異甘草素抗腫瘤新型給藥系統的研究進展

徐 卓，陳穎翀，林龍飛，李 慧, 3*，劉宇靈*

異甘草素抗腫瘤新型給藥系統的研究進展

徐 卓1，陳穎翀2，林龍飛1，李 慧1, 3*，劉宇靈1*

1. 中國中醫科學院中藥研究所，北京 100700 2. 江西中醫藥大學 現代中藥制劑教育部重點實驗室，江西 南昌 330004 3. 中國中醫科學院中醫藥健康產業研究所，江西 南昌 330006

異甘草素是甘草中的黃酮類化合物，具有抗腫瘤、抗氧化、抗炎等藥理作用，近年來在抗腫瘤領域備受關注。研究發現異甘草素具有廣譜高效的抗腫瘤活性，但因其水溶性差、生物利用度低、非特異性靶向等缺點而限制了臨床的廣泛應用，新型給藥系統的出現有望改善異甘草素的溶解度、提高生物利用度、降低不良反應等，具有良好的應用前景。通過對近年來國內外文獻中關于異甘草素的理化性質、抗腫瘤藥理活性及其納米粒、脂質體、聚合物膠束等抗腫瘤新型給藥系統研究進展的梳理，為異甘草素新型給藥系統在腫瘤治療領域的發展與應用提供參考與借鑒。

異甘草素；抗腫瘤；新型給藥系統；藥理活性；理化特性；納米粒；脂質體；聚合物膠束

異甘草素是甘草中的生物標志性成分之一[1]，具有抗腫瘤、抗氧化、抗炎等藥理作用[2]，近年來，尤以其抗腫瘤活性受到業內廣泛關注。異甘草素的水溶性低、生物利用度不佳、存在系統毒性等問題，一直制約其臨床應用，因此如何將異甘草素有效遞送至腫瘤部位是亟需解決的重要問題之一，而新型給藥系統的出現有望為此提供新的有效策略。目前，針對抗腫瘤藥物的新型給藥系統多集中在納米粒、脂質體、聚合物膠束等，基于腫瘤的微環境特點及病灶部位的特異性需求，研究者多在常規載體的基礎上對其進行pH、氧化還原、酶等功能響應改造及靶頭的特異性修飾，為實現藥物的可控、高效釋放及藥物安全遞送等研究提供新的路徑。本文圍繞異甘草素的理化性質、抗腫瘤藥理活性及其新型給藥系統進行綜述，為異甘草素的抗腫瘤研究及新藥開發提供參考。

1 理化性質

異甘草素為羥基查耳酮類化合物[3]。在天然狀態下，異甘草素為黃色粉末，顯微鏡下觀察為針狀晶體，熔點為200～204 ℃，極性較弱，在水中的溶解度僅為3.74 μg/mL，為疏水性藥物[4-6]，分子式為C15H12O4，化學結構見圖1。異甘草素的化學結構上有3個酚羥基，極性較強，不利于跨膜轉運，因其化學結構中的苯環上具有多個取代位點，為其通過結構修飾提高生物活性創造了有利條件，有助于更具臨床價值的前體藥物開發[7]。Boyapelly等[8]經結構修飾得到的異甘草素前藥溶解度顯著升高（9.6 mg/mL），且具有良好的穩定性。另一方面，還可能通過修飾基團，增強異甘草素的藥效等。楊爭[7]通過對異甘草素進行氯代修飾得到一系列有效低毒查耳酮類衍生物，其中4-羥基-2′,4′-二氯查耳酮、3-甲氧基-4羥基-2′,4′-二氯查耳酮和4-氯-2′,4′,5′-三甲氧基查耳酮對人宮頸癌SiHa細胞和HeLa細胞的促凋亡作用顯著，在周期實驗中4-羥基-2′,4′-二氯查耳酮、3-甲氧基-4羥基-2′,4′-二氯查耳酮、3,4,5-三甲氧-2′,4′-二氯查耳酮和4-氯-2′,4′,5′-三甲氧基查耳酮對SiHa和HeLa細胞S期阻滯作用明顯。馬永婷[9]在3′-甲基異甘草素的A環3′-甲基位上分別引入二甲胺、嗎啉、二異丙胺等10種Mannich基團，體內實驗表明其腫瘤抑制率均優于異甘草素，其中二異丙胺衍生物抑制率最高，其衍生物180 mg/kg對小鼠腹水瘤S180細胞抑制率達到71.68%，為異甘草素新藥研究提供了科學研究基礎。

