補骨脂炮制歷史沿革和機制研究進展及質(zhì)量標志物（Q-Marker）預測

王靜宜，呂明月，殷 佳，劉 慧，劉凡敏，王麗媛，傅春升

補骨脂炮制歷史沿革和機制研究進展及質(zhì)量標志物（Q-Marker）預測

王靜宜1，呂明月2，殷 佳3，劉 慧1，劉凡敏1，王麗媛1，傅春升4*

1. 山東中醫(yī)藥大學藥學院，山東 濟南 250355 2. 山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院藥學部，山東 濟南 250014 3. 山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院 甲狀腺乳腺外科，山東 濟南 250014 4. 山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院 科技處，山東 濟南 250014

補骨脂具有溫腎壯陽、健脾等功效，但因辛熱而燥，長用有傷陰之嫌，炮制可緩和偏燥之性，在我國傳統(tǒng)中醫(yī)藥歷史上應用廣泛。通過查閱相關醫(yī)學典籍及文獻，對補骨脂的炮制方法歷史沿革及現(xiàn)代炮制機制的研究進展進行總結。從化學成分可測性、成分與傳統(tǒng)功效相關性、藥動學及體內(nèi)過程等對補骨脂的質(zhì)量標志物（quality marker，Q-Marker）進行預測分析，初步確定補骨脂素、異補骨脂素、補骨脂二氫黃酮、補骨脂異黃酮、新補骨脂異黃酮、補骨脂酚等為其可能的Q-Marker，為補骨脂的炮制工藝傳承、質(zhì)量標準制定以及臨床應用提供參考。

補骨脂；炮制；質(zhì)量標志物；補骨脂素；異補骨脂素；補骨脂二氫黃酮；補骨脂異黃酮；補骨脂酚

補骨脂為豆科植物補骨脂Linn.的干燥成熟果實，辛、苦，溫。歸腎、脾經(jīng)。功能主治為溫腎助陽、納氣平喘、溫脾止瀉；外用消風祛斑。用于腎陽不足、陽痿遺精、遺尿尿頻、腰膝冷痛、腎虛作喘、五更泄瀉；外用治白癜風、斑禿[11]，作為臨床常用的補陽藥，主要用于陽痿、滑精、遺尿、尿頻、腰膝酸軟等[22]。補骨脂生用辛熱而燥，長時間服用有傷陰之弊，可出現(xiàn)口干、舌燥、喉痛等癥狀；鹽炙能緩和辛竄溫燥之性，并可引藥走腎，增強補腎納氣，多用于腰膝冷痛、陽痿、遺精等；表明炮制可改變補骨脂的物質(zhì)基礎和功效。由于補骨脂分布地區(qū)廣泛，各地氣候環(huán)境生產(chǎn)條件及用藥習慣等不同，造成補骨脂炮制工藝及質(zhì)量標準參差不齊，因而難以保證其臨床應用的有效性?；诖耍疚膶ρa骨脂的炮制沿革、炮制減毒歷史溯源、炮制前后功效轉(zhuǎn)變規(guī)律及其機制等方面進行歸納總結，并結合質(zhì)量標志物（quality marker，Q-Marker）預測分析，為補骨脂的炮制工藝傳承、炮制標準制定及臨床應用提供參考。

1 炮制歷史沿革

1.1 名稱考證

補骨脂首次記載于東漢年間成書的《雷公炮制論》。又名破故紙、婆固脂、胡韭子，并非我國原產(chǎn)物種，根據(jù)其別稱“胡韭子”推斷，其應源自于印度。李時珍在《本草綱目》中記載：“胡人呼為婆固脂，而俗訛為破故紙也”，提及它由于外來發(fā)音幾經(jīng)誤傳而造成的用名不統(tǒng)一的問題。

1.2 炮制方法歷史沿革

補骨脂的炮制最初記載為酒浸蒸法，見于《雷公炮炙論》[33]：“凡使，性本大燥毒，用酒浸一宿后，漉出，卻用東流水浸三日夜，卻蒸，從巳至申出，日干用?！毖a骨脂的歷史炮制中有凈制、切制、炮制、炒制、焙制、鹽制、藥汁制等方法，其中，凈制、鹽制和炒制方法沿用至今，其他方法逐漸較少使用。補骨脂炮制方法在歷代文獻中記載情況見表1。

1.3 在藥典和各地炮制規(guī)范中的收載情況

對《中國藥典》2020年版、《全國中藥炮制規(guī)范》及21個省市炮制規(guī)范中收載的補骨脂炮制工藝進行整理歸納，見表2。發(fā)現(xiàn)《中國藥典》2020年版、《全國中藥炮制規(guī)范》和其他14個省市的炮制規(guī)范均收載了補骨脂的凈制方法，凈制的步驟大致集中在除去雜質(zhì)、洗凈、晾干，只有《安徽省中藥飲片炮制規(guī)范（第3版）》中提到用時搗碎?！度珖兴幣谥埔?guī)范》和其他20個省市的炮制規(guī)范記載了補骨脂的鹽水炙方法，各地鹽水炙的方法大致相同，在細節(jié)上仍有差異；如加熱時“文火”和“武火”的區(qū)別及補骨脂和鹽的比例問題，大部分為每100 kg補骨脂，用食鹽2 kg，其他也有用食鹽1.0、1.2、2.5 kg。以上的凈制法和鹽水炙法，是常見的補骨脂炮制方法。此外，也有《湖北省中藥飲片炮制規(guī)范》記載了補骨脂的清炒方法，《吉林省中藥飲片炮制規(guī)范》收錄了補骨脂的黑芝麻炒方法。

