磁共振IVIM-DWI在中晚期肺癌化療療效評(píng)估中的應(yīng)用研究*

陳德全,謝艷君,官 彬,王 祝,何 驥,楊理丹,闕昌友,沈國(guó)洪

(重慶市合川區(qū)人民醫(yī)院放射科 401520)

目前,如何有效且無(wú)創(chuàng)地評(píng)估中晚期肺癌化療效果,對(duì)制訂個(gè)體化治療方案及準(zhǔn)確預(yù)測(cè)腫瘤療效具有重要意義。影像學(xué)上一般采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版(RECIST 1.1)[1],此標(biāo)準(zhǔn)是基于靶病灶在CT上最大徑之和的變化進(jìn)行評(píng)價(jià),但CT往往不能及時(shí)準(zhǔn)確地評(píng)估腫瘤區(qū)新生血管情況、微灌注及腫瘤細(xì)胞密度,故在臨床上評(píng)估中晚期肺癌療效存在一定的滯后性和局限性[2-4]。彌散加權(quán)成像(diffusion weight image,DWI)技術(shù)可以無(wú)創(chuàng)檢測(cè)及反映活體水分子的運(yùn)動(dòng),從而間接反映腫瘤細(xì)胞大小及增殖情況,但DWI基于單指數(shù)模型,無(wú)法真實(shí)反映腫瘤微環(huán)境及血流微灌注狀態(tài)。體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)(intravoxel incoherent motion,IVIM)-DWI可以間接反映水分子的真性擴(kuò)散及微循環(huán)灌注,而且IVIM-DWI模型已被用于評(píng)估肺結(jié)節(jié)、腦膠質(zhì)瘤、肝癌及乳腺癌等腫瘤的治療效果[5-8],但在肺癌相關(guān)領(lǐng)域研究仍然較少,因此本研究使用IVIM-DWI技術(shù)評(píng)估中晚期肺癌治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集本院2020年1月至2022年12月經(jīng)病理證實(shí)為中晚期肺癌的患者24例,男19例,女5例;年齡54～88歲,平均(66.0±3.5)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)首次確診為中晚期肺癌且未接受其他任何抗腫瘤治療;(2)無(wú)其他惡性腫瘤病史;(3)腫瘤最大徑≥2 cm;(4)擬在本院接受正規(guī)放化療。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)不能耐受磁共振檢查者;(2)基線掃描后,治療過(guò)程中失訪者;(3)圖像質(zhì)量差,不符合診斷、測(cè)量要求者。治療方案:患者按周期進(jìn)行化療,每21天為1個(gè)周期,化療總療程為4～6個(gè)周期。化療方案:(1)肺鱗癌吉西他濱聯(lián)合順鉑(GP)方案,吉西他濱1 000～1 200 mg/m2(第1、8天靜脈滴注)+卡鉑或順鉑75 mg/m2(第1天靜脈滴注);(2)肺腺癌培美曲塞聯(lián)合順鉑(AP)方案,培美曲塞500 mg/m2+卡鉑或順鉑75 mg/m2第1天靜脈滴注;(3)小細(xì)胞肺癌依托泊苷聯(lián)合順鉑(EP)方案,依托泊苷100 mg/m2+順鉑25 mg/m2第1～3天靜脈滴注。本臨床研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)討論通過(guò)(2019-HYLL-01)。

1.2 方法

使用Siemens Verio 3.0T磁共振掃描儀進(jìn)行掃描,采用8通道體部線圈,運(yùn)用并行采集技術(shù)。掃描前進(jìn)行呼吸、屏氣訓(xùn)練,患者仰臥位,頭先進(jìn),雙上肢舉起置于頭頂,平靜呼吸,檢查中盡量避免咳嗽。掃描參數(shù):重復(fù)時(shí)間(TR)4 600 ms,回波時(shí)間(TE)60 ms,視野(FOV)450×302,矩陣148×148,層厚5 mm,層數(shù)30,10個(gè)b值,設(shè)置為0、20、40、60、80、100、200、400、800、1 000 s/mm2。