2 抗腫瘤活性

惡性腫瘤的治療是當今醫療領域亟待突破的重大難題，大量研究表明異甘草素作為一種潛在的多靶點抗腫瘤藥物，可對肝癌[10]、乳腺癌[11]、結腸癌[12]等多種類型癌癥發揮抗腫瘤活性。異甘草素可通過調控不同信號通路發揮其誘導細胞凋亡和自噬、抑制腫瘤細胞侵襲和轉移等藥理作用[13-14]，對其進行歸納總結。

2.1 促進腫瘤細胞凋亡

細胞凋亡是受基因調控的細胞程序性死亡，對于維持機體內環境穩態具有關鍵作用。細胞凋亡主要由半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（cystein-asparate protease，Caspase）蛋白家族執行[15]，Caspase-3作為凋亡執行蛋白，在細胞凋亡過程中發揮重要作用[16]。研究表明，異甘草素可調控肝癌、腦膠質瘤、黑色素瘤等腫瘤細胞中的Caspase-3活性，上調cleaved Caspase-3表達，誘導細胞凋亡。此外，B淋巴細胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）家族也是與細胞凋亡密切相關的一類蛋白，可以通過改變線粒體膜的通透性并影響線粒體膜間隙蛋白的釋放調節細胞凋亡[17]。在細胞凋亡過程中，線粒體中的細胞色素C被釋放到細胞質中，可以下調下游蛋白Bcl-2的表達并上調Bcl-2相關X蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）的表達。Lin等[18]通過流式細胞儀分析觀察異甘草素誘導的凋亡細胞群，發現異甘草素處理可以降低Bcl-2蛋白表達，而升高Bax蛋白水平。進一步研究發現異甘草素可通過升高Bax、cleaved Caspase-3和聚腺苷酸二磷酸核糖轉移酶 [poly (ADP-ribose) polymerase，PARP] 水平，降低Bcl-2表達，使人肝癌HepG2細胞發生線粒體依賴性凋亡[19]。在人宮頸癌CaSki細胞中[20]，異甘草素可降低人乳頭瘤病毒16型致癌基因E6、Bcl-2表達，而p53、p21和Bax表達升高，Bid觸發線粒體膜電位消散，使其釋放細胞色素C至細胞質后激活Caspase級聯反應，裂解Caspase-3/8/9、PARP，導致細胞凋亡。異甘草素也可通過激活線粒體凋亡途徑并抑制信號轉導與轉錄激活子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）信號通路誘導喉癌細胞凋亡。STAT3是許多單基因信號通路的聚集點，在多種人類癌癥中過度激活，并作為腫瘤細胞和腫瘤微細胞的關鍵信號傳導節點。異甘草素可通過阻斷STAT3通路下調微小RNA-21（，）表達，進而誘導細胞凋亡。

此外，異甘草素可基于磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）信號通路的調控，影響相關蛋白的表達，誘導肝癌[21]、膠質瘤[22]等細胞凋亡。梁松林[22]研究發現異甘草素可通過調控PI3K/Akt信號通路，降低人膠質瘤SHG44細胞中CD44、乙醛脫氫酶1蛋白的表達，從而誘導細胞凋亡。在人胃癌SGC7901細胞中[23]，異甘草素可通過下調PI3K/Akt信號通路中相關蛋白表達及上調Bax表達，誘導SGC7901細胞凋亡。