2 炮制減毒歷史溯源

2.1 對補骨脂毒性的認識

補骨脂是古代中醫(yī)臨床常用藥，根據(jù)史料考證，人們對補骨脂毒性的認識經(jīng)歷了漫長的時期。補骨脂的毒性始載于南北朝《雷公炮炙論》[3]：“性本大燥，毒?！迸c此同時，炮制的方法也一同被記載了下來，“凡使，性本大燥毒，用酒浸一宿后，漉出，卻用東流水浸三日夜，卻蒸，從巳至申出，日干用?！敝嗅t(yī)認為其性本大燥毒，炮制的目的是增補溫腎、降低毒性，緩和辛竄溫燥之性。由此可見，醫(yī)者在較早時期對補骨脂毒性就有明確認識，并運用多種炮制方法矯正補骨脂的偏性，降低毒副作用。在醫(yī)藥發(fā)展進程中，也有一些醫(yī)學古籍中對補骨脂毒性記載為無毒，如宋代《開寶本草》[36]記載：“味辛，大溫，無毒”；明代《本草匯言》[37]記載：“味辛、氣香，性熱，無毒”等。隨著補骨脂在現(xiàn)代臨床上的應用，其毒性逐漸顯現(xiàn)出來。如韓國報道了1例絕經(jīng)后的婦女使用超過常規(guī)劑量10倍的補骨脂后發(fā)生急性膽汁淤積性肝炎[38]。

表1 歷代文獻中補骨脂的炮制方法記載

Table 1 Records of processing methods of Psoraleae Fructus in ancient literature

方法出處炮制描述文獻 凈制《本草圖經(jīng)》凈擇去皮洗過，搗篩令細 4[1] 凈制《奇效良方》揀，洗凈 5[2] 炒制《太平圣惠方》微炒 6[3] 炒制《圣濟總錄》炒 7[4] 炒制《證治準繩集要》炒，研 8[5] 酒炒《慎齋遺書》鹽酒拌炒或面拌炒 9[6] 酒炒《本草述鉤元》用破故紙酒浸炒0.5 kg10[7] 酒焙《本經(jīng)逢原》鹽、酒浸焙干用，與胡麻同炒良11[8] 酒焙《本草綱目拾遺》酒洗焙12[9] 鹽炒《慎齋遺書》鹽酒拌炒或面拌炒 9 鹽炒《太平惠民和劑局方》以鹽同炒令鹽香，去鹽用13[10] 面炒《慎齋遺書》鹽酒拌炒或面拌炒 9 麻子仁炒《醫(yī)學入門》補腎用麻子仁炒14[11] 童便炒、乳浸炒《本草備要》酒浸蒸用，亦有童便乳浸、鹽水炒者；得胡桃、胡麻良15[12]

表2 補骨脂現(xiàn)代炮制方法及其各地炮制規(guī)范

Table 2 Modern processing methods and processing standards of Psoraleae Fructus

炮制方法出處炮制描述文獻 凈制《中國藥典》2020年版除去雜質(zhì) 1 《全國中藥炮制規(guī)范》1988年版取原藥材，除去雜質(zhì)，洗凈，曬干16 《廣東省中藥炮制規(guī)范》1984年版除去雜質(zhì)17 《浙江省中藥炮制規(guī)范》1986年版取原藥，除去雜質(zhì)，篩去灰屑，搶水淘凈，干燥18 《福建省中藥炮制規(guī)范》1988年版除去雜質(zhì)19 《山東省中藥炮制規(guī)范》1990年版除去雜質(zhì)，篩去灰屑20 《四川省中藥飲片炮制規(guī)范》2002年版除去雜質(zhì)21 《河南省中藥飲片炮制規(guī)范》2005年版除去雜質(zhì)22 《安徽省中藥飲片炮制規(guī)范》2005年版取原藥材，除去雜質(zhì)。用時搗碎23 《重慶市中藥飲片炮制規(guī)范》2006年版除去雜質(zhì)24 《廣西中藥飲片炮制規(guī)范》2007年版除去雜質(zhì)25 《江西省中藥飲片炮制規(guī)范》2008年版除去雜質(zhì)26 《陜西省中藥飲片標準》2008年版取藥材補骨脂，去除雜質(zhì)27 《湖北省中藥飲片炮制規(guī)范》2009年版除去雜質(zhì)28 《湖南省中藥飲片炮制規(guī)范》2010年版取原藥材，除去雜質(zhì)，搶水洗凈，干燥29 鹽水炙《全國中藥炮制規(guī)范》1988年版取凈補骨脂，加入鹽水拌勻，悶潤后，置鍋內(nèi)，用文火加熱，炒至微鼓起，有香氣逸出時，取出放涼；每補骨脂100 kg，用食鹽2 kg16 《廣東省中藥炮制規(guī)范》1984年版取凈補骨脂，用鹽水拌勻，待鹽水被吸盡后，用武火炒至微鼓起，并有香氣時，取出，攤涼；每補骨脂100 kg，用食鹽2 kg17 《浙江省中藥炮制規(guī)范》1986年版取生補骨脂，用鹽水拌勻，稍悶，炒至微鼓起，有爆裂聲，逸出香氣時，取出攤涼；每生補骨脂100 kg，用食鹽2.5 kg18 《貴州省中藥飲片炮制規(guī)范》1986年版取原藥材，除去雜質(zhì)，篩去灰渣，加鹽水拌勻，悶透，放入鍋中，用微火加熱，不斷翻炒，至有大量爆裂聲發(fā)出時取出，晾冷；每補骨脂1 kg，用食鹽12 g30 《福建省中藥炮制規(guī)范》1988年版取凈補骨脂，照鹽水炙法炒至微微鼓起19 《山東省中藥炮制規(guī)范》1990年版將凈補骨脂用食鹽水拌勻，悶潤，置鍋內(nèi)，文火炒至微鼓起，有香氣逸出時，取出，放涼;每補骨脂100 kg，用食鹽2 kg20 《四川省中藥飲片炮制規(guī)范》2002年版取凈補骨脂，照鹽水炙法炒至有香氣，微鼓起，迸裂21 《江蘇省中藥飲片炮制規(guī)范》2002年版取凈補骨脂用鹽水拌勻，稍悶，用文火炒至微焦，略鼓起時取出；每補骨脂100 kg，用食鹽2 kg31 《河南省中藥飲片炮制規(guī)范》2005年版取凈補骨脂，照鹽水炙法（炮炙通則）炒至微鼓起22 《安徽省中藥飲片炮制規(guī)范》2005年版取凈補骨脂，照鹽炙法炒干，微鼓起，香氣逸出；每補骨脂100 kg，用食鹽2 kg23 《天津市中藥飲片炮制規(guī)范》2005年版取原藥材，除去雜質(zhì)，置鍋內(nèi)加熱，炒至微鼓起，及時噴淋鹽水，微干，取出，放涼；每補骨脂100 kg，用鹽1 kg32 《重慶市中藥飲片炮制規(guī)范》2006年版取凈補骨脂，照鹽水炙法炒至有香氣，微鼓起、爆裂24 《廣西中藥飲片炮制規(guī)范》2007年版取生補骨脂，用鹽水拌勻，稍悶，用文火炒至微鼓起，取出，放涼；每生補骨脂100 kg，用食鹽2 kg25 《江西省中藥飲片炮制規(guī)范》2008年版取凈補骨脂，照鹽水炙法，用文火炒至微鼓起，取出，放涼；每補骨脂100 kg，用食鹽2 kg26