基于python的DIPY(https://dipy.org/)開(kāi)源平臺(tái)計(jì)算IVIM-DWI各定量參數(shù)圖;所有圖像均由兩名高年資放射科醫(yī)生在不知療效的情況下共同閱片測(cè)量及評(píng)估,肺癌療效評(píng)估嚴(yán)格參考實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumor,RECIST),當(dāng)治療后腫瘤橫徑、直徑大小較前減少5 mm時(shí)視為治療有效[1];當(dāng)結(jié)果出現(xiàn)爭(zhēng)議時(shí),由兩名醫(yī)生協(xié)商并得出最后診斷。在圖像上勾畫(huà),分別測(cè)量治療前、后腫瘤最大徑層面及其連續(xù)上、下共3個(gè)層面表觀擴(kuò)散系數(shù)(ADC)、真擴(kuò)散系數(shù)(D)、灌注分?jǐn)?shù)(f)值、灌注相關(guān)擴(kuò)散系數(shù)(Dstar),每個(gè)層面放置感興趣區(qū)(ROI)時(shí)避開(kāi)壞死、出血、鈣化區(qū)域,選取實(shí)性部分,最終獲得平均ADC、D、f值、Dstar。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 典型肺癌患者IVIM各參數(shù)

典型肺癌患者(男,63歲,中晚期肺癌)最大徑層面內(nèi)IVIM各參數(shù)圖及其對(duì)應(yīng)偽彩圖,見(jiàn)圖1。

2.2 肺癌患者化療前后IVIM各參數(shù)比較

化療前Dstar、f值均高于化療后,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);化療前后ADC、D無(wú)明顯差異(P>0.05),見(jiàn)表1。

表1 肺癌患者化療前后IVIM各參數(shù)比較

2.3 肺癌患者化療有效組與化療無(wú)效組中IVIM各參數(shù)變化

化療有效組Dstar、f值均低于化療無(wú)效組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);兩組ADC與D無(wú)明顯差異(P>0.05),見(jiàn)表2。

表2 肺癌患者化療有效組與化療無(wú)效組IVIM各參數(shù)比較

2.4 f值及Dstar評(píng)估肺癌化療療效的效能

選取化療有效組與化療無(wú)效組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的參數(shù)f值及Dstar進(jìn)行ROC曲線分析,結(jié)果顯示:f值評(píng)估肺癌化療療效的AUC為0.707(P=0.026),Dstar評(píng)估肺癌化療療效的AUC為0.769(P=0.034),見(jiàn)圖2。

A:f值的ROC曲線;B:Dstar的ROC曲線。圖2 IVIM參數(shù)f值及Dstar評(píng)估肺癌化療療效的ROC曲線

3 討 論

體內(nèi)水分子擴(kuò)散受人體細(xì)胞、髓鞘、微血管等影響,既往研究認(rèn)為水分子擴(kuò)散符合單指數(shù)模型。然而,已有大量研究表明水分子擴(kuò)散并不服從單指數(shù)模型,在低b值情況下微血管間灌注會(huì)影響信號(hào)變化,因此,LE BIHAN等[9]提出基于雙指數(shù)模型的DWI即IVIM-DWI,該模型需要至少6個(gè)小于200的b值來(lái)反映微血管灌注,2個(gè)大于500的b值來(lái)反映水分子的真實(shí)擴(kuò)散狀態(tài)。其中,Dstar反映微血管灌注,D反映水分子真實(shí)擴(kuò)散,f值可反映血流量。DWI可以作為腫瘤成像的生物學(xué)標(biāo)記[7],而在進(jìn)行腫瘤研究時(shí)需要相應(yīng)ROI的ADC直方圖分析,這比單一ROI測(cè)值結(jié)果更加準(zhǔn)確、穩(wěn)定和可靠;此外,IVIM-DWI可以無(wú)創(chuàng)地反映活體中血管微循環(huán)灌注、水分子擴(kuò)散及細(xì)胞狀態(tài),并且目前已用于肺部病變良惡性的鑒別診斷、肺癌病灶范圍的精準(zhǔn)評(píng)估及肺癌療效的早期評(píng)估[10-11]。

本研究結(jié)果顯示,肺癌患者化療前腫瘤的Dstar、f值均明顯高于化療后(P<0.05)。化療后相應(yīng)腫瘤細(xì)胞壞死,導(dǎo)致病灶區(qū)血管增殖減少,從而血流灌注減少,因此Dstar及f值可以反映肺癌化療后療效。化療有效組腫瘤的Dstar、f值均明顯低于化療無(wú)效組(P<0.05),這表明化療無(wú)效組患者病灶區(qū)部分腫瘤血管仍可能處于增殖狀態(tài),腫瘤細(xì)胞增殖并未得到抑制;而在化療有效組中,病灶區(qū)血管明顯減少,且腫瘤細(xì)胞增殖被抑制、細(xì)胞壞死。因此,IVIM-DWI可以用于中晚期肺癌療效評(píng)估。

