角質細胞生長因子對人工流產術后子宮內膜的修復作用及對月經轉歸、卵巢排卵的影響

金立娟，戶月，王麗，杜杰，任海霞，王宏衛

人工流產術是終止妊娠的有效方法，是一種侵入性的節育手段。這種手術會造成女性子宮內膜損傷，子宮內膜厚度減少，還可能致使陰道持續性出血，嚴重時會引起宮腔粘連、盆腔炎等，并對女性的預后產生不利影響［1］。目前，造成子宮內膜損傷的治療方法主要有婦科手術、雌二醇激素治療和宮內節育器植入。這些方法雖有一定療效，但易復發，預后差，如子宮內膜基底膜損傷嚴重，宮腔粘連嚴重，宮腔硬化等［2］。角質細胞生長因子（KGF）具有促進上皮細胞增殖、促進創面愈合和保護細胞的作用。局部使用KGF可促進子宮內膜修復。然而，由于缺乏有效的劑型，直接應用KGF在體內促進子宮內膜修復的報道較少［3］。水凝膠作為一種有效的支持基質，廣泛應用于預防子宮內膜損傷后的宮內粘連，也可用于某些治療藥物的載體，尤其是作為釋放生長因子的支架［4］。根據子宮內膜的環境特點，選用肝素改性泊洛沙姆（HP）作為基質材料和ε-多聚賴氨酸（EPL）作為功能性輔料，制備與黏膜黏附的水凝膠，獲得具有高親和力和黏彈性的新型熱敏EPL-HP水凝膠，實現了對KGF的包載，構建具有高溫敏性和生物相容性的KGF-EPL-HP水凝膠，并將其原位注射至子宮內膜損傷部位，分析其對子宮內膜損傷的修復作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年12月至2020年12月在石家莊市人民醫院行人工流產術的早孕婦女120例，年齡18～26歲。將所有孕婦按隨機數字表法分為觀察組60例，對照組60例，觀察組年齡（22.53±2.09）歲，孕周（5.15±0.55）周，給予KGF治療；對照組年齡（22.24±2.39）歲，孕周（5.05±0.57）周，給予玻璃酸鈉。兩組年齡、孕周等一般資料比較，均差異無統計學意義（t=0.68，P=0.501；t=0.95，P=0.347），存在可比性。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 納入、排除標準 納入標準：（1）月經周期規律，停經后經B超確診為宮內早孕，無生育需求而終止妊娠；（2）均為初次接受人工流產手術者；（3）術后治療依從性良好；（4）無內科合并癥如糖尿病等；（5）所有病人均知情同意參與本次研究。

排除標準：（1）合并重要臟器功能障礙者；（2）妊娠合并子宮肌瘤；（3）精神障礙無法正常交流；（4）凝血功能障礙者；（5）惡性腫瘤病人；（6）存在人工流產禁忌證。

1.3 干預方法 所有病人術后常規服用抗生素和鮮益母草膠囊（生產企業：浙江大德藥業集團有限公司，批號Z20080052，批次20191109，規格：0.4克/粒）口服，一次2～4粒，一日3次。溫開水送服，療程7 d或遵醫囑。

對照組采用玻璃酸鈉（生產企業：上海昊海生物科技股份有限公司，批號H20051838，批次20191011，規格：3 mL：30 mg）宮內注射治療。術后用內徑2 mm、長度15 cm的無菌塑料導管將25 mg玻璃酸鈉注射液注入子宮底部，囑病人平躺60 min。

觀察組病人在對照組治療的基礎上經陰道給予1.5 mL水凝膠，其中EPL濃度為90 mg/L，HP水凝膠濃度為17%，KGF（生產企業：艾美捷科技有限公司，進口藥注冊證號H20090123，規格：1 mg）濃度為2.5 g/L。

1.4 觀察指標

1.4.1 月經轉歸 月經轉歸包括兩個觀察指標，其中一個為陰道出血天數，另一個為月經復潮時間。

1.4.2 血流動力學 于治療前后采用徐州貝爾斯電子科技有限公司提供的BLS-820彩色多普勒超聲診斷儀測評兩組的子宮動脈阻力指數、血流量、搏動指數、收縮末期血流峰值/舒張末期血流峰值（S/D）、平均流速。