續(xù)表2

炮制方法出處炮制描述文獻 鹽水炙《北京市中藥飲片炮制規(guī)范》2008年版取凈補骨脂，噴淋適量鹽水，拌勻，悶潤3～6 h，至鹽水被吸盡，置熱鍋內(nèi)，用文火炒至表面微鼓起，并有香氣逸出時，取出，晾涼33 《陜西省中藥飲片標準》2008年版取飲片補骨脂，照鹽炙法，炒至微鼓起27 《上海市中藥飲片炮制規(guī)范》2008年版將原藥去除雜質(zhì)，洗凈，干燥，篩去，篩去灰屑，用定量食鹽水趁熱拌勻，待吸透漲干后，照鹽水炙法，用文火炒至微鼓起，有香氣逸出時，取出，篩去灰屑；食鹽水制備：每補骨脂100 kg，用食鹽2 kg，加開水5 kg，使溶化，濾過34 《湖北省中藥飲片炮制規(guī)范》2009年版取凈補骨脂，照鹽水炙法，炒至微微鼓起，迸裂并有香氣逸出；每補骨脂100 kg，用食鹽水2 kg（適量水溶解）28 《湖南省中藥飲片炮制規(guī)范》2010年版取補骨脂，照鹽水炙法，文火炒至微鼓起，微有香氣29 清炒《湖北省中藥飲片炮制規(guī)范》2009年版取凈補骨脂，照炒法，清炒至微鼓起，迸裂并有香氣逸出28 黑芝麻炒《吉林省中藥飲片炮制規(guī)范》1986年版取凈黑芝麻，用文火炒至有香氣逸出，加凈補骨脂，炒至表面微鼓起，無密集爆鳴聲，取出，篩出篩去黑芝麻，放涼；每補骨脂100 kg，用黑芝麻16 kg35

2.2 炮制減毒的意義

補骨脂生品具有較強的溫腎壯陽健脾功效，但因辛熱而燥，長時間服用或用量較大有傷陰之嫌，可出現(xiàn)口干、舌燥、喉嚨痛等陰虛癥狀；為緩解補骨脂的偏性燥性，古人在醫(yī)療實踐過程中創(chuàng)造出了多種補骨脂的炮制方法，這些炮制方法的差異主要體現(xiàn)在加工方式和輔料的選取上?！兜门浔静荨穂39]有言：“暖上焦，酒炒蒸。暖腎，鹽水炒?？制湫栽?，乳拌蒸，恐其熱入心臟，童便浸蒸。”補骨脂酒炒后借酒之辛散，可用于腎陽虛弱、寒濕內(nèi)侵之痹證，鹽制后引藥入腎經(jīng)，緩和辛竄溫燥之性，增強補腎健脾之功[40]；炒制后可緩其苦燥而減其辛竄，功偏于溫陽止瀉；經(jīng)黑芝麻炒制后，溫腎助陽、納氣平喘、溫脾止瀉。乳拌蒸可緩其燥性，童便蒸后可籍童便之咸寒以下行，防止其熱入心臟[41]。可見，炮制對補骨脂的功效具有重要而深遠的影響。

隨著臨床實踐的逐步深入和科技的不斷進步，人們對補骨脂的肝毒性有了新的認識。補骨脂中的化學成分與肝毒性具有直接的關系，大多數(shù)研究者認為補骨脂肝毒性的主要物質(zhì)基礎有補骨脂酚、補骨脂素、異補骨脂素、補骨脂二氫黃酮、補骨脂二氫黃酮甲醚等，且補骨脂的不良反應與其用量有一定的關聯(lián)性，長時間或大劑量服用補骨脂會導致不良反應[42-44]。由于補骨脂具有重要的藥用價值，明確補骨脂炮制作用的科學內(nèi)涵，運用適宜的炮制輔料和先進的炮制技術，有助于補骨脂在中醫(yī)臨床上的安全、廣泛應用。

3 炮制對化學成分的影響

研究表明，補骨脂的化學成分主要為香豆素及苯并呋喃類、黃酮類、單萜酚類等。這些成分具有良好的抗腫瘤、抗氧化、抗菌、抗炎、抗抑郁、調(diào)節(jié)雌激素水平、促進骨生長、肝保護及神經(jīng)保護等作用[45]。補骨脂素、異補骨脂素是補骨脂的主要活性成分，經(jīng)炮制后，主要以香豆素類、黃酮類、萜類及微量元素的成分含量發(fā)生改變。