2.2 誘導細胞自噬

自噬作為細胞中自我降解的正常生理過程，通過清除錯誤折疊的蛋白質、受損的細胞器和活性氧，抑制慢性組織損傷，進而防止腫瘤的發生[24]。異甘草素可通過抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）表達誘導細胞發生自噬性死亡。Chen等[25]發現異甘草素可通過抑制腫瘤細胞中mTOR并上調自噬相關基因5（autophagy-related gene 5，Atg5）表達，誘導腫瘤細胞發生自噬性死亡。據報道，在胃癌[26]和腎透明細胞癌[27]中，異甘草素可通過抑制PI3K/Akt/mTOR信號通路誘導自噬。辛紅等[27]發現異甘草素能夠提高微管相關蛋白1輕鏈3-II（microtubule-associated protein 1 light chain 3-II，LC3-II）、Beclin-1、Atg5蛋白表達，降低p62蛋白表達，與空白組比較，異甘草素作用于人腎透明細胞癌786-O細胞后，PI3K、p-Akt、p-mTOR蛋白表達降低。Chen等[28]發現異甘草素治療可激活細胞外信號調節蛋白激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）信號通路，增強與自噬相關的LC3BII的表達。王穎等[29]發現在人卵巢漿液性乳頭狀腺癌SKOV3細胞中，Beclin1、LC3蛋白表達與異甘草素濃度呈正相關，從而誘導細胞自噬。此外，異甘草素可通過抑制糖原合成酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）表達，激活核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）通路相關蛋白的表達，促進腫瘤組織微環境自然殺傷細胞（natural killer cell，NK）中腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的表達[30]。Zhang等[31]發現異甘草素誘導的p38絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）激活可阻斷自噬，為異甘草素作為一種新型自噬抑制劑的研發提供了新思路。

2.3 抑制腫瘤細胞侵襲和轉移

惡性腫瘤細胞的侵襲和轉移給腫瘤治療帶來極大的挑戰，研究發現基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）活性的上調與腫瘤的生長、侵襲和轉移呈正相關，異甘草素可作為MMP抑制劑實現抗腫瘤作用[32]。黨瑩等[33]發現異甘草素可通過下調MMP2和MMP9表達抑制SHG44細胞的侵襲和轉移。此外，異甘草素可呈劑量相關性抑制人鼻咽癌C666-1細胞和CNE2細胞的增殖和集落形成，同時通過下調MMP2和MMP9表達，抑制鼻咽癌細胞的遷移和侵襲[34]。

miRNA作為內源性的非編碼分子，在癌細胞中對細胞穩態和各種癌基因和抑癌基因的表達具有重要作用[35]。Xiang等[36]發現異甘草素可通過下調表達抑制黑色素瘤細胞的增殖和遷移。此外，作為一種腫瘤致癌基因，參與多種癌癥的發生和發展，其過表達可促進鼻咽癌細胞的生長、遷移和侵襲，而異甘草素可以顯著下調的表達[34]。

2.4 阻滯細胞周期進程

腫瘤細胞生長過程中，在細胞周期過程受p21、p27等多種相關基因調控，研究表明異甘草素可阻滯食管鱗狀細胞癌、卵巢癌等多種細胞周期進程。在人前列腺癌PC-3細胞和22RV1細胞中[37]，異甘草素可在引起G2/M細胞周期停滯，并改變細胞周期調節因子。Huang等[38]發現異甘草素可通過誘導G1/S細胞周期停滯抑制人肝癌Hep3B細胞的增殖，這可能與異甘草素抑制細胞周期蛋白D1（cyclin D1）表達并上調對細胞周期有負調控作用的蛋白p21、p27有關。Li等[39]發現異甘草素在人成骨肉瘤Saos-2細胞中抑制腫瘤細胞增殖也與cyclin D1的下調和p53、p21和p27的上調有關。此外，異甘草素對HepG2和Hep3B細胞具有良好的殺傷作用，其機制可能與調控MAPK/STAT3/NF-κB信號通路，導致HepG2細胞發生G2/M細胞周期阻滯有關。

