阿托伐他汀對合并有糖尿病的終末期腎病病人動靜脈內瘺功能的影響研究

王旭，汪楠，吳國仲，劉偉，施杰，黃小抗，蔡軍軍，韓久懷

對于選擇血液透析的終末期腎病病人來說，自體動靜脈內瘺（arterioveneous fistula， AVF）是首選的血管通路。然而，AVF并不是一種理想的沒有任何缺陷的血管通路，據報道，在成功創建的AVF中，1年和2年的初始通暢率分別只有50%～70%和30%～40%［1］。糖尿病病人是內瘺失功高危人群之一，國內外研究均提示糖尿病血液透析病人中內瘺通暢率明顯低于非糖尿病病人［2-3］。與外科手術或介入治療相比，口服藥物治療似乎是一種更簡便易行的維持AVF通暢的方法。本研究旨在通過回顧性研究觀察口服阿托伐他汀對合并有糖尿病的終末期腎病病人AVF功能的影響，為后續研究提供臨床依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2018年1月至2019年12月在安慶市立醫院腎內科住院并成功行自體AVF手術的合并有糖尿病的終末期腎病病人的病例資料（n=135例），根據是否口服阿托伐他汀，分為他汀組（n=63例）和對照組（n=72例）。他汀組病人從住院開始每晚睡前口服阿托伐他汀鈣膠囊（河南天方藥業股份有限公司，批號H20051984，批次180410191，初始劑量10～20毫克/晚），其中男性44例，女性19例，年齡（57.51±10.46）歲。對照組未服用他汀類藥物，其中男性45例，女性27例，年齡（55.51±10.90）歲。本研究經安慶市立醫院倫理委員會批準［醫學倫審（2019）第10號］，受試對象均簽署知情同意書。

1.2 納入標準 ①年齡＞18周歲，且有明確糖尿病病史，臨床診斷為終末期腎病（腎小球濾過率＜15 mL/min）；②血管通路為自體AVF（均選擇前臂頭靜脈和橈動脈行端側吻合的AVF），預計術后6個月內需行維持性血液透析；③預計生存期大于1年；④2年內沒有腎移植計劃。

1.3 排除標準 ①依從性不高；②阿托伐他汀不耐受；③近2年內曾長期服用他汀類藥物；④內瘺側上肢外傷或者骨折；⑤人免疫缺陷病毒感染；⑥合并有惡性腫瘤。

1.4 內瘺失功標準 依據《中國血液透析用血管通路專家共識（第2版）》［4］標準：當病人的自體AVF不能滿足透析處方需求（整個透析過程中血流量均＞200 mL/min）或因感染等原因無法繼續使用時，則考慮內瘺失功。

1.5 方法

1.5.1 超聲檢查 統計所有病人術前多普勒超聲檢查（mindray umt-200）測定結果，包含術側頭靜脈及橈動脈內徑，并統計術后6個月時內瘺口大小，頭靜脈內徑及肱動脈血流量。其中，術前頭靜脈內徑及橈動脈內徑測定點為術側腕關節上方8 cm處，術后6個月頭靜脈內徑測定點為距離內瘺口5 cm處。

1.5.2 一般情況 詳細記錄所有入組病人是否具有心血管疾病史、腦血管疾病史、高血壓病史、血脂及用藥情況；記錄并核實病人內瘺功能及并發癥情況，所有病人隨訪至死亡或術后1年半。

1.6 統計學方法 應用SPSS 16.0進行統計分析。正態計量資料以表示，組間采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料以例（%）表示，采用χ2檢驗或連續性校正χ2檢驗。使用Kaplan-Meier法進行生存分析，使用log-rank檢驗評估生存差異。應用Cox回歸分析內瘺失功的影響因素。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 他汀組和對照組一般資料比較 他汀組男女比例、年齡、頭靜脈內徑、橈動脈內徑、心血管疾病史、腦血管疾病史，手術部位比例、高血壓病史及是否服用阿司匹林、氯吡格雷與對照組相比均差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組合并有糖尿病的終末期腎病病人一般資料比較

2.2 他汀組與對照組血脂變化對比 他汀組術后6個月總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組合并有糖尿病的終末期腎病病人血脂比較/（mmol/L，）

表2 兩組合并有糖尿病的終末期腎病病人血脂比較/（mmol/L，）

項目術前總膽固醇術前三酰甘油術前低密度脂蛋白術前高密度脂蛋白術后6個月總膽固醇術后6個月三酰甘油術后6個月低密度脂蛋白術后6個月高密度脂蛋白對照組（n=72）4.30±1.12 1.67±0.81 2.14±1.03 1.39±0.35 4.06±0.99 1.70±0.82 2.01±0.78 1.27±0.43他汀組（n=63）4.29±1.06 1.73±0.77 2.18±0.83 1.33±0.48 3.69±0.89 1.38±0.63 1.74±0.68 1.15±0.42 t值-0.03 0.50 0.24-1.02-2.27-2.42-2.19-1.63 P值0.978 0.618 0.808 0.312 0.025 0.017 0.030 0.106

2.3 他汀組與對照組術后內瘺功能對比 他汀組術后6個月時內瘺血流量、術后18個月時內瘺失功率均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組合并有糖尿病的終末期腎病病人術后內瘺功能比較

2.4 兩組病人術后18個月內瘺失功類型 對兩組病人術后18個月的內瘺失功原因進行分析，他汀組內瘺狹窄的比例低于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組合并有糖尿病的終末期腎病病人術后18個月內瘺失功類型比較/例（%）