大陸村要在保護自然生態(tài)環(huán)境的基礎上進行旅游地產(chǎn)開發(fā)項目的建設，要注重保護生態(tài)環(huán)境，既要綠水青山，也要金山銀山，不能以犧牲生態(tài)環(huán)境為代價來獲得經(jīng)濟的進步和發(fā)展，在注重經(jīng)濟建設的同時也不能忽略環(huán)境的保護，物質(zhì)文明進步的同時，也要推進經(jīng)濟文明的建設。

3.1 香豆素類

補骨脂素、異補骨脂素是中藥補骨脂中重要的藥效及毒效成分，有眾多實驗考察了不同方法炮制后二者含量的變化情況。郭晏華等[46]使用高效液相色譜法（high-performance liquid chromatography，HPLC）檢測補骨脂炮制前后化學成分變化，發(fā)現(xiàn)經(jīng)鹽炙后的補骨脂素、異補骨脂素含量低于生品，之后的一系列研究皆顯示，補骨脂經(jīng)不同方法（鹽炙法、雷公法、加熱法、加輔料炮制法、酒浸炒法、清炒法、鹽炙法炮炙再雷公炮炙法）炮制后，補骨脂素、異補骨脂素含量均升高。多項研究表明補骨脂苷、異補骨脂苷在藥物的炮制過程中會轉(zhuǎn)化為補骨脂素和異補骨脂素[47-49]，雷公法、鹽炙法、酒炙法、酒浸炒法4種方法炮制后補骨脂苷、異補骨脂苷含量的降低印證了上述結論。補骨脂定含量經(jīng)過不同的研究方法和炮制方法呈現(xiàn)不同的趨勢?？傮w來說，雷公法、酒浸炒法、清炒法、《中國藥典》4種方法炮制后，香豆素成分總含量呈上升趨勢。具體情況見表3。

3.2 黃酮類

現(xiàn)有研究結果顯示，雷公法、鹽炙法炮炙再雷公炮炙法、鹽炙法、酒炙法4種炮制方法均能夠降低補骨脂二氫黃酮含量；鹽炙法、酒炙法、清炒法可增加4--甲基補骨脂查耳酮含量。陶益等[54]通過HPLC方法發(fā)現(xiàn)酒炙法、鹽炙法、鹽炙法炮炙再雷公炮炙法可降低補骨脂查耳酮的含量，而陳一龍等[51]運用UHPLC-Q-TOF/MS發(fā)現(xiàn)鹽炙法和清炒法可使補骨脂查耳酮的含量升高，表明研究方法不同，其鹽炙法對補骨脂查耳酮含量的影響呈現(xiàn)不同的結果。鹽炙法可使新補骨脂異黃酮含量增加，而鹽炙法炮炙再雷公炮炙法使新補骨脂異黃酮含量降低，由此可見不同炮制方法對黃酮類成分影響不同。另外，鹽炙法使補骨脂補骨脂黎酚A含量升高，使補骨脂色酚酮含量降低，清炒法可使補骨脂二氫黃酮甲醚含量降低。見表4。

表3 炮制對香豆素類含量的影響

Table 3 Effect of processing on coumarins content

炮制方法化學成分研究方法炮制效果文獻 雷公法補骨脂素、異補骨脂素HPLC升高46,48,50 補骨脂苷、異補骨脂苷HPLC降低48 補骨脂定HPLC降低48 香豆素類總含量HPLC升高51 鹽炙法補骨脂素、異補骨脂素UPLC-Q-TOF/MS、UHPLC-Q-TOF-MS/MS、UHPLC、HPLC升高50-53 補骨脂素、異補骨脂素HPLC降低46 補骨脂苷、異補骨脂苷HPLC降低54 補骨脂定UHPLC-Q-TOF-MS/MS、UHPLC升高51 補骨脂苷、異補骨脂苷、補骨脂素、異補骨脂素的總含量HPLC升高55 酒炙法補骨脂素、異補骨脂素HPLC升高54 補骨脂苷、異補骨脂苷HPLC降低54 酒浸炒法補骨脂素、異補骨脂素HPLC升高48,50 補骨脂苷、異補骨脂苷HPLC降低48 香豆素類總含量UHPLC-Q-TOF-MS/MS、UHPLC升高51 清炒法補骨脂素、異補骨脂素UPLC-Q-TOF/MS、UHPLC-Q-TOF-MS/MS、UHPLC、HPLC升高50-51 補骨脂定UPLC-Q-TOF/MS、UHPLC-Q-TOF-MS/MS、HPLC、UHPLC升高51 補骨脂苷、異補骨脂苷、補骨脂素、異補骨脂素的總含量HPLC升高55 香豆素類總含量UHPLC-Q-TOF-MS/MS、UHPLC升高51 鹽炙法炮炙再雷公炮炙法補骨脂素、異補骨脂素HPLC升高56 鹽蒸法補骨脂素、異補骨脂素HPLC升高46 《中國藥典》法香豆素類總含量UHPLC-Q-TOF-MS/MS、UHPLC升高51

UHPLC-Q-TOF-MS/MS-超高效液相色譜-飛行時間質(zhì)譜聯(lián)用技術 UPLC-Q-TOF/MS-超高效液相色譜串聯(lián)四極桿飛行時間質(zhì)譜法

UHPLC-Q-TOF-MS/MS-ultra-high-performance liquid chromatography-triple/time-of-flight mass spectrometry UPLC-Q-TOF/MS-ultra-high performance liquid chromatography-quadrupole time-of-flight mass spectrometry

表4 炮制對黃酮類含量的影響

Table 4 Effects of processing on flavonoid content

炮制方法化學成分研究方法炮制效果文獻 雷公法補骨脂二氫黃酮HPLC降低49 鹽炙法補骨脂二氫黃酮HPLC降低55 補骨脂查耳酮HPLC降低55 補骨脂查耳酮UHPLC-Q-TOF-MS/MS、UHPLC升高52 新補骨脂異黃酮UPLC-Q-TOF/MS、HPLC升高57 4'-O-甲基補骨脂查耳酮HPLC升高55 補骨脂黎酚AHPLC升高55 補骨脂色酚酮UPLC-Q-TOF/MS降低53 酒炙法補骨脂二氫黃酮HPLC降低55 補骨脂查耳酮HPLC降低55 4'-O-甲基補骨脂查耳酮HPLC升高55 鹽炙法炮炙再雷公炮炙法補骨脂二氫黃酮HPLC降低57 補骨脂查耳酮HPLC降低57 新補骨脂異黃酮HPLC降低57 清炒法補骨脂查耳酮UHPLC-Q-TOF-MS/MS、UHPLC升高52 4'-O-甲基補骨脂查耳酮HPLC升高32 異補骨脂查耳酮HPLC降低55 補骨脂二氫黃酮甲醚HPLC降低55