2.5 抑制腫瘤血管生成

由于腫瘤的發生和發展需要血液供應，以滿足其對氧氣和養分的需求，并完成其他新陳代謝功能，因此腫瘤血管生成對于腫瘤的生長及轉移至關重要[40]。血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）與腫瘤血管生成密切相關，研究表明，異甘草素可通過促進缺氧誘導因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）蛋白酶體降解，抑制VEGF在乳腺癌細胞中的表達，并直接與VEGFR-2相互作用，阻斷其激酶活性[41]。Wang等[42]研究發現異甘草素可靶向抑制環氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）、膜結合型前列腺素E2合酶-1（microsomal prostaglandin E2synthase-1，mPGES-1）可以抑制下游血管Akt/成纖維細胞生長因子-2/轉化生長因子-β/VEGF信號通路，阻斷膠質瘤血管生成。因此，異甘草素具有成為新型天然腫瘤血管生成抑制劑的潛力。

異甘草素的抗腫瘤機制見圖2。

圖2 異甘草素抗腫瘤作用機制

3 新型給藥系統

異甘草素對多種腫瘤的生長具有抑制作用，但因水溶性差、生物利用度低、體內半衰期短、非特異性靶向等缺點，限制了其臨床應用，新型給藥系統在提高異甘草素的滲透性、實現緩釋給藥及靶向遞送藥物等方面體現出諸多優勢，具有良好的應用前景。為了更有效的發揮異甘草素的抗腫瘤活性，近年來國內外學者對異甘草素在抗腫瘤領域的新型給藥系統進行了一系列研究。

3.1 納米粒

3.1.1 殼聚糖納米粒 納米粒是指藥物溶解或包裹于高分子材料中形成的粒徑為10～1000 nm的載體納米粒子，在抗腫瘤藥物遞送方面表現出良好的特性[43]。研究發現，以殼聚糖類天然高分子材料為載體包載異甘草素，利用離子交聯法制備的納米粒形態圓整，具有良好的緩慢釋放特性，對人肺癌A549細胞增殖的抑制效果顯著高于游離異甘草素[44]。此外，以殼聚糖-環糊精聚合物為載體制備的異甘草素納米制劑，除了同樣具有緩釋效果，還可有效提高異甘草素的生物利用度，這可能與殼聚糖黏附腸道黏膜，并對小腸上皮細胞的緊密連接具有調節性有關[45]。

3.1.2 固體脂質納米粒（solid liplid nanoparticles，SLNs） SLNs是以毒性低、生物相容性好、生物可降解的固態天然或合成的類脂為載體，將藥物吸附或包裹于脂質膜中制成，可提高被包載藥物的穩定性、有效控制藥物釋放[46]。由于異甘草素的消除半衰期較短，頻繁或高劑量的靜脈給藥可能導致嚴重或急性不良反應，Zhang等[47]等制備了低相對分子質量肝素修飾的異甘草素-SLNs，在HepG2細胞中顯示出良好的抑制增殖效果，且具有良好的血液相容性，可提高肝腎靶向性，顯著降低毒性，是靜脈內遞送異甘草素頗具潛力的藥物載體。

由于異甘草素在體內不具備靶向性，不僅影響抗腫瘤療效，而且可能引發不良反應。為了提高異甘草素的抗腫瘤效果和靶向性，Gao等[48]開發了一種腫瘤靶向脂質-聚合物雜化納米顆粒體系，可以將藥物輸送到腫瘤，采用改進的單步納米沉淀法制備雜化納米粒包封異甘草素，具有較高的穩定性、包封率和負載效率。該納米粒在體外表現出更強的抑制作用和誘導凋亡作用。在體內可增強對腫瘤細胞的活力。此外，在毒性評價中證實該納米粒對小鼠無明顯毒性。

3.1.3 仿生納米粒 生物膜具有物質轉運、信息傳遞、能量轉換的功能，而且有較好的生物相容性，為開發設計出仿生生物膜藥物遞送系統提供了新思路[49]，由于實體瘤的高通透性和滯留效應，藥物遞送系統可以促進藥物聚集在腫瘤位置，提高腫瘤部位的藥物濃度，有望克服血腦屏障的阻塞和異質性。在藥物載體表面修飾紅細胞膜，可避免網狀內皮系統對藥物的識別和吞噬，并提高其生物兼容性。基于紅細胞和腫瘤細胞膜的獨特性，Shi等[50]將紅細胞與人膠質瘤U251細胞融合形成融合膜，合成了異甘草素雜交膜衍生的納米粒，具有良好的生物相容性，且異甘草素的溶解度顯著增加，此外，對U251細胞的增殖和遷移具有顯著抑制作用，導致U251細胞的凋亡和衰老。