IVIM-DWI可用于化療后腫瘤假性進(jìn)展[12-16],且大量研究證明ADC的降低與假性進(jìn)展評(píng)估指標(biāo)呈負(fù)相關(guān),作者認(rèn)為中晚期肺癌化療后可能存在腫瘤假性進(jìn)展,這可能導(dǎo)致IVIM-DWI的重復(fù)測(cè)量效果差,但也有報(bào)道指出IVIM-DWI重復(fù)測(cè)量效果不佳大部分是由于肺部呼吸運(yùn)動(dòng)偽影所致,少見(jiàn)腫瘤的假性進(jìn)展[17-19]。本研究對(duì)中晚期肺癌化療患者治療前后的ADC及D進(jìn)行比較,未見(jiàn)明顯差異,這與既往研究[20-25]結(jié)果不一致。分析可能原因:在抗腫瘤藥物的作用下,腫瘤細(xì)胞壞死、吸收,結(jié)締組織填充及正常細(xì)胞修復(fù),使得腫瘤病灶大小不變或縮小相對(duì)較慢,造成腫瘤病灶內(nèi)部腫瘤細(xì)胞密度減小,D升高。

在本研究中f值及Dstar評(píng)估肺癌化療療效的AUC分別為0.707、0.769,一定程度上可以反映腫瘤血管增殖狀態(tài),并從側(cè)面反映腫瘤治療療效。最近研究表明,腫瘤新生血管增多是導(dǎo)致f值增加的直接影響因素之一,當(dāng)腫瘤處于快速生長(zhǎng)狀態(tài)時(shí),其血管增殖程度就越明顯,灌注效應(yīng)越強(qiáng),f值變化更明顯;腫瘤血管數(shù)量與缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factor,HIF)存在密切聯(lián)系[26-30],HIF是基因調(diào)控子,其表達(dá)降低表明腫瘤周圍新生血管增加,進(jìn)而間接反映腫瘤治療療效較差,腫瘤細(xì)胞仍處于生長(zhǎng)增殖狀態(tài)。由此可見(jiàn)f值與HIF表達(dá)呈負(fù)向相關(guān),提示f值不僅能評(píng)價(jià)腫瘤化療療效,而且能反映HIF狀態(tài),進(jìn)而解釋化療治療腫瘤的內(nèi)在調(diào)控。目前通過(guò)腫瘤血管增殖狀態(tài)早期評(píng)估肺癌療效仍然具有挑戰(zhàn)[31],臨床使用RECIST評(píng)分評(píng)估腫瘤治療效果。該方法認(rèn)為,與治療前腫瘤大小相比,若化療后腫瘤體積明顯減少則可以判斷為有效治療,然而在實(shí)際情況中由于腫瘤的異質(zhì)性等因素,腫瘤體積減小常常出現(xiàn)在化療后期而非早期,因此RECIST評(píng)分不宜用于評(píng)估早期腫瘤治療療效。而研究發(fā)現(xiàn),IVIM-DWI的某些定量參數(shù)可以表征腫瘤血管增殖情況,腫瘤治療早期就可有腫瘤血管數(shù)量改變,因此通過(guò)IVIM定量參數(shù)如f值、Dstar及D能在一定程度上反映腫瘤血管狀態(tài),從而評(píng)估腫瘤早期化療療效,為臨床下一步治療提供參考。雖然IVIM-DWI技術(shù)在腫瘤療效評(píng)估中應(yīng)用非常廣泛且可重復(fù)性強(qiáng),但其準(zhǔn)確性受b值數(shù)量和大小及腫瘤細(xì)胞內(nèi)外所處微環(huán)境影響,因此需要更進(jìn)一步探索IVIM-DWI不同參數(shù)技術(shù)在腫瘤療效評(píng)估的穩(wěn)定性。

綜上所述,肺癌患者化療后IVIM雙指數(shù)模型Dstar、f值降低與化療后病灶區(qū)血管增殖減少、血流灌注減少呈正相關(guān),這通常提示腫瘤細(xì)胞增殖被抑制,可以用于中晚期肺癌化療效果評(píng)估,指導(dǎo)臨床治療方案制訂。本研究存在一定的局限性:(1)樣本量小,且未能獲得更多有效指標(biāo);(2)肺癌化療屬于長(zhǎng)期過(guò)程,本研究未隨訪到患者最終療效的圖像。這都可能導(dǎo)致評(píng)估存在誤差,在后續(xù)研究中將繼續(xù)擴(kuò)大樣本量并及時(shí)隨訪患者化療狀態(tài),進(jìn)一步明確化療療效與IVIM-DWI技術(shù)各定量參數(shù)間的關(guān)系。