聯合PCSK9抑制劑對冠心病患者PCI術后有效性和安全性的meta分析*

王 凡,李慶勇,牛鎖成,陳雪斌,汪鳳蘭,郭 凌,劉宇捷

(1.新鄉醫學院研究生院,河南新鄉 453000;2.新鄉醫學院附屬濮陽市人民醫院,河南 457000)

根據《中國心血管健康與疾病報告2021》推算[1],我國冠心病患者例數達1 139萬。經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)是臨床上治療冠心病的主要手段之一,旨在使血管再通,改善血流情況。但PCI并未解決心血管疾病的高危因素,術后仍有發生冠狀動脈粥樣硬化進展、支架內再狹窄的可能,因此術后仍須藥物輔助治療。他汀類藥物可降低低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C),并有效穩定粥樣硬化斑塊,現已成為冠心病治療的臨床一線用藥,但部分患者對他汀不耐受或治療后血脂仍不達標[2]。PCI術后心血管事件復發風險相對較高,而他汀類藥物降脂作用相對較緩慢,因此,更快速、有效地將LDL-C降至當前推薦值以下,將對行PCI患者的預后產生更多積極作用。前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin9型(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)抑制劑已被證明可有效降低LDL-C水平,從而降低冠心病患者再發缺血性心血管事件的風險[3-5]。但早期應用PCSK9抑制劑對PCI術后的安全性和有效性影響仍不明確。因此,本研究對國內外多個研究進行meta分析,以探討聯合PCSK9抑制劑對患者PCI術后的安全性和有效性。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

根據文獻納排標準制定文獻檢索策略。檢索中文數據庫(中國知網、萬方數據庫),英文數據庫(PubMed、Cochrane Library),檢索時間為數據庫建庫至2023年1月。英文文獻以“Percutaneous Coronary Intervention ”“Percutaneous Coronary Revascularization”“PCI”“evolocumab”“alirocumab”“PCSK9 Inhibitors”為檢索詞,采用主題詞與自由詞結合的方式檢索;中文文獻以“PCSK9抑制劑”“依洛尤單抗”“阿利西尤單抗”“前蛋白轉化酶枯草溶菌抑制劑”“evolocumab”“alirocumab”“PCI”“經皮冠狀動脈介入術”“血運重建”為檢索詞。

1.2 文獻納入、排除標準

納入標準:(1)研究對象為冠心病患者,并接受PCI。(2)標準治療組為冠心病常規用藥基礎上給予他汀類,聯合或不聯合安慰劑;PCSK9抑制劑組為標準治療基礎上加用依洛尤單抗或阿利西尤單抗。(3)評價指標包括血脂水平、炎性因子水平,以及心源性死亡、心肌梗死、卒中、因不穩定心絞痛再入院、不良反應發生率,研究包括的評價指標≥1個。排除標準:(1)重復發表的文獻;(2)非臨床試驗;(3)非中、英文文獻;(4)未描述明確給藥時間及療程;(5)原始數據不完整或無法獲得原文的文獻;(6)隨訪時間≤1個月。

1.3 數據提取

數據提取工作由兩位研究者分別獨立進行,并進行交叉核對,如有分歧則進行討論決定或交由第3位研究者確定。

1.4 質量評價

評價過程由兩位研究者分別完成,并進行交叉核對。采用Cochrane評價手冊中的質量評價標準對納入文獻的偏倚進行評價。

1.5 統計學處理

采用RevMan 5.4軟件進行數據分析,P<0.01為差異有統計學意義。納入研究間的異質性采用χ2檢驗,異質性的大小用I2表示,當P≥0.1或I2<50%,表明多個研究間異質性較小,選擇固定效應模型進行分析;當P<0.1或I2≥50%,說明多個研究之間異質性較大,首先進行異質性分析,若未發現明顯異質性,則采用隨機效應模型分析。

2 結 果

2.1 文獻基本特征及方法學質量評價結果

最終納入符合要求的文獻共8篇[6-13],包括患者17 896例,納入的研究發表于2020-2022年。所納入文獻的主要檢索過程見圖1,基本情況及患者臨床特征見表1。

圖1 文獻檢索流程圖

表1 納入研究文獻的基本特征

2.2 文獻質量偏倚評價

根據Cochrane系統評價手冊進行文獻質量偏倚評價,在結局數據完整性、選擇性報道方面,8篇文獻均為低風險;在隨機序列的產生是否合理方面,有2篇文獻不確定,其余6篇文獻均為低風險。在研究者和受試者施盲方面,3篇文獻為低風險,其余5篇文獻未明確表述。見圖2。