為了克服癌癥干細胞（cancer stem cells，CSCs）的多藥耐藥性，Jia等[51]提出了一種腫瘤微環境響應的納米中藥遞送系統，協同抑制腫瘤干細胞。運用單分散空心結構的二氧化錳用于靶向遞送，以實現異甘草素和吲哚菁綠的共遞送，協同抑制CSCs和治療腫瘤。腫瘤微環境響應型納米治療平臺可以實現血漿的長期循環，提高對腫瘤的靶向性，克服了異甘草素和吲哚菁綠溶解性差、代謝率高的缺點。通過在裸鼠中建立A549腫瘤模型等評估其治療潛力，在近紅外輻照下表現出協同治療作用，證明了該遞送系統可同時向CSCs和非CSCs遞送2種有效載荷。此外，CSCs特異性靶向納米載體在體內表現出良好的生物相容性和治療效果。因此，吲哚菁綠和異甘草素聯合治療可能是一種通過靶向CSCs抑制腫瘤發展的可行技術，預示著CSCs相關化療耐藥治療的光明前景。

3.2 脂質體

脂質體由磷脂和膽固醇組成，具有類似生物膜的雙分子層結構，有緩釋作用、生物可降解性且相容性好[52-53]。體內研究發現異甘草素脂質體可顯著促進藥物在大鼠小腸的吸收，其在腸道的吸收呈表觀一級動力學過程，吸收機制為被動擴散。異甘草素脂質體5～80 μmol/L可呈劑量和時間相關性抑制SiHa和HeLa細胞增殖，其抑制率分別為83.44%和96.14%[54-55]。

為了解決癌癥治療中溶解性差、生物利用度、器官靶向性和臨床使用有限等問題，還可使用其他物質修飾載藥脂質體提高靶向能力。Liu等[56]以-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯（-α-tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate，TPGS）為賦形劑，采用膜分散法制備載異甘草素的TPGS修飾前體脂質體，平均粒徑均小于50 nm，表明該脂質體更容易被巨噬細胞攝取并轉運至肝脾系統，改善異甘草素溶解度、生物利用度和肝靶向能力，可以作為肝癌治療中有前途的納米載體。Wang等[57]制備的載異甘草素納米脂質體，其物理穩定性較好，裝載藥物的聚乙二醇化納米材料顯示出有效的癌細胞殺傷能力，在人直腸癌CRC細胞中，可上調腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate- activated protein kinase，AMPK）蛋白的表達，抑制乳酸的生成，表明異甘草素納米脂質體對AMPK介導的糖酵解和乳酸生成具有抑制作用。此外，異甘草素納米脂質體可能通過調節人結腸癌HCT116細胞內Akt/mTOR信號通路抑制糖酵解，實現抑制腫瘤細胞生長和誘導細胞凋亡的作用。

王勝蘭等[58]通過構建殼聚糖包覆異甘草素脂質體，采用乙醇注入法，并利用殼聚糖與脂質體間的靜電吸附和氫鍵作用制備殼聚糖包覆異甘草素脂質體，表征良好。較游離異甘草素，對HepG2細胞表現出更強的體外增殖抑制效果，可實現對異甘草素的有效包載和胞內轉運，從而提高腫瘤細胞內有效藥物濃度。與異甘草素脂質體相比，經殼聚糖包覆后穩定性的提高和表面帶電性的反轉均提升了其對異甘草素的胞內遞送效果，使其表現出較強的腫瘤增殖抑制效果。為肝癌臨床治療的化療藥物遞送提供了研究價值。

