維持性血液透析患者皮膚瘙癢臨床研究進展

邱 瑛,楊玉潔,袁懷紅

(四川大學華西醫院腎臟內科血液透析中心,四川 成都 610041)

瘙癢是大多數皮膚病患者共同的自覺癥狀,也是維持性血液透析(Maintenance hemodialysis,MHD)患者中常見的問題,在尿毒癥MHD患者中發病率約30%～50%[1]。既往研究[2]顯示,在成人尿毒癥MHD患者中,42%以上的患者存在中、重度瘙癢,73%以上的患者表示皮膚瘙癢影響了正常生活。對慢性腎病瘙癢患病率的薈萃分析[3]顯示,成人慢性腎病透析患者相關瘙癢的總體患病率為55%。皮膚瘙癢雖然不會直接威脅MHD患者的生命安全,但發病時患者往往會因難以忍受的皮膚瘙癢而導致夜間久不能入睡或因無法忍受的瘙癢從睡眠中被強行喚醒,嚴重影響了患者的睡眠質量,誘發神經衰弱、焦慮、抑郁等不良心理狀態,癥狀嚴重者甚至存在自殺傾向[4]。研究[5]顯示,皮膚瘙癢與MHD患者生活質量下降和抑郁癥發病有關,導致患者預后不良。Kimata等[6]研究也指出,中、重度皮膚瘙癢患者更易感覺疲勞,相較于無瘙癢的患者,伴皮膚瘙癢的MHD患者死亡風險高出23%。此外,因皮膚瘙癢引起的自覺或不自覺搔抓可能產生嚴重的皮損,增加了患者皮膚感染風險,是MHD患者病死率增加的因素之一[7]。

本病的發病機制復雜,涉及多種生理病理過程,對于其具體機制目前尚無統一結論,但研究[8]發現與尿毒癥毒素蓄積、離子代謝紊亂、內分泌失調、周圍神經病變及微炎癥狀態等多種因素有關。基于不同的發病機制,臨床也理應采取相應的治療對策,力求達到最佳治療效果。現對近幾年對MHD患者皮膚瘙癢發病機制和治療方案的研究進展進行闡述。

1 MHD患者皮膚瘙癢發病機制

1.1 皮膚含水量 皮膚水分減少引起的皮膚干燥是皮膚瘙癢的誘因之一,干燥癥在MHD患者中普遍存在,是引起皮膚瘙癢的最直接原因[9]。尿毒癥患者皮脂腺、汗腺萎縮,導致出汗減少,皮膚外分泌功能下降,容易引發瘙癢。此外,患者皮膚瘙癢嚴重程度通常與透析時間和皮膚缺水程度密切相關,提示臨床需關注MHD患者尤其是已透析多年患者的皮膚狀態,做好局部保濕工作是改善其皮膚瘙癢癥狀的重要手段。

1.2 尿毒癥毒素蓄積 終末期腎病患者的腎功能急劇下降,代謝物因無法正常排出體外而在體內蓄積,到達一定量后產生不良后果。透析無法完全取代正常腎臟的全部功能,一般只能清除小分子毒素,大分子毒素無法被充分清除,透析齡長及透析不充分患者體內堆積的毒素多,這些多余毒素沉積在皮下,刺激皮下感覺神經末梢,引起皮膚瘙癢[10]。

1.3 離子代謝紊亂 機體鈣、磷、鎂等離子代謝紊亂是MHD患者常見并發癥,直接導致無機鹽在患者皮膚沉積,引起皮膚瘙癢,患者血清離子濃度越高,皮膚瘙癢的癥狀越重,發病頻率也會增加[11-12]。鮑宏達等[13]研究證實,相當一部分MHD患者出現皮膚瘙癢的癥狀,主要原因之一為鈣磷代謝異常。此外,鈣磷代謝紊亂還會引發甲狀旁腺功能亢進,不斷刺激肥大細胞釋放組胺,加重瘙癢癥狀。有研究[14]稱,相較于無明顯皮膚瘙癢癥狀的患者,尿毒癥伴皮膚瘙癢患者的甲狀旁腺激素分泌量明顯增加,但是否發病與甲狀旁腺激素水平間無明顯相關。

1.4 微炎癥狀態 部分研究[15]認為,皮膚瘙癢與炎癥反應也有一定關聯。Pakfetrat等[16]使用舍曲林減輕終末期腎病患者皮膚瘙癢的癥狀,發現瘙癢程度減輕,并認為是通過降低炎癥細胞因子水平實現的。Oweis等[17]研究發現,MHD患者血清白細胞介素水平升高與尿毒癥瘙癢發病有關。

1.5 免疫功能紊亂 輔助T細胞分化紊亂可能參與了皮膚瘙癢的發病機制。研究發現T細胞表面存在特異性甲狀旁腺素受體,MHD患者甲狀旁腺素水平升高引起T淋巴細胞數量減少,影響了MHD患者特異性細胞免疫過程。

1.6 組胺水平異常 腎功能正常的健康人體內組胺經腎代謝,使機體組胺維持在正常水平,但MHD患者腎損傷嚴重,無法完全清除多余組胺,致使其在體內蓄積。皮膚中鈣、鎂等堆積會影響組胺和5-羥色胺的正常釋放。血漿組胺水平異常是多種皮膚病共同的內源性因素,過敏反應、炎癥反應和組織損傷等均會導致肥大細胞過度釋放組胺,刺激神經末梢,誘發瘙癢[18]。