1.4.3 子宮內膜厚度 采用腹部B超檢查子宮內膜厚度的變化情況。

1.4.4 卵巢恢復排卵情況 統計兩組的卵巢恢復排卵例數。超聲監測卵泡于月經周期第7～10天觀察一次，月經周期第11天開始到第14、15天的時候每天觀察一次，直至排卵。

1.4.5 宮腔粘連程度 復潮后3～7 d B超檢查宮腔粘連程度。宮腔粘連程度標準：（1）輕度，宮腔粘連范圍小，輸卵管開口附近及宮腔上部有薄膜粘連；（2）中度，宮腔粘連1/2～3/4，宮壁粘連；（3）重度，宮腔粘連范圍大于3/4，輸卵管口閉合，宮腔上部與宮腔壁粘連增厚。

1.5 統計學方法 采用SPSS 26.0進行數據分析。計數資料以例（%）表示，采用χ2檢驗，兩組等級數據的比較采用秩和檢驗的方法；計量資料以表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組的月經轉歸情況比較 觀察組陰道出血天數和月經復潮時間均短于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組行人工流產術的早孕婦女月經轉歸情況比較/（d，）

表1 兩組行人工流產術的早孕婦女月經轉歸情況比較/（d，）

組別對照組觀察組t值P值例數60 60陰道出血天數6.23±0.55 4.62±0.23 20.92＜0.001月經復潮時間34.12±2.16 28.12±2.06 15.57＜0.001

2.2 兩組治療前后的血流動力學變化情況比較治療后，對照組阻力指數、搏動指數、血流量、平均流速、S/D均顯著降低（P＜0.05），且觀察組治療后上述指標均高于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組行人工流產術的早孕婦女血流動力學變化情況比較/

表2 兩組行人工流產術的早孕婦女血流動力學變化情況比較/

注：S/D為收縮末期血流峰值/舒張末期血流峰值。①與同時間點對照組比較，P＜0.05。

組別對照組治療前治療后t值P值觀察組治療前治療后t值P值例數60阻力指數搏動指數血流量/（mL/min）平均流速/（cm/s）S/D 0.43±0.04 0.65±0.02 38.11＜0.001 0.97±0.04 0.73±0.02 41.57＜0.001 141.19±10.02 108.22±15.12 14.08＜0.001 15.17±1.32 12.22±1.20 12.81＜0.001 2.20±0.09 1.64±0.15 24.80＜0.001 60 2.19±0.12 1.85±0.19①11.72＜0.001 0.44±0.05 0.55±0.03①14.61＜0.001 0.96±0.05 0.85±0.05①12.05＜0.001 142.22±10.13 130.12±12.23①5.90＜0.001 15.12±1.29 13.22±1.13①8.58＜0.001

2.3 兩組的子宮內膜厚度比較 觀察組子宮內膜厚度（9.36±1.09）mm大于對照組（6.22±1.11）mm（t=15.63，P＜0.001）。

2.4 兩組的卵巢恢復排卵情況比較 觀察組卵巢恢復排卵例數22例（36.67%）多于對照組6例（10.00%）（χ2=11.93，P=0.001）。

2.5 兩組的宮腔粘連程度比較 觀察組宮腔粘連程度低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組行人工流產術的早孕婦女宮腔粘連程度比較/例（%）

3 討論

人工流產術是避孕失敗的一種補救方法。負壓吸引很容易造成子宮內膜損傷，從而引發繼發不孕［5］。人工流產術后繼發不孕的原因有：（1）子宮內膜損傷：子宮內膜基底層損傷，影響細胞增殖，使子宮內膜變薄，影響受精卵植入；（2）排卵異常：人工流產術影響下丘腦-垂體-卵巢軸的神經內分泌調節功能，影響子宮內膜對性激素的周期性反應，從而影響子宮內膜修復和卵巢排卵；（3）月經不調：人工流產術后，子宮、卵巢動脈搏動、阻力指數偏高，子宮內膜修復緩慢，導致月經不調，影響妊娠［6］。國內研究人員認為，人工流產后大量炎性細胞浸潤，子宮內膜修復受阻，影響妊娠［7］。子宮內膜損傷和卵巢排卵異常是繼發不孕的重要原因，因此，人工流產術后及時修復子宮內膜對恢復卵巢排卵、減少人工流產術后繼發不孕具有十分重要的臨床意義。