3.3 膠束

聚合物膠束是由合成的兩親性嵌段共聚物在水中自組裝形成的一種熱力學穩定的膠體溶液，通過將特定的靶向配體連接到膠束的親水表面，可以利用兩親性膠束進行主動靶向藥物輸送[59-61]。Xie等[62]利用薄膜分散法將異甘草素負載到不同的兩親性聚合物材料（F127/P123）上形成了澄清的膠束溶液，藥動學研究表明，與游離異甘草素相比，其生物利用度顯著提高。這可能與引入聚合物膠束后，由于納米粒子的高分散度和核殼膠束的容量大，異甘草素的溶解度顯著提高，且異甘草素混合膠束在P123存在的情況下，可有效阻止P-糖蛋白介導的細胞外排有關[63]。

pH敏感型聚合物膠束是基于生理條件下的包載藥物，在特定pH條件下釋放藥物而達到藥物靶向釋放的目的[64]。為了克服血腦屏障的障礙，Song等[65]采用薄膜旋轉蒸發法制備異甘草素負載膠束（異甘草素-M），以DSPE-PEG2000為藥物載體修飾腦靶向多肽angiopep-2，更容易被細胞吸收，通過靜脈注射可以成功進入到中腦動脈缺血模型（middle cerebral artery ischemia model，MCAO）小鼠體內，并通過血液循環透過血腦屏障，增強異甘草素在腦組織中的積聚，改善其藥動學特性并增加大腦攝入。此外，異甘草素-M可通過抑制細胞自噬和神經元凋亡的發生減輕MCAO小鼠誘導的腦損傷。可見，異甘草素膠束載藥系統可改善異甘草素的溶解度、口服生物利用度和靶向性，且對主要組織器官未見細胞結構損傷等不良反應。

3.4 微乳

微乳液是由油相、水相、乳化劑和助乳化劑以一定比例組成的膠體分散體系，具有低表面張力、小尺寸、高溶解性和易于制備的特點[66]。Wang等[67]用超聲和相位反轉組合法制備異甘草素納米乳液，發現其溶解度增加約1000倍，且在紫外光照射下，納米乳液包封可有效防止異甘草素的降解，提高了化學穩定性和體外釋放速率。此外，與原藥相比，表現出更高的細胞攝取和對4T1癌細胞的細胞毒性。

自微乳給藥系統是由油相、乳化劑和助乳化劑以適宜比例混勻后形成的混合體系，具有熱力學穩定性、低黏性和各向同性等特點[68]。Zhang等[69]制備了異甘草素自微乳給藥系統，體外研究表明，與原藥相比，口服生物利用度提高了4.71倍，顯著提高了異甘草素的血藥濃度和口服生物利用度。異甘草素自微乳給藥系統還可通過抑制黃嘌呤氧化酶活性顯著降低高尿血酸模型大鼠尿酸水平，增強異甘草素對臟器的保護作用。Cao等[70]優化上述微乳的質量比為3∶6∶1后，對模擬胃腸道的累積釋放率顯著高于游離異甘草素混懸液，血藥濃度曲線下面積是異甘草素混懸液的3.95倍。可見，異甘草素自微乳給藥系統是增強異甘草素的溶解度和口服生物利用度的潛在有效載體[71]。