1.7 周圍神經病變 目前有部分研究[19]認為皮膚瘙癢是一種廣泛的神經免疫性疾病。研究[20]發現,腦利鈉肽和其受體在瘙癢感覺神經元釋放中發揮重要作用。多種Mas基因相關的G蛋白偶聯受體在瘙癢感覺中調控神經免疫軸,初步判定瘙癢存在特異性通路,可能從外周延伸到了脊髓和大腦。MHD患者出現皮膚瘙癢極有可能是周圍神經發生病變,瘙癢感覺神經失調,使得患者出現皮膚瘙癢的癥狀。

1.8 阿片類物質 此類物質是中樞神經遞質,主要發揮鎮痛作用,同時也具備中樞和外周免疫調節功能。在廣泛的臨床實踐中發現,應用阿片藥物治療的患者產生的常見不良反應之一就是皮膚瘙癢,且瘙癢程度與藥物劑量呈正相關。目前認為阿片類藥物引起的皮膚瘙癢主要與μ-受體中樞性介導過程有關,MHD患者血清β-內啡肽/強啡肽異常升高會過度激活μ-受體,引起內源性阿片系統紊亂[5]。

1.9 MHD相關因素 透析過程中選用的器材、藥品等也可能引起變態反應,誘發皮膚瘙癢,通過更換不同材料的透析器進行高通量透析可降低過敏反應的發生[21]。為保證透析順利進行,常需加入肝素等抗凝劑,部分患者對抗凝劑耐受性較低或對魚精蛋白過敏,也容易引起皮膚瘙癢[22]。此外,透析器材和管路消毒時殘留的消毒液以及透析用水不達標等,也可能誘發皮膚瘙癢。

1.10 其 他 研究[23]顯示,患有皮膚瘙癢癥的老年患者外周血嗜酸性粒細胞含量明顯增加,可能參與了瘙癢介質釋放的過程。患者自身合并慢性肝病等基礎疾病時,也容易引起皮膚瘙癢[24]。MHD患者血漿大量的β2-微球蛋白也可能誘發劑量依賴型瘙癢[25]。氮質代謝物滯留在人體皮膚內會造成汗腺和皮脂腺萎縮,進而引起皮膚干燥、脫屑、瘙癢等情況,氮質代謝產物在體內積蓄主要原因在于透析不充分[26]。糖基化終產物堆積在皮膚角質層,也可能是尿毒癥瘙癢發生的潛在原因之一[27]。

2 MHD患者皮膚瘙癢治療進展

相較于“疼痛”等主觀感覺,“癢”容易被忽視。長期皮膚瘙癢會影響患者的生活質量和心理健康,將“癢”作為一種獨立的感覺進行基礎研究及發展新療法有重要的現實意義[28]。

2.1 血液透析聯合血液灌流治療 血液灌流通過體外循環實現血液體外凈化的目的,但其對水溶性物質的清除效果有限,無法清除血液中所有毒素,也不能糾正水電解質紊亂,因此誕生了將血液透析與血液灌流串聯的組合型人工腎治療方式,增加了機體大、中分子毒素的清除效率。目前該方法在終末期腎衰竭、尿毒癥等治療中已有較多的臨床應用,可以安全、有效地減輕皮膚瘙癢嚴重程度[29]。王艷姣等[30]研究顯示,組合型人工腎的治療方式能夠顯著降低尿毒癥患者甲狀旁腺激素、β2-微球蛋白等表達水平,大幅清除血液中毒素,患者的臨床癥狀在治療后得以明顯改善。

2.2 高通量血液透析治療 通過高通量血液透析器對患者進行透析,采用彌散、對流和吸附原理清除溶質,有利于減輕體內炎癥反應、氧化應激反應、高甲狀旁腺激素水平和血管內皮反應。研究顯示,相較于常規血液透析,高通量血液透析對皮膚瘙癢癥狀的改善效果好且安全性高。

2.3 抗過敏治療 給予氯雷他定等抗組胺藥物能夠緩解部分因過敏反應導致的皮膚瘙癢患者的臨床癥狀,但由于MHD患者皮膚瘙癢的原因復雜,抗過敏治療并不適用于全部病例。

2.4 毒素清除治療 晚期腎病患者腎功能已存在不可逆轉的損傷,毒素不可避免地蓄積在體內,使用藥物清除多余毒素或抑制毒素產生能夠減少毒素在皮膚上的沉積,改善皮膚瘙癢,如硫代硫酸鈉治療、活性維生素D沖擊療法等。

2.5 其 他 對于繼發性甲狀旁腺功能亢進的患者,可以通過甲狀旁腺切除術降低機體甲狀旁腺激素水平,抑制組胺釋放和鈣、鎂離子沉積,緩解皮膚瘙癢。Rayner等[11]研究認為,控制高血清磷和低Kt/V是重要的干預措施,57%的醫學主任在瘙癢一線慢性治療中使用口服抗組胺藥,45%的患者使用加巴噴丁作為一線、二線或三線治療方案。研究顯示,給予患者高通量血液透析聯合中藥治療能夠明顯減輕患者皮膚瘙癢癥狀。通過改善患者微炎癥狀態,調節氧化應激水平,也能緩解皮膚瘙癢的癥狀[15]。

3 結 語

隨著對MHD皮膚瘙癢研究的不斷深入,誘發瘙癢的機制正在逐漸明晰,一些新治療手段不斷出現。目前西醫和中醫治療MHD伴皮膚瘙癢的研究均在逐漸推進,部分研究者也在嘗試中西醫結合治療方案。隨著透析技術的不斷成熟和對MHD皮膚瘙癢發生機制的綜合了解,MHD患者的生存質量不斷提高,生存率也有所提升。隨著更多新技術和新方法出現,此類患者的癥狀和生存質量將得到進一步改善。