圖2 文獻質量評價結果

2.3 meta分析結果

2.3.1心源性死亡

3項研究觀察了心源性死亡發生率[7,10-11],各研究間無明顯異質性(I2=0%,P=0.70),采用固定效應模型分析。結果顯示,PCSK9抑制劑組與標準治療組心源性死亡發生率比較,差異無統計學意義[比值比(OR)=1.13,95%置信區間(95%CI):0.88～1.44,P=0.33],見表2。

表2 5項指標的meta分析結果

2.3.2心肌梗死

4項研究觀察了心肌梗死發生率[7-8,10-11],各研究間無明顯異質性(I2=0%,P=0.96),采用固定效應模型分析。結果顯示,PCSK9抑制劑組心肌梗死發生率較標準治療組低,差異有統計學意義(OR=0.69,95%CI:0.60～0.80,P<0.01)。見表2。

2.3.3卒中發生率

3項研究觀察了卒中發生率[8,10-11],各研究間無明顯異質性(I2=0%,P=0.63),采用固定效應模型分析。結果顯示,PCSK9抑制劑組卒中發生率較標準治療組低,差異有統計學意義(OR=0.73,95%CI:0.57～0.94,P=0.01),見表2。

2.3.4因不穩定心絞痛再入院

3項研究觀察了因不穩定心絞痛再入院發生率[7-8,11],各研究間無明顯異質性(I2=0%,P=0.85),采用固定效應模型分析。結果顯示,PCSK9抑制劑組因不穩定心絞痛再入院發生率較標準治療組低,差異有統計學意義(OR=0.27,95%CI:0.10～0.75,P=0.01),見表2。

2.3.5不良反應發生率

4項研究觀察了不良反應發生率[6-8,11],各研究間無明顯異質性(I2=0%,P=0.98),采用固定效應模型分析。結果顯示,PCSK9抑制劑組與標準治療組不良反應發生率比較,差異無統計學意義(OR=1.33,95%CI:0.70～2.53,P=0.39),見表2。

2.3.6治療前后LDL-C水平變化

7項研究觀察了治療前后LDL-C水平變化[6-9,11-13],各個研究間異質性較大(I2=83%,P<0.05),采用隨機效應模型分析。PCSK9抑制劑組治療后LDL-C水平較標準治療組低,差異有統計學意義[均數差(MD)=-0.96,95%CI:-1.07～-0.86,P<0.05],見表3。進一步行亞組分析:按PCSK9抑制劑種類進行亞組分析,依洛尤單抗亞組(MD=-0.87,95%CI:-1.06～-0.67,P<0.01)及阿利西尤單抗亞組(MD=-1.05,95%CI:-1.80～-0.31,P<0.05)治療后LDL-C水平均較標準治療組低。按療程進行亞組分析:治療3個月以上亞組(MD=-1.06,95%CI:-1.58～-0.53,P<0.01)及治療3個月及以下亞組(MD=-0.85,95%CI:-1.06～-0.64,P<0.05)治療后LDL-C水平較標準治療組低。

表3 治療前后4項指標的meta分析結果

2.3.7治療前后甘油三酯(triglyceride,TG)水平變化

6項研究觀察了治療前后TG的變化[6-9,11,13],各個研究無明顯異質性(I2=17%,P=0.30),采用固定效應模型分析。PCSK9抑制劑組治療后TG水平較標準治療組低,差異有統計學意義(MD=-0.23,95%CI:-0.35～-0.10,P<0.01)。見表3。進一步按療程進行亞組分析:治療3個月以上亞組治療后TG水平較標準治療組低,差異有統計學意義(MD=-0.33,95%CI:-0.49～-0.17,P<0.01);治療3個月及以下亞組與標準治療組比較差異無統計學意義(MD=-0.08,95%CI:-0.27～0.11,P=0.40)。

2.3.8治療前后白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)水平變化

3項研究觀察了治療前后IL-6水平變化[6-7,9],各個研究無明顯異質性(I2=22%,P=0.28),采用固定效應模型分析。PCSK9抑制劑組治療后IL-6水平較標準治療組低,差異有統計學意義[標準化均數差(SMD)=-0.63,95%CI:-0.86～-0.40,P<0.01],見表3。