3.3 萜類

鹽炙法、雷公法、鹽炙法炮炙再雷公炮炙法、酒炙法4種方法炮制后，單萜類成分中的補骨脂酚均呈下降趨勢，可能是由于：（1）高溫利于藥材中揮發(fā)油的釋放，而補骨脂酚為揮發(fā)油主要成分，導致其含量下降；（2）補骨脂酚在生物體內(nèi)以鄰位羥基桂皮酸苷的形式存在，環(huán)合成內(nèi)酯，即為有效成分補骨脂素和異補骨脂素，上述炮制過程可能引起生物體內(nèi)酶活化及高溫的共同作用，促進補骨脂酚轉(zhuǎn)化為補骨脂素和異補骨脂素。此外，油炙法、鹽炙法、鹽蒸法、雷公法、清炒法均可使倍半萜類成分含量上升，使單萜類含量下降。具體情況見表5。

3.4 其他成分

中藥微量元素可以一定程度上影響藥性和藥效，并對人體正常生理功能、臨床診療均有較大意義[59]。郭晏華等[60]采用電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜法分析補骨脂生品與不同炮制品及對應乙醇提取物中與“腎”關系密切的Cu、Mn、Ca、Mg、Fe、Zn 6種微量元素。發(fā)現(xiàn)補骨脂生品及雷公炮制品中的6種微量元素含量比其對應的乙醇提取物中6種微量元素的含量高；在雷公炮制品的乙醇提取物中Mn、Ca、Mg、Fe、Zn的含量僅為生品的1/2～1/3，而Cu的含量變化不大。

4 炮制對藥理作用的影響

補骨脂炮制常見輔料有酒、鹽、醋、藥汁等?！熬浦粕帷薄胞}制入腎”“醋注肝經(jīng)”“相資為制”這些傳統(tǒng)中醫(yī)炮制基礎理論表明，不同的炮制方法可以引導藥效成分進入不同組織臟器，與輔料互相協(xié)助發(fā)揮不同的藥理作用。

4.1 緩和藥性

《雷公炮炙論》中記載：“凡使，性本大燥，毒，用酒浸一宿，漉出，卻用東流水浸三日夜，卻蒸從巳至申出，日干用”，通過炮制緩和燥性降低毒性較早時期就被發(fā)現(xiàn)。補骨脂鹽炙后可以緩和藥性，暖脾止瀉，對脾腎陽虛泄瀉有很好的質(zhì)量效果。鹽炙后的補骨脂和麩煨肉豆蔻組方的“二神丸”，具有較好的治療大鼠脾腎陽虛泄瀉的作用[61]。胡昌江等[62-63]通過測算小鼠血漿環(huán)磷酸腺苷/環(huán)磷酸鳥苷酸的值，計算胸腺、脾、睪丸器官系數(shù)，評價補骨脂鹽炙前后對正常小鼠和氫化可的松陰虛模型小鼠燥毒的影響，發(fā)現(xiàn)補骨脂經(jīng)鹽炙后可緩和生品的燥毒之性，降低其對免疫器官的損害。

表5 炮制對萜類含量的影響

Table 5 Effects of processing on terpenoid content

炮制方法化學成分研究方法炮制效果文獻 鹽炙法炮炙再雷公炮炙法單萜類（補骨脂酚）HPLC降低56 酒炙法單萜類（補骨脂酚）HPLC降低54 鹽炙法單萜類UPLC-Q-TOF/MS、UHPLC-Q-TOF-MS/MS、HPLC、GC-MS、UHPLC降低51-54,57-58 倍半萜類GC-MS升高58 鹽蒸法單萜類GC-MS降低58 倍半萜類GC-MS升高58 雷公法單萜類HPLC、GC-MS降低48,58 倍半萜GC-MS升高58 清炒法單萜類GC-MS降低58 倍半萜GC-MS升高58 油炙法單萜類GC-MS降低58 倍半萜GC-MS升高58

4.2 增強藥效

在現(xiàn)代醫(yī)學研究中，有研究者運用組織分布學、細胞培養(yǎng)技術和中藥血清藥理學等方法評價炮制后補骨脂對大鼠模型的作用，對炮制增效中醫(yī)基礎理論進行驗證[64]?？咕鷮嶒烇@示，補骨脂炮制后，除雷公法品外，其他炮制品均表現(xiàn)出比生品更有效的抗菌作用，其中酒浸炒品抗菌效果最好[65]。高倩倩等[66]發(fā)現(xiàn)含藥血清體積分數(shù)為20%時，補骨脂鹽炙品對成骨細胞增殖分化及對成骨細胞礦化的作用優(yōu)于生品。許妍等[67]發(fā)現(xiàn)相較于生品，補骨脂鹽品對去卵巢所致的大鼠骨質(zhì)疏松癥有更好的治療效果。

藥物在體內(nèi)作用時間的增加也是炮制增效的重要原因。藥動學實驗發(fā)現(xiàn)[69]，補骨脂鹽炙品配伍的補骨脂丸組比補骨脂生品配伍的補骨脂丸組中補骨脂素、異補骨脂素在大鼠體內(nèi)的吸收提高，代謝降低，表明鹽炙促進了這2種成分的吸收，減緩了有效成分的代謝和消除速度，從而達到增強暖脾止瀉作用。施貝等[68]研究了補骨脂鹽炙前后的水煎液在大鼠體內(nèi)的藥動學情況，發(fā)現(xiàn)炮制后補骨脂素和異補骨脂素在大鼠體內(nèi)血藥濃度的達峰時間分別延后1.72、3.42 h，平均滯留時間延長，血藥濃度-時間曲線下面積增加，說明鹽炙能延長作用時間，促進吸收。

