達格列凈聯合依那普利治療2 型糖尿病腎病的療效探析

葉晶珠

2 型糖尿病是由于缺乏胰島素作用、胰島素分泌或兩者兼有而導致的異質性疾病, 預計到2030 年全球糖尿病患者約為4.39 億人。長期糖尿病會導致微血管并發癥, 特別是糖尿病腎病, 其是2 型糖尿病最常見的并發癥, 也是全球終末期腎病的主要病因［1,2］。糖尿病腎病患者在病情早期階段表現出活動或者運動后排泄尿蛋白率顯著提升, 病情中期階段排泄尿蛋白率依然上升, 病情后期會釋放出大量尿蛋白并直接導致患者血壓升高［3］, 對神經、心肌組織產生侵襲后誘發病變,有極高的致殘致死風險［4］, 因此對收治的糖尿病腎病患者應該高度重視并及時展開對癥治療。高血糖和高血壓是糖尿病腎病發生的主要危險因素。一般而言,從診斷為2 型糖尿病后需每年進行1 次微量白蛋白尿篩查。標準治療方法是控制血糖和血壓, 靶點為糖化血紅蛋白< 7% 和收縮壓/舒張壓<130/80 mm Hg, 蛋白尿的消退仍然是一個重要的治療目標［5］。達格列凈為鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT2)藥物, 是臨床相對新型的降糖藥物, 依那普利為抑制血管緊張素轉換酶藥物, 應用后能夠降低腎小球毛細血管所承受的負擔,糾正其高濾狀態, 進而延緩腎功能的衰竭速度［6,7］。本院選擇2020 年2 月～2022 年8 月在本院接受診療的2 型糖尿病腎病患者100 例作為研究對象, 對其中50 例患者應用達格列凈聯合依那普利治療, 分析達格列凈聯合依那普利治療2 型糖尿病腎病的療效, 現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2020 年2 月～2022 年8 月在本院接受診療的2 型糖尿病腎病患者100 例為研究對象,以隨機數字表法分為對照組及觀察組, 各50 例。對照組中男31 例, 女19 例；年齡29～72 歲, 平均年齡(42.52±9.86)歲；病程1～5 年, 平均病程(3.05±0.87)年。觀察組中男29 例, 女21 例；年齡31～70 歲, 平均年齡(41.85±9.49)歲；病程1～5 年, 平均病程(3.02±0.91)年。兩組患者的一般資料比較, 差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究滿足醫院倫理委員會關于可展開的要求標準。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準 ①與2 型糖尿病相關診斷標準內容相符合；②滿足糖尿病腎病相關診斷標準；③病程時間>1 年；④檢測后提示HbA1c 水平在7.0%～10.5%間；⑤經檢測提示尿微量白蛋白肌酐比值(ACR)水平在30～300 mg/g 間；⑥在進入本研究前并未接受針對糖尿病腎病的系統治療；⑦具備理解、執行本研究內容的能力, 自愿簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準 ①合并其他糖尿病慢性并發癥；②存在重要臟器功能嚴重受損或者器質性病變；③合并諸如風濕免疫性疾病、慢性腎小球腎炎、高血壓腎病等繼發性腎病；④存在妊娠期糖尿病；⑤合并嚴重心腦血管疾病；⑥對本研究擬用治療方案涉及藥物有過敏反應；⑦依從性低或者中途退出研究。

1.3 方法 所有患者均接受生活作息、飲食習慣、鍛煉等方面的調整干預, 進行降尿蛋白及降脂對癥基本治療。對照組：應用依那普利(赤峰維康生化制藥有限公司, 國藥準字H20090023, 規格：5 mg∶12.5 mg×12 片)治療, 1 次/d, 1 片/次。觀察組：在依那普利治療基礎上聯合達格列凈(AstraZeneca Pharmaceuticals LP, 注冊證號H20170119, 規格：10 mg×14 片)治療, 1 次/d, 1 片/次。兩組患者接受為期3 個月的治療。

1.4 觀察指標及判定標準

1.4.1 臨床療效 療程后泡沫尿消失, 檢測提示腎功能指標、尿蛋白指標恢復正常范圍, 24 h 尿總蛋白、24 h 尿微量白蛋白、ACR 指標無異常, 為顯效；療程后患者相關臨床癥狀有所改善, 腎功能指標恢復正常,24 h 尿總蛋白、24 h 尿微量白蛋白、ACR 指標下降且幅度>50%, 為有效；療程后患者相關臨床癥狀、實驗室檢查指標以及腎功能指標均無變化, 為無效。總有效率=顯效率+有效率。