異甘草素新型給藥系統相關研究見表1。

表1 異甘草素新型給藥系統研究

Table 1 Examples of studies of novel drug delivery systems for isoliquiritigenin

給藥系統載體材料表征評價模型作用機制文獻 納米粒殼聚糖（159±20）nmA549細胞呈劑量相關性抑制A549細胞的生長，具有良好的緩釋性能，提高了異甘草素對A549細胞增殖的抑制作用44 聚乳酸（190.22±3.09）nm；粒徑分布均勻SD大鼠循環時間顯著延長，口服吸收生物利用度提升至170.02%72 殼聚糖-環糊精聚合物（219.91±1.23）nm；球形，較為均勻－具有明顯緩釋效果，生物利用度上升45 DSPE-PEG2000-Mal、聚乳酸-羥基乙酸共聚物、卵磷脂和iRGD肽（137.2±2.6）nm；穩定性好4T1乳腺腫瘤小鼠模型、人乳腺癌和小鼠乳腺癌細胞提高了異甘草素的抗乳腺癌療效，細胞毒性效應、增敏增強，抑制作用和誘導凋亡作用上升48 由紅細胞和腫瘤細胞組成的納米級混合膜衍生系統負載效率最高為（38.90±2.99）%U251細胞顯著抑制U251細胞遷移，Bax水平顯著上升，Bcl-2水平顯著下降，促進U251細胞凋亡和衰老50 H-MnO2@（吲哚菁綠＋異甘草素）@HA納米復合材料＋近紅外光照射具有良好的載藥性能；在300～500和650～850 nm分別表現出典型的異甘草素和吲哚菁綠吸收峰A549腫瘤小鼠模型腫瘤體積和腫瘤質量下降51 H-MnO2@（吲哚菁綠＋異甘草素）@HA＋激光組治療原位腫瘤模型肺部腫瘤結節數量明顯減少 SLNs大豆卵磷脂、十六醇、中碳鏈三甘酯、泊洛沙姆、硬脂酸等（217.53±4.86）nm；電位（?18.24±2.47）mVHepG2細胞、昆明小鼠增殖抑制效果優異；良好的血液相容性47 脂質體注射用大豆卵磷脂、膽固醇233.1 nm；穩定性好SiHa、HeLa細胞對體外增殖的抑制作用上升54 豆磷脂、膽固醇（311±46）nm；穩定性較好雌性昆明小鼠雌激素活性提高55

續表1

給藥系統載體材料表征評價模型作用機制文獻 脂質體乙酰苯胺、膽酸鈉、膽固醇和TPGS、大豆卵磷脂和肉豆蔻酸異丙酯（23.8±0.9）nm；載藥量大、穩定性好，包封率（97.33±0.40）%SD大鼠改善異甘草素的溶解度、生物利用度和肝靶向性56 卵磷脂、殼聚糖、膽固醇形態規整，分散性好，粒徑＜150 nm，表面荷正電，較高的藥物包封率和良好的儲存穩定性HepG2細胞體外增殖抑制效果、藥物緩釋性能上升58 膠束泊洛沙姆衍生物F127和P123（20.12±0.72）nm；包封率（93.76±0.31）%SD大鼠提高生物利用度和抗氧化活性，半衰期延長，改善溶解度62 DSPE-PEG2000、angiopep-2（40.87±4.82）nm；呈球形MCAO小鼠通過抑制細胞自噬和神經元凋亡來減輕腦損傷；相對生物利用度較高65 納米結構脂質載體單硬脂酸甘油酯、辛酸/癸基三酰甘油等（160.73±6.08）nmS180細胞和小鼠肝癌H22細胞顯著提高抗癌作用和聚集性73 膽酸鈉、膽固醇和肉豆蔻酸異丙酯（48.9±36.2）nm；顆粒呈球形，尺寸窄，直徑小；載藥量較高；穩定性良好結腸癌細胞可顯著提高細胞內活性氧水平57 單硬脂酸甘油酯、中鏈三酰甘油、大豆卵磷脂和泊洛沙姆188均勻球形，平均粒徑為162.9 nmHeLa細胞殺傷呈相加或增強作用74 納米混懸液PVPK30-泊洛沙姆188（163.5±6.8）nm；45 min內累積溶出度為90.37％SD大鼠相對生物利用度提高75 羥丙基纖維素SSL（238.1±4.9）nmA549細胞細胞凋亡率增強，提高異甘草素的溶解度和細胞毒活性76 聚乙烯吡咯烷酮K30（354.1±9.1）nmA549細胞誘導細胞凋亡能力強于羥丙基纖維素SSL76 微乳油酸乙酯、聚山梨酯80、PEG400（44.78±0.35）nm；包封率（98.17±0.24）%SD大鼠有緩釋效果，生物利用度提高4.71倍，顯著降低尿酸水平69 油酸乙酯、聚山梨酯80和PEG400（20.63±1.95）nm；藥物含量高、穩定性好哮喘模型顯著提高生物利用度和抗哮喘作用70

4 結語與展望

異甘草素作為甘草的主要有效成分，具有抗腫瘤、抗炎等多種功效[77]。異甘草素抗腫瘤機制主要涉及抑制細胞凋亡、自噬和腫瘤血管形成等方面，涉及多條信號通路，如PI3K/Akt和VEGF/VEGF2等。近年來，異甘草素新型給藥系統在藥物遞送方面已經有了廣泛研究，如脂質體、聚合物膠束、納米粒等，在改善異甘草素的溶解度、增加穩定性和療效等方面取得了較大的進展。