KGF又叫成纖維細胞生長因子-7，由基質細胞分泌，通過旁分泌途徑作用于上皮細胞。KGF作為上皮細胞的有絲分裂原，具有促進上皮細胞增殖、促進創面愈合和保護細胞的作用。局部使用KGF可促進子宮內膜修復［8］。有研究發現，KGF可促進皮膚、肺、肝等多種器官細胞的增殖，參與組織器官的發育，促進細胞增殖和創口愈合［9］。KGF對皮膚等組織損傷有良好的修復作用，能誘導上皮細胞增殖，促進真皮、表皮再生，促進新生血管形成，促進角質形成細胞從創口邊緣向基質遷移［10］。因真皮與子宮內膜具有高度的生物學相似性，很早就有研究發現，KGF在體外能促進子宮內膜上皮細胞的增殖［11］。然而，目前缺乏有效的劑型，開發合適的KGF用于子宮內膜修復的劑型具有十分重要的臨床意義。水凝膠是一種以水為分散介質的聚合物，其性能柔軟，具有一定的機械強度，其能保持一定的形態，適用于KGF等生物大分子的包載，其可避免藥物活性因外界因素的降解而消失，從而達到藥物的可控釋放，減少藥物不良反應［12］。EPL-HP水凝膠中不帶電荷的EPL基團能與黏蛋白形成氫鍵，而帶電荷的EPL基團更有利于EPL-HP水凝膠與黏蛋白形成緊密的纏繞結構。此外，攜帶多種氨基酸的EPL可以促進EPL-HP水凝膠與藥物之間的共價連接，提高藥物的載藥量。子宮內膜黏蛋白的糖基化基團富含負電荷，能與EPL-HP水凝膠中帶正電荷的EPL緊密結合［13］。此外，EPL-HP水凝膠含有疏水性和親水性嵌段，增加了內部疏水區域，促進了KGF從EPL-HP水凝膠向子宮內膜黏液層擴散［14］。因此，使用EPL-HP水凝膠包載KGF可保證確保KGF的長期黏附，穿透黏液屏障，并與EPL-HP水凝膠結合控制釋放，有望實現子宮內膜損傷的修復［15］。

本研究結果顯示，觀察組的月經轉歸情況優于對照組（P＜0.05），提示采用KGF治療可有效改善月經轉歸情況。血流動力學方面，觀察組的血流動力學波動情況小于對照組，提示采用KGF治療可穩定人工流產術后女性的血流動力學。子宮內膜厚度方面，觀察組的子宮內膜厚度大于對照組（P＜0.05），提示KGF治療可促進子宮內膜修復，分析原因水凝膠是一種含水量豐富的親水性凝膠，作為一種組織支架材料，其具有與真皮相似的作用，能誘導子宮內膜上皮細胞增生，促進子宮內膜形態和功能的恢復。以EPL和HP水凝膠為基質，通過靜電作用制備了EPL-HP水凝膠，以提高水凝膠的黏附力和對KGF的控制釋放能力［16-17］。對子宮內膜損傷的治療有望降低纖維化瘢痕形成的風險，更好地發揮KGF在治療子宮內膜損傷中的作用［18-19］。卵巢恢復排卵方面，觀察組的卵巢恢復排卵例數多于對照組（P＜0.05），提示KGF治療可促進卵巢排卵功能的恢復。宮腔粘連方面，觀察組宮腔粘連程度低于對照組（P＜0.05），提示KGF治療可降低宮腔粘連程度。有研究發現，KGF可誘導上皮細胞增殖，加速真皮和表皮再生，促進新生血管形成，并促進角質化細胞從傷口邊緣向基質，可用于子宮內膜損傷后的藥物治療。組織纖維化是子宮內膜損傷并宮腔粘連的明顯特征，膠原纖維的沉積使子宮內膜異化和增厚。故，減輕子宮內膜纖維化是治療宮內粘連的主要方法。KGF-EPL-HP水凝膠在受損子宮組織中吸收更多KGF可顯著提高療效。

綜上所述，KGF治療可有效改善人工流產術后月經轉歸情況，穩定術后血流動力學，促進子宮內膜修復和卵巢排卵功能的恢復。