1.4.2 治療前后的血壓、血糖、血脂指標 在治療前、治療后對兩組血壓、FBG、HbA1c、TG、TC 進行檢測。在患者清晨空腹狀態下收集靜脈血, 收集量為6 ml, FBG 應用葡萄糖氧化酶法檢測, HbA1c 用高效液相色譜法檢測, TG、TC 檢測方法為全自動生化分析儀。

1.4.3 治療前后的Cys-C、Hcy 在治療前、治療后對兩組Cys-C、Hcy 進行檢測。在患者清晨空腹狀態下收集靜脈血, 收集量為6 ml, Cys-C 以及Hcy 檢測方法為全自動生化分析儀。

1.4.4 不良反應 記錄兩組患者用藥治療期間發生的頭暈、嗜睡、腹瀉等不良反應情況。

1.5 統計學方法 采用SPSS25.0 統計學軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差(±s)表示, 采用t 檢驗；計數資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗。P<0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的臨床療效比較 觀察組患者的總有效率高于對照組, 差異具有統計學意義 (P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者的臨床療效比較［n(%)］

2.2 兩組患者治療前后的血壓、血糖、血脂指標比較 治療前, 兩組患者的收縮壓、舒張壓、FBG、HbA1c、TC、TG 比較, 差異無統計學意義(P>0.05)；治療后, 兩組患者的收縮壓、舒張壓、FBG、HbA1c、TC、TG 均低于本組治療前, 且觀察組患者的收縮壓、舒張壓、FBG、HbA1c、TC、TG 均低于對照組, 差異具有統計學意義 (P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后的血壓、血糖、血脂指標比較( ±s)

表2 兩組患者治療前后的血壓、血糖、血脂指標比較( ±s)

注：與本組治療前比較, aP<0.05；與對照組治療后比較, bP<0.05

組別 例數 收縮壓(mm Hg) 舒張壓(mm Hg) FBG(mmol/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 50 135.52±10.12 128.93±9.59a 97.82±4.58 82.73±7.04a 12.11±3.07 8.32±3.06a觀察組 50 137.52±10.25 120.75±8.95ab 98.05±4.61 75.37±6.37ab 11.97±3.05 6.44±1.75ab t 0.982 4.409 0.250 5.482 0.229 3.771 P 0.329 0.000 0.803 0.000 0.820 0.000組別 例數 HbA1c(%) TC(mmol/L) TG(mmol/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 50 13.05±2.54 7.91±1.98a 7.32±0.97 4.66±0.87a 4.13±1.63 1.82±1.59a觀察組 50 12.68±2.59 6.60±1.58ab 7.29±0.99 4.29±0.84ab 4.09±1.58 1.22±1.16ab t 0.721 3.657 0.153 2.163 0.125 2.156 P 0.472 0.000 0.879 0.033 0.901 0.034

2.3 兩組患者治療前后的Cys-C、Hcy 比較 治療前, 兩組患者的Cys-C、Hcy 比較, 差異無統計學意義(P>0.05)；治療后, 兩組患者的Cys-C、Hcy 均低于本組治療前, 且觀察組患者的Cys-C、Hcy 均低于對照組,差異具有統計學意義 (P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后的Cys-C、Hcy 比較( ±s)

表3 兩組患者治療前后的Cys-C、Hcy 比較( ±s)

注：與本組治療前比較, aP<0.05；與對照組治療后比較, bP<0.05

組別 例數 Cys-C(μmol/L) Hcy(mg/L)治療前 治療后 治療前 治療后對照組 50 1.72±0.83 1.33±0.79a 34.86±17.94 26.25±11.73a觀察組 50 1.73±0.79 0.95±0.50ab 35.03±17.37 12.83±6.82ab t 0.062 2.874 0.048 6.994 P 0.951 0.005 0.962 0.000

2.4 兩組患者治療期間的不良反應發生率比較 兩組患者治療期間的不良反應發生率比較, 差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療期間的不良反應發生率比較［n(%)］

3 討論

糖尿病是引發慢性腎臟病的高危獨立因素, 近年來糖尿病發病率呈現逐年明顯增加的趨勢, 而這也導致慢性腎臟病患者數量相應提高［8］。糖尿病患者中有接近90%的比例為2 型糖尿病, 血糖長期得不到控制使得腎臟出現血流動力學異常, 這也是糖尿病患者容易發生腎間質、腎臟血管、腎小球受損情況的主要原因［9-11］, 因腎臟代謝障礙而進展為糖尿病腎病。糖尿病腎病患者在早期運動之后排泄尿蛋白率會顯著提升,到了后期大量尿蛋白被釋放并直接導致血壓出現明顯波動, 是心肌病變、神經病變的高危因素［12］。