4.3 降低毒性

炮制以傳統(tǒng)中醫(yī)藥基礎理論為指導，通過對中藥進行加工處理，降低其毒性，以達到“去邪留正”的目的，是中藥防毒控毒的重要方法之一。

宋瀟等[48]研究發(fā)現(xiàn)，雷公炮制法可去除補骨脂中50%的毒性成分，而在酒浸炒法中，補骨脂素與異補骨脂素的含量反而增加，表明補骨脂在雷公炮制法過程中有一部分毒性成分是通過酒浸、水浸及水蒸過程而除去。另外，有研究將鹽炙法和雷公炮制法結合炮制補骨脂，觀察補骨脂炮制前后成分變化和肝毒性情況，發(fā)現(xiàn)在小鼠肝毒性實驗中相同劑量時間下，該炮制方法能夠有效降低生補骨脂肝毒性，炮制使補骨脂素和異補骨脂素的含量保持在有效劑量范圍內(nèi)，其他成分大大降低，保障了補骨脂用藥的安全性和有效性[56]。宋迪等[70]以3D培養(yǎng)的人源肝臟類器官為模型，評價補骨脂不同炮制品的減毒效果，結果表明《雷公炮炙論》記載的酒浸水漂法可有效降低補骨脂的潛在肝毒性。

5 Q-Marker的預測分析

劉昌孝院士[71-74]在中藥化學成分特性基礎上提出Q-Marker的概念，為建立中藥全過程質(zhì)量評價體系，確保其規(guī)范化和標準化提供理論基礎。

5.1 化學成分可測性

化學成分可測性決定了質(zhì)量標志性成分在具體檢測操作中是否能得到落實，準確完善便捷的鑒定和含量測定方法在中藥質(zhì)量控制中至關重要。

胡萬弟等[75]通過UHPLC-Q-TOF-MS技術對補骨脂中的11種香豆素類成分（補骨脂素、異補骨脂素、補骨脂苷、補骨脂定等）、58種黃酮類（異補骨脂二氫黃酮、補骨脂二氫黃酮、補骨脂異黃酮、補骨脂黎酚A等）、4種萜酚類（補骨脂酚或同分異構體、3-羥基補骨脂酚或同分異構體等）、10種其他類（對氨基苯甲酸或同分異構體、環(huán)補骨脂酚C或同分異構體、補骨脂醚萜A或同分異構體等）化學成分進行快速定性分析。吳金倩[76]通過分離富集模式的反相二維色譜方法建立了補骨脂苷、補骨脂素、異補骨脂素、補骨脂定、補骨脂酚等14個標志性化學成分指紋圖譜。譚鵬等[77]建立了一測多評法，以異補骨脂為內(nèi)參，對香豆素類、黃酮類等16個化學成分進行了高效全面的鑒定分析和測定。補骨脂中揮發(fā)油成分[醋酸乙酯（1.61%）、芳樟醇（3.56%）、反式-石竹烯（26.8%）、白菖油烯（4.48%）、α-葎草烯（3.28%）、1-順-卡拉烯（3.16%）、石竹烯氧化物（9.83%）和異補骨脂素（3.02%）] 可通過頂空氣相色譜質(zhì)譜聯(lián)用技術進行分析[78]。

通過化學成分可測性篩選發(fā)現(xiàn)，香豆素類、黃酮類和萜酚類是補骨脂化學成分可測性Q-Marker的重要選擇。

5.2 傳統(tǒng)藥性

中藥的性味歸經(jīng)是中藥的基本屬性，也是對癥下藥及Q-Marker確定的重要依據(jù)之一。鹽補骨脂辛、苦，溫。歸腎、脾經(jīng)，性屬陽，主沉降。現(xiàn)代藥理研究表明，以苷類、香豆素類、木脂素類、萜類、揮發(fā)油為物質(zhì)基礎的中藥藥味偏于“辛味”。以生物堿、苷類、黃酮類、萜類，有機酸類為物質(zhì)基礎的中藥藥味偏于“苦味”。據(jù)以上分析結合補骨脂化學成分對比，鹽補骨脂“辛味”主要來源于香豆素類、萜類物質(zhì)，“苦味”主要來源于黃酮類物質(zhì)[79]。因此，可將香豆素類、黃酮類、萜類成分作為補骨脂Q-Marker選擇的重要參考依據(jù)。

5.3 成分與傳統(tǒng)功效相關性

補骨脂素、異補骨脂素、補骨脂異黃酮可保護心血管；補骨脂異黃酮可改善肺損傷；補骨脂酚可保護肝細胞、改善腎損傷、減輕心肌氧化損傷的功效與治療“五勞七傷”一致[80-84]；腎陽虛衰與現(xiàn)代醫(yī)學的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)有關，補骨脂素、異補骨脂素對神經(jīng)系統(tǒng)的保護作用與調(diào)理腎陽虛衰功效相符；補骨脂二氫黃酮甲醚阻斷誘導哮喘發(fā)生的二型輔助性T細胞相關因子，調(diào)控與哮喘進展密切相關的GATA結合蛋白3的表達，與溫肺平喘的傳統(tǒng)功效相對應[85]。補骨脂酚通過對雌激素受體激活介導的磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）和細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2信號通路，增強損傷軟骨的重構[86]；新補骨脂異黃酮可改善內(nèi)側副韌帶誘導的骨關節(jié)炎，阻斷核因子-κB受體活化因子配體（receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL）介導的外源性腫瘤壞死因子受體相關因子、c-Src、絲裂原活化蛋白激酶、核因子-κB和Akt抑制破骨細胞形成[87-88]；補骨脂素、8-甲氧基補骨脂素可通過調(diào)控酪氨酸酶的活性，促進黑色素的生成達到治療白癜風的作用，與補骨脂外用消風祛斑功效一致[89]。補骨脂素和補骨脂酚通過抑制Akt和激活蛋白-1的激活，改善巨噬細胞集落刺激因子和RANKL誘導的破骨細胞分化和骨吸收[90]；補骨脂二氫黃酮甲醚對導致人體骨質(zhì)疏松的破骨細胞具有明顯的抑制作用；補骨脂二氫黃酮可以促進成骨細胞增殖分化，從而達到促進骨生長的作用[91-92]；這與補骨脂“止腰膝酸疼、補髓添精、使元陽堅固、骨髓充實”的中醫(yī)基礎理論中功效相符。因此結合補骨脂中藥藥性和中藥理論的相關性，其所含香豆素類、黃酮類成分和萜類可作為補骨脂Q-Marker的重要參考。