值得注意的是，異甘草素在抗腫瘤新藥研發中仍有許多有待解決的問題。（1）對異甘草素抗腫瘤的作用機制還需進一步探究，如針對調控腫瘤細胞自噬活性的研究尚待完善，其發揮作用的潛在機制尚未闡明。（2）目前異甘草素的新型給藥系統研究還處于基礎研究階段，多停留在解決藥物釋放、體內分布等基礎問題，存在設計復雜、理化性質不穩定、質量控制不理想，難以實現工業化大生產等工藝問題，缺乏與疾病病理特征和新型治療手段的結合。未來異甘草素的新型給藥系統可利用新開發的光、熱、pH、酶等敏感型功能材料或仿生型載體（外泌體、細胞膜載體等），結合腫瘤微環境多重響應型納米載體（如pH/溫度、pH/還原、還原/酶、pH/溫度/磁場等），拓展治療手段，充分發揮異甘草素的治療潛力。（3）目前異甘草素和其制劑還缺乏臨床研究，后續應加強其有關臨床方面的相關研究，使其療效得到確證以獲得推廣及應用。臨床安全性也是研究重點，為擴大基礎研究的成果，建議對異甘草素制劑開展安全性評價，只有開展臨床試驗和積累臨床資料，才能真正認識其抗癌作用。綜上，隨著現代科技的日臻完善，期望異甘草素能在將來取得突破性進展，這對促進抗腫瘤新藥的研發及臨床用藥具有重要的指導意義。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on antitumor new drug delivery system of isoliquiritigenin

XU Zhuo1, CHEN Ying-chong2, LIN Long-fei1, LI Hui1, 3, LIU Yu-ling1

1. Institute of Chinese Materia Medica, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700, China 2. Key Laboratory of Modern Preparation of Traditional Chinese Medicine, Ministry of Education, Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine, Nanchang 330004, China 3. Institute of Traditional Chinese Medicine Health Industry, China Academy of Chinese Medical Sciences, Nanchang 330006, China

Isoliquiritigenin is a flavonoid compound in licorice with antitumor, antioxidant, anti-inflammatory, and other pharmacological effects, which has attracted much attention in the field of antitumor in recent years. It is found that isoliquiritigenin has broad-spectrum and efficient antitumor activity, however, its poor water solubility, low bioavailability, non-specific targeting, and other shortcomings have limited its wide clinical application, the emergence of new drug delivery systems is expected to improve the solubility of isoliquiritigenin, improve bioavailability, reduce toxic side effects, etc., and has good application prospects. The research progresses on the physicochemical properties, antitumor pharmacological activities of isoliquiritigenin and its new antitumor drug delivery systems such as nanoparticles, liposomes, and polymeric micelles in recent years are reviewed to provide a reference for the development and application of new drug delivery systems of isoliquiritigenin in the field of tumor therapy.

isoliquiritigenin; antitumor; new drug delivery system; pharmacological activity; physicochemical properties; nanoparticles; liposome; polymer micelle

R283；R285

A

0253 - 2670(2023)17 - 5806 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.17.033

2023-03-28

中國中醫科學院科技創新工程項目（CI2021A04305）；中國中醫科學院科技創新工程項目（CI2021B014）；中央級公益性科研院所基本科研業務費專項（ZXKT21013）；中央級公益性科研院所基本科研業務費專項（ZZ13-YQ-041）

徐 卓（1998—），女，碩士研究生，研究方向為中藥新劑型及中藥新藥開發研究。E-mail: xuzhuo0222@163.com

劉宇靈，碩士生導師，副研究員，從事中藥新劑型及中藥新藥開發研究。E-mail: liuyulinglyl@163.com

李 慧，博士生導師，研究員，從事中藥新劑型及中藥新藥開發研究。E-mail: lihuizys@126.com

[責任編輯 趙慧亮]