對收治的糖尿病腎病患者在制定治療方案時, 除了要積極控制血糖指標從而降低其他糖尿病并發癥發生風險, 同時關于腎臟保護措施也應該重視并展開, 避免慢性腎臟病病情進一步惡化［13］。血管緊張素轉化酶抑制劑應用后有利于控制機體尿蛋白排泄, 防止由于蛋白質重吸收而誘發的腎小管超負荷狀態, 從而刺激機體炎癥反應進展, 這也是目前對收治的糖尿病腎病患者遵循的治療原則［14］。

依那普利為抑制血管緊張素轉換酶藥物, 可降低腎小球毛細血管所承受的壓力并糾正高濾過狀態, 一定程度上延緩腎功能的衰竭發展速度［15-17］。依那普利被服用后會在肝臟內水解并產生依那普利拉, 能夠抑制血管緊張素Ⅰ使其轉化為血管緊張素Ⅱ的效率明顯降低, 減少機體醛固酮的分泌量, 提升腎素活性, 通過讓腎小球小動脈擴張以達到降低內部壓力的效果, 調整腎小球高濾過狀態并降低尿蛋白量, 最終改善腎功能。在李鈺艷等［18］學者發表文獻中, 對收治的糖尿病腎病伴高血壓患者展開治療, 其中應用依那普利治療的患者在治療后收縮壓、舒張壓、超敏C 反應蛋白、腫瘤壞死因子-α、24 h 尿蛋白定量、血肌酐、尿素氮等指標相對于治療前均有明顯改善 (P<0.05), 確認了依那普利應用于糖尿病腎病患者治療的臨床價值, 但單一用藥下改善程度相對有限, 認為可通過聯合治療的方案來進一步提升病情控制效果。在本研究中對收治的2 型糖尿病腎病患者在依那普利治療基礎上聯合達格列凈, 以期在聯合治療方案下通過不同機制的藥物來更好的達成預期的治療效果。

達格列凈為SGLT2 抑制劑典型藥物, 作為轉運蛋白自身親和力相對較低, 但針對腎臟卻有著良好的特異性［19］。在應用后能夠對SGLT2 展開選擇性阻斷效果,降低近曲小管重吸收葡萄糖的幾率, 增加葡萄糖在尿液中的排泄濃度, 從而達到有效控制血糖的作用, 同時達格列凈在降糖過程中并不會產生對胰島素的依賴作用, 降低了糖尿病腎病患者治療期間發生低血糖的風險, 可一定程度保護腎臟功能［20］。近端腎小管S1 段是SGLT2 主要的分布區域, 經過腎小球的過濾后有接近90%的葡萄糖被SGLT2 重新吸收, 回歸血液, 而葡萄糖被重吸收后鈉離子也被等分子吸收。達格列凈并非通過分泌胰島素的方式來調整血糖, 且能夠一定程度保護β 細胞功能, 在充分考慮應用降糖藥物或者胰島素控制效果以及安全性后, 達格列凈屬于新的治療思路。李文亞等［21］在收治的糖尿病腎病患者中, 采取達格列凈聯合厄貝沙坦方案治療, 相對于單一厄貝沙坦治療患者, 聯合達格列凈患者在ACR、腎小球濾過率、Cys-C 方面治療后指標均具備顯著優越性, 認為聯合格達列凈能夠達到更好的治療效果, 保護患者腎功能, 降低不良事件發生風險。在本研究中達格列凈聯合依那普利治療患者臨床治療總有效率高于對照組,血糖、血壓、血脂指、Cys-C、Hcy 低于對照組, 差異具有統計學意義(P<0.05)。臨床治療的優勢究其原因在于［22,23］：①由于滲透性利尿增加尿量從而降低了血管內容量, 達到控制血壓的效果；②SGLT2 抑制劑能夠減少近端小管重吸收, 排出更多鈉離子, 降低血壓。血流動力學異常、胰島素抵抗被公認是導致白蛋白尿的基本原因, 胰島素抵抗惡化了機體高濾過狀態以及腎小球的高壓力, 從而刺激白蛋白排泄率, 另外高血糖導致的糖基化循環白蛋白也使得尿液當中的白蛋白增加, SGLT2抑制劑能夠抑制重吸收葡萄糖, 降低腎糖閾,降低葡萄糖水平。研究中納入的Cys-C 及Hcy 指標,前者血清濃度和腎小球濾過率為負相關聯系, 濃度越高表示腎小球濾過的情況越嚴重, 是評估腎功能的敏感指標；后者為氨基酸代謝, 受腎臟器官功能影響, 血循環Hcy 也是保持動態平衡的關鍵, 是影響尿蛋白排泄的重要因素, 本研究數據顯示了聯合治療能夠進一步降低Cys-C、Hcy 水平。

綜上所述, 對2 型糖尿病腎病患者應用達格列凈聯合依那普利方案治療效果顯著, 且不會增加不良反應發生風險, 滿足臨床及患者需求。