5.4 不同加工炮制方式

中藥炮制加工從中藥物質(zhì)基礎的微觀層面上影響有效成分含量，從中醫(yī)藥理論宏觀層面影響中藥的藥性歸經(jīng)等。補骨脂炮制前后成分變化是增效減毒和藥性變化的主要原因，因此明確與炮制加工相關化合物變化是中藥質(zhì)量控制的關鍵。

補骨脂炮制方法種類豐富，主要包括鹽炙法、酒炙法、雷公法、清炒法、鹽炙法炮炙再雷公炮炙法、藥汁制法，不同炮制方法可顯著影響補骨脂中各類成分的含量。毋啟桐等[49]采用HPLC-MS/MS法測定補骨脂丸及3種不同炮制方法制備的補骨脂丸模擬品水煎液中13個代表性成分的含量差異，發(fā)現(xiàn)鹽炙可以促進黃酮類含量的溶出。王增繪等[52]發(fā)現(xiàn)鹽炙后補骨脂查耳酮及補骨脂二氫黃酮含量明顯增加，可作為區(qū)分鹽炙品與生品的指標成分。與生品相比鹽炙品中補骨脂二氫黃酮甲醚含量降低，可能是2種炮制品臨床療效產(chǎn)生差異的主要原因，可作為炮制前后的差異化標志物[54]。陳一龍等[51]應用UHPLC-Q-TOF-MS/MS技術對補骨脂生品和炮制品（清炒品、鹽炙品）進行定性定量分析，發(fā)現(xiàn)補骨脂酚、補骨脂素、補骨脂異黃酮、新補骨脂異黃酮可以作為補骨脂生品和炮制品（清炒品和鹽炙品）的差異標志物。方艷夕等[50]和宋瀟等[48]發(fā)現(xiàn)雷公法炮制可顯著提升補骨脂中香豆素類成分補骨脂素、異補骨脂素的含量。陶益等[54]發(fā)現(xiàn)補骨脂清炒、鹽炙、酒炙后補骨脂素、異補骨脂素、4--甲基補骨脂查耳酮含量顯著升高。黃婷等[93]通過HPLC梯度洗脫的方法，測得以五味子、枸杞、菟絲子、核桃仁為輔料的藥汁制補骨脂中，補骨脂素、異補骨脂素、補骨脂二氫黃酮、異補骨脂查耳酮含量較生品有所提高。洪麗等[56]發(fā)現(xiàn)補骨脂經(jīng)鹽炙法炮炙再雷公法炮制后其毒效成分補骨脂素和異補骨脂素的含量相較于生品分別提升117.03%、127.70%。張健等[94]檢測了不同炮制方法對抗骨質(zhì)疏松指標性成分含量的影響，發(fā)現(xiàn)酒浸法可提高補骨脂素和異補骨脂素的含量。表明不同炮制方法對應的Q-Marker不同，見表6。

表6 補骨脂不同炮制法對應的Q-Marker

Table 6 Q-Marker corresponding to different processing methods of Psoraleae Fructus

炮制方法Q-Marker預測 鹽炙法補骨脂查耳酮、異補骨脂查耳酮、補骨脂二氫黃酮、補骨脂二氫黃酮甲醚、補骨脂酚、補骨脂素、異補骨脂素、補骨脂異黃酮、新補骨脂異黃酮 雷公法補骨脂素、異補骨脂素 酒炙法補骨脂素、異補骨脂素 清炒法補骨脂酚、補骨脂素、補骨脂異黃酮、新補骨脂異黃酮 藥汁制法補骨脂素、異補骨脂素、補骨脂二氫黃酮、異補骨脂查耳酮 鹽炙法炮炙再雷公炮炙法補骨脂素、異補骨脂素 酒浸法補骨脂素、異補骨脂素

5.5 藥動學

中藥發(fā)揮藥效涉及化學成分在體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄的藥動學過程。李晶晶等[95]用UPLC- MS/MS測定ig補骨脂提取物后的大鼠血漿發(fā)現(xiàn)，大鼠含藥血漿中有10個入血成分，其中7個可以定性的成分為補骨脂素、異補骨脂素、補骨脂素和異補骨脂素的單羥基硫酸酯結合物、補骨脂葡萄糖苷、異補骨脂葡萄糖苷、6-羧甲基-7-羥基香豆素。時瀟麗等[96]通過HPLC-MS技術分析含補骨脂成分的鹿角方，通過與標準品、保留時間、離子碎片化信息比對，發(fā)現(xiàn)補骨脂素、異補骨脂素能以原型入血，且隨劑量的上升，其相對峰面積與劑量呈線性關系，推測其為補骨脂藥動學的主要標志物。何亮亮等[97]發(fā)現(xiàn)補骨脂苷、異補骨脂苷、補骨脂素、異補骨脂素、異補骨脂二氫黃酮、新補骨脂異黃酮、補骨脂二氫黃酮甲醚、補骨脂定、異補骨脂查耳酮、補骨脂黎酚A、補骨脂酚均可吸收入血，并建立了高效快速的UPLC指紋圖譜。補骨脂素、異補骨脂素、5,7,4′-三羥基黃酮、5,7,4′-三羥基異黃酮、補骨脂寧、新補骨脂異黃酮、補骨脂甲素、補骨脂二氫黃酮甲醚、補骨脂苷、異補骨脂苷是ig補骨脂水提物于比格犬后血漿中的活性成分，這些成分可用UPLC-MS/MS分析方法同時高效測定[98]。

