除上述輔助檢查外，病理檢查及免疫組織化學指標對于確定原發腫瘤的來源和明確診斷也具有很高的實用價值。如ER、PR、Her-2、CK7、E-cadherin和大囊腫病液體蛋白-15（gross cystic disease fluid protein-15，GCDFP-15） 陽性，是支持乳腺癌診斷的重要指標；HMB45、S-100陽性是可考慮惡性黑色素瘤的可能；TTF-1、Tg陽性可考慮甲狀腺癌或肺癌來源的；癌胚抗原、CK20陽性，CK7陰性則可能是消化系統來源的腫瘤。本次報告3例病人術前均經腫大淋巴結切除活檢或穿刺活檢，病理明確診斷為淋巴結轉移癌，免疫組織化學結果顯示：ER、PR陽性2例，ER和PR陰性1例，Her-2陽性0例，CK7陽性3例，癌胚抗原，CK20、HMB45、S-100、TTF-1及Tg均陰性，結合病人胸部、腹部、盆腔等部位的影像學檢查均未發現明顯惡性病灶，所以排除了其他器官來源的腫瘤轉移至腋窩淋巴結的可能。

OBC發病率低，缺乏治療的直接循證醫學證據，因此在治療上尚無統一標準。根據NCCN指南推薦并結合多項回顧性研究，目前認為OBC治療的關鍵在于術前診斷乳腺有無病灶。對于術前發現乳腺存在可疑病灶并經病理證實有癌性病灶的OBC病人，需根據乳腺癌的臨床分期及高危因素進行治療。而術前診斷乳腺無病灶的病人，則可依據淋巴結轉移情況按非隱匿性Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌治療指南選擇治療方案：在局部治療上，可行全乳切除加腋窩淋巴結清掃及放療或全乳放療加腋窩淋巴結清掃（可選擇腋窩淋巴結放療）；在全身治療上，可選擇化療、內分泌治療、靶向治療等。從目前的文獻報道看，大多數OBC病人的治療傾向于先行手術再行全身治療，相關預后的報道差異較大［16-19］。在乳腺癌綜合治療的策略中，化療是控制復發轉移的主要治療方法之一，而新輔助化療具有降低腫瘤分期、提高手術切除率和增加保乳手術機會的優勢，若通過新輔助化療后病理達到完全緩解，病人可獲得較好的生存獲益，故新輔助化療逐漸廣泛應用于乳腺癌治療中［20-23］，但其在OBC治療中應用的報道少見。根據2021年CSCO乳腺癌診治指南［24］，新輔助治療可應用于不可手術的隱匿性乳腺癌病人。本組3例病人均行新輔助化療，方案為劑量密集蒽環-紫杉的序貫方案，病人耐受性好，均順利完成治療。最后3例手術病人均達PCR，取得了較好的臨床療效。在局部治療上，本組3例病人在新輔助化療完成后選擇接受手術治療，且均無保乳意愿，因此手術方式選擇患側“全乳切除+腋窩淋巴結清掃術”，術后均接受局部放療。

隱匿性乳腺癌雖然是一種特殊類型乳腺癌，但影響其預后的主要因素與普通類型乳腺癌相同［25］，如腫瘤病理類型、分子分型、腋窩淋巴結轉移的數量、有無鎖骨上淋巴結轉移、有無其他器官的遠處轉移、選擇的治療方式等有關。本組3例病人均獲隨訪，其中2例病人經過新輔助化療、手術、放療、內分泌治療等綜合治療，均無瘤生存至今；1例三陰性隱匿性乳腺癌并鎖骨上淋巴結轉移的病人，在治療結束后2年，出現同側鎖骨上淋巴結腫大，經切除活檢證實為淋巴結轉移癌，分子分型改變為Her-2過表達型，給予化療及分子靶向治療后，隨訪至今未見局部復發，遠處也未見轉移病灶。

綜上所述，本團隊認為對于OBC這種特殊類型的乳腺癌，在診斷上除常規的乳腺相關檢查外，18FFDG PET/CT的應用有助于明確隱匿性乳腺癌的臨床診斷。在OBC治療上，本研究雖然例數較少，但隨訪結果提示新輔助化療取得了較好預后，為臨床診療OBC提供了新的思路和依據。當然，本研究是一項回顧性小樣本分析，還需大型多中心臨床研究提供充足的循證醫學證據，為OBC的臨床診斷和治療提供更規范合理的方案。