2.5 他汀組與對照組內瘺生存對比 應用Kaplan-Meier分析比較兩組內瘺生存情況（見圖1），生存曲線提示他汀組內瘺暢通率高于對照組，即他汀組內瘺失功率低于對照組（P=0.015）。

圖1 兩組合并有糖尿病的終末期腎病病人內瘺生存對比

2.6 內瘺失功相關危險因素分析 以合并有糖尿病的終末期腎病病人內瘺是否失功作為因變量（是=1，否=0），以年齡（實測值）、性別（女性=1，男性=0）、阿托伐他?。ㄎ磻?1，應用=0）、橈動脈內徑（實測值）、頭靜脈內徑（實測值）、腦血管病史（有=1，無=0）、心血管病史（有=1，無=0）、高血壓病史（有=1，無=0）、阿司匹林（未應用=1，應用=0）及氯吡格雷（未應用=1，應用=0）作為自變量進行分析。單因素Cox回歸分析結果顯示，年齡、女性、應用阿托伐他汀、頭靜脈內徑和高血壓病史與AVF失功相關。應用多因素Cox回歸分析，發現女性為影響AVF失功的獨立危險因素，頭靜脈內徑、應用阿托伐他汀為影響AVF失功的保護因素（P＜0.05），見表5。與對照組相比，應用阿托伐他汀的合并有糖尿病的終末期腎病病人AVF失功風險明顯降低。

表5 合并有糖尿病的終末期腎病135例內瘺失功相關危險因素分析

2.7 不良事件及預后 對所有病人隨訪至內瘺術后18個月，他汀組病人腦梗死發生率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表6）。

表6 兩組合并有糖尿病的終末期腎病病人術后18個月不良事件及預后比較/例（%）

3 討論

AVF是行血液透析的終末期腎病病人的生命線，因此不少研究均關注了影響終末期腎病病人AVF功能的因素。Gan等［5］研究發現，靜脈血管內徑不僅是影響AVF成熟的獨立因素，且對術后兩年的AVF存活亦具有預測價值。Timmy等［6］認為相對于男性，女性行AVF手術的比例更低；而在接受AVF手術的病人中，女性病人AVF失功風險更高。Kempe等［7］進一步提出，女性病人AVF術后初次及累計通暢率都更低。本研究也發現女性為影響AVF失功的獨立危險因素，頭靜脈內徑為影響AVF失功的保護因素（P＜0.05）。同時，本研究未發現年齡與AVF失功的相關性，這與Qian等［8］的研究結論一致。

他汀類藥物對AVF血管的保護作用在動物實驗中反復被驗證。Janardhanan等［9］通過對AVF小鼠進行他汀類藥物治療，評估他汀類藥物在AVF血管重構中的效果，結果發現他汀類藥物可通過抑制基質金屬蛋白酶（MMP）9、MMP2和血管內皮生長因子的表達減少血管平滑肌細胞的活化、增殖、遷移、內膜增生和增加AVF管腔直徑。Roan等［10］證實在糖尿病大鼠中，他汀類藥物能通過減弱促炎基因的活性以及超氧化物陰離子的生成而改善糖尿病大鼠主動脈腔靜脈瘺的血流和內皮功能。最近有研究［11］證實，阿托伐他汀可通過減少體內纖維蛋白沉積和巨噬細胞聚集改善小鼠AVF的初級開放和成熟時間。

然而，在臨床研究中，關于他汀類藥物對血管通路的保護作用仍存在爭議。日本一項回顧性觀察研究［12］發現他汀類藥物能降低合并糖尿病的血液透析病人自體AVF失功風險。Chang等［13］認為他汀類藥物能夠改善血液透析病人AVF的長期預后。Suh等［14］進一步研究發現他汀類藥物能夠預防糖尿病病人AVF血栓形成。然而有部分研究卻提示他汀類藥物與血管通路的預后改善無關［2，15-17］。對于這種研究結論的不一致性目前還沒有得到明確的解釋，但這可能與血管功能障礙的發病機制的復雜性和多因素性有關。除了炎癥，可能的影響因素還包括基礎疾?。ㄈ缣悄虿。⑿詣e、血管通路類型和心腦等臟器功能，我們認為這些混雜因素可能掩蓋了他汀類藥物的真正作用。

本研究發現，與對照組相比，應用阿托伐他汀的合并有糖尿病的終末期腎病病人AVF失功風險明顯降低。與既往研究不同，本研究對象聚焦于合并有糖尿病的終末期腎臟病病人，此類病人內皮炎癥發病機制復雜，涉及高血糖、高血壓、血脂異常等多種因素［18］。在選取內瘺形式方面，以往的研究多涉及移植物內瘺、前臂轉位內瘺等其他形式的內瘺［2］，本研究的入組病人均采取術式為前臂頭靜脈-橈動脈自體內瘺。有研究［14］表明移植物內瘺是血管通路失功的一個重要危險因素，他汀類藥物的治療可能被移植物的破壞性影響所掩蓋。另外，前臂頭靜脈-橈動脈自體內瘺的血流量要小于移植物和前臂轉位內瘺等其他形式內瘺。Castier等［19］證實內瘺流量增加會促進血管增生肥大，并伴有核因子κB蛋白活化，他們還發現高血流量的血管壁剪切力增加，說明大瘺管比小瘺管更容易誘發炎癥［20］。研究背景的不同，可能會掩蓋藥物的積極作用，導致研究結果具有誤導性。

綜上所述，應用阿托伐他汀可能降低合并有糖尿病的終末期腎病病人AVF失功風險。但限于本研究為單中心研究，病人數量有限，隨訪時間還不足夠長。故仍需進一步深入研究以確定阿托伐他汀對內瘺功能的影響。