綜上，對補骨脂炮制后給藥原型成分及其代謝產(chǎn)物，通過藥動學篩選出6個黃酮類（補骨脂查耳酮、異補骨脂查耳酮、補骨脂二氫黃酮、補骨脂異黃酮、新補骨脂異黃酮、補骨脂二氫黃酮甲醚）、2個香豆素類（補骨脂素和異補骨脂素）及1個萜酚類（補骨脂酚）作為補骨脂的Q-Marker參考指標。

基于以上分析，通過對補骨脂化學成分可測性、傳統(tǒng)藥性、成分與傳統(tǒng)功效相關性、不同加工炮制方式及藥動學的分析可將補骨脂的Q-Marker預測分析總結歸納見圖1。

6 結語與展望

近年來，補骨脂的炮制問題一直深受醫(yī)藥工作者的重視，本文對補骨脂歷代炮制方法，輔料做出梳理，發(fā)現(xiàn)補骨脂的炮制方法有凈制、切制、炮制、炒制、焙制、鹽制、藥汁制等。不同地區(qū)在炮制工藝上也存在一定的差異。清代用的童便炒、乳浸炒等方法至今已經(jīng)沿用不多，現(xiàn)代各地炮制規(guī)范中的方法主要是凈制、鹽水炙、清炒、黑芝麻炒等方法?！兜门浔静荨贰侗静輦湟返榷嗖抗偶涊d補骨脂“得胡桃，胡麻良”，后續(xù)可深入了解二者對補骨脂功效的影響。補骨脂毒性的認識過程，推動了古代炮制技術的發(fā)展，促使人們研究減毒的有效方法，這些方法從不同角度解釋補骨脂的炮制機制，為現(xiàn)代中藥炮制技術的深入研究和發(fā)掘提供了理論基礎。目前，炮制對化學成分和藥理作用影響的研究較為詳盡，對化學成分的影響主要涵蓋香豆素、黃酮類、單萜酚類及微量元素；對藥理作用的影響主要集中在增強療效、緩和藥性、降低毒性3個方面。值得一提的是，補骨脂化學成分炮制前后的變化由于研究方法、炮制方法、研究者的不同，所呈現(xiàn)的結果也會有明顯的區(qū)別，如何控制化學成分為單一變量，對不同研究方法造成的結果差異做橫向?qū)Ρ冗€需更加深入的研究。

圖1 補骨脂Q-Marker分析圖

本文在補骨脂歷代炮制方法、功效變化的基礎上結合現(xiàn)代各地炮制規(guī)范總結了炮制工藝對藥理作用的影響。基于現(xiàn)有的補骨脂研究進展，以Q-Marker的理論為指導對補骨脂Q-Marker進行可行性預測分析，從化學成分可測性、傳統(tǒng)藥性、成分與功效相關性、不同加工炮制方式、藥動學5個維度綜合評估，建議將香豆素類成分補骨脂素、異補骨脂素，黃酮類成分補骨脂二氫黃酮甲醚、補骨脂二氫黃酮、補骨脂異黃酮、新補骨脂異黃酮及單萜酚類成分補骨脂酚作為補骨脂Q-Marker的參考[99]。采用核磁共振技術、液質(zhì)聯(lián)用技術或氣質(zhì)聯(lián)用技術等技術，以不同炮制品的物質(zhì)基礎差異，結合系統(tǒng)生物學、網(wǎng)絡藥理學、代謝組學和蛋白組學展開深入的研究，運用血清藥物化學和現(xiàn)代分離技術進行補骨脂藥效基礎研究，有助于闡明補骨脂炮制原理，發(fā)現(xiàn)炮制新技術，為臨床安全用藥提供理論保障。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on processing historical evolution and mechanism ofand its quality marker predictive analysis

WANG Jing-yi1, LYU Ming-yue2, YIN Jia3, LIU Hui1, LIU Fan-min1, WANG Li-yuan1, FU Chun-sheng4

1. College of Pharmacy, Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250355, China 2. Department of Pharmacy, Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250014, China 3. Department of Thyroid Breast Surgery, Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250014, China 4. Science and Technology Division, Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250014, China

Buguzhi () has the effect of warming the kidneys, assisting the, and strengthening the spleen, but because it is pungent-hot and dry, its prolonged use is suspected of harming. It can be tempered by processing and is therefore widely used in traditional Chinese medicine. The historical evolution of processing methods and the research progress of the modern processing mechanism ofwere summarized by consulting the related medical classics and literature. The quality marker (Q-Marker) ofwas predicted in terms of measurable chemical components, the correlation between composition and traditional efficacy, pharmacokinetics, and metabolic processes. Psoralen, isopsoralen, bavachin, corylin, neobavaisoflavone, and bakuchiol are preliminarily identified as possible Q-Markers. This study can provide a reference for the inheritance of the concoction process, quality standard development, and clinical application of.

; processing; quality marker; psoralen; isopsoralen; bavachin; corylin; bakuchiol

R285

A

0253 - 2670(2023)17 - 5759 - 14

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.17.029

2023-04-20

山東中醫(yī)藥科技發(fā)展計劃項目（2019-0079）

王靜宜（1998—），女，碩士研究生，研究方向為中藥新制劑、新工藝。E-mail: jywang117@163.com

傅春升（1969—），男，主任藥師，從事中藥新制劑、新工藝研究。E-mail: yfuchunsheng@163.com

[責任編輯 趙慧亮]