2.3.9治療前后超敏C反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)水平變化

3項研究觀察了治療前后hs-CRP水平變化[6-7,9],各個研究無明顯異質性(I2=0%,P=0.49),采用固定效應模型分析。PCSK9抑制劑組治療后hs-CRP水平較標準治療組低,差異有統計學意義(SMD=-0.98,95%CI:-1.22～-0.74,P<0.05),見表3。

2.3.10敏感性分析

對各項指標的meta分析結果進行敏感性分析,逐一剔除各個研究并將剩余結果進行合并,合并結果的方向并無改變,故認為結果較穩健。

3 討 論

本研究納入8項研究,共17 896例冠心病患者。結果顯示,冠心病患者PCI術后聯合PCSK9抑制劑治療與否不影響其心源性死亡、不良反應發生率,但可降低心肌梗死、因不穩定心絞痛再入院、卒中發生率,并降低LDL-C、TG、IL-6及hs-CRP水平,臨床效果明顯優于他汀類藥物。

脂質代謝障礙,尤其是LDL-C代謝障礙,為動脈粥樣硬化發病中的重要環節。研究已證實,低密度脂蛋白及其他富含膽固醇的載脂蛋白在血管壁上的積聚與動脈粥樣硬化密切相關[14]。PCSK9是一種前蛋白轉化酶,它能夠誘導肝臟低密度脂蛋白受體進入溶酶體進行降解,從而使循環中的低密度脂蛋白水平升高,促進動脈粥樣硬化的發生和發展,因此,PCSK成為了降脂藥物研究的新靶點[15-16]。

通過抑制PCSK9水平,PCSK9抑制劑可實現降低血脂的作用。研究表明,PCSK9抑制劑能夠明顯減小斑塊體積,改善動脈粥樣硬化,并降低心血管不良事件的發生率[17]。美國心臟病協會發布的血脂管理指南中指出,僅當最大耐受量的他汀類藥物和依折麥布治療后LDL-C≥70 mg/dL(≥1.8 mmol/L)時,才建議聯合PCSK9抑制劑以達到降脂目的[18]。一項涉及308例急性冠狀動脈綜合征患者的隨機雙盲安慰劑對照試驗顯示[19],入院早期即應用PCSK9抑制劑的患者,臨床獲益更大。本研究結果顯示,患者應用PCSK9抑制劑,可降低PCI術后心肌梗死、因不穩定心絞痛再入院發生率,卻并不增加心源性死亡、不良反應發生率,提示行PCI的冠心病患者在入院早期接受PCSK9抑制劑治療,具有良好的安全性和耐受性。研究發現,聯合PCSK9抑制劑能夠明顯改善冠心病患者的預后,對冠狀動脈粥樣硬化斑塊的消退也具有明顯療效[20-21]。

除脂質代謝以外,炎癥也是動脈粥樣硬化發生、發展的重要危險因素之一,它與未來不良心血管事件的發生密切相關[22-23]。IL-6作為機體重要的促炎因子,能夠有效反映機體炎癥反應的強度。本研究結果顯示,依洛尤單抗可有效降低IL-6水平,這一結論與既往研究結果相一致[24-25]。研究顯示,PCSK9作為炎癥細胞因子參與動脈粥樣硬化的過程,其在動脈粥樣硬化進展中所起的作用不僅僅是降解低密度脂蛋白受體,還能通過多個信號通路啟動和催化全身炎癥反應,增加內皮細胞的活化,導致內皮功能障礙和血管內膜增生。因此,PCSK9抑制劑可能是通過抑制促炎過程、抗氧化應激等機制發揮抗炎作用[26-29]。

本研究納入近3年最新前瞻性隨機對照試驗,將聯合PCSK9抑制劑對冠心病患者PCI術后的影響進行分析。REMO等[10]的研究治療周期及納入病例數遠大于其他6項研究,這可能導致結果出現異質性。此外,患者行PCI手術的時機、冠狀動脈病變的復雜程度可能存在差異。以上因素都可能會對心血管事件、不良反應的發生、治療的強度和持續時間產生影響,存在導致偏倚發生的潛在風險。

綜上所述,聯合PCSK9抑制劑可降低患者PCI術后的心肌梗死、卒中、因不穩定心絞痛再入院發生率,且可以降低LDL-C、TG、IL-6及hs-CRP水平,但對心源性死亡、不良反應發生率無明顯影響。本研究可為冠心病患者選擇PCSK9抑制劑提供參考,但仍需更大規模、更高質量的研究加以驗證。