促甲狀腺激素與老年心血管疾病的相關性研究進展

喬茹月 秦綱

近年來,有不少研究認為亞臨床甲狀腺功能減退癥(subclinical hypothyroidism,SCH)增加潛在心血管疾病風險,然而這一結論在老年人群中存在爭議。促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone,TSH)是反映SCH最敏感的指標。本文重點關注老年SCH病人的心血管風險,從發(fā)病機制、治療等方面對血清TSH水平與老年心血管疾病的相關性研究進展進行綜述。

1 TSH概述與特異性血清TSH參考范圍

TSH是由垂體前葉特定嗜堿性粒細胞分泌的由α和β兩種亞基組成的糖蛋白激素,其作用于TSH受體調節(jié)甲狀腺的形態(tài)并調控甲狀腺激素(thyroid-hormone,TH)的合成與分泌。

TSH是反映甲狀腺功能狀態(tài)最敏感的指標,其水平主要受下丘腦分泌的促甲狀腺激素釋放激素(thyrotropin-releasing hormone,TRH)和外周血TH的雙重調節(jié)。正常情況下,TH的負反饋效應占優(yōu)勢;當血液中TH水平較低或趨于降低,TSH負反饋地生成增多。對于無癥狀或處于亞臨床狀態(tài)的病人,TSH被認為是甲狀腺功能的最佳篩查指標。

血清TSH水平受多種因素的影響,包括年齡、性別、種族等[1-3]。但血清TSH水平隨年齡、性別的改變?nèi)绾巫兓壳笆怯袪幾h的。大多數(shù)研究認為,TSH水平隨年齡增長而增加[1-4],但也存在少部分相對立的觀點。Clerico等[5]認為,TSH水平與年齡呈反比,這可能與研究納入人群所在地區(qū)碘缺乏有關。基于中國西部地區(qū)人群的一項橫斷面研究指出,不論是碘缺乏或碘過剩均影響TH參考區(qū)間[6]。Boucai等[3]的研究指出,與黑人相比,白人與墨西哥裔美國人的TSH水平相對較高。

一項薈萃分析指出,TSH濃度總體趨勢隨男性和女性年齡的增長而增加,女性TSH平均濃度比男性高0.27 mIU/L[7]。Cai等[6]的研究也表明,與女性相比,男性TSH平均水平較低(1.38 mIU/L比1.69 mIU/L,P<0.05)。女性TSH濃度偏高可能與甲狀腺過氧化物酶抗體陽性[8]以及雌激素作用[9]有關。然而,蘇丹共和國進行的一項研究得出了相反結果,即女性的TSH水平明顯低于男性,甲狀腺素(T4)水平明顯高于男性[10]。由此可見,基于性別、年齡、種族等的特異性TSH參考區(qū)間是診斷SCH的前提。

2 老年SCH病人的心血管疾病風險

SCH通常無明顯的臨床表現(xiàn),實驗室檢查僅有血清TSH水平升高,總甲狀腺素(TT4)、游離甲狀腺素(FT4)水平在正常范圍內(nèi)[11]。

事實上,血清TSH隨著年齡增長會出現(xiàn)生理性升高。一項基于中國65歲以上老年人群的橫斷面研究發(fā)現(xiàn),采用年齡特異性TSH參考范圍,老年SCH患病率明顯低于使用一般人群參考范圍的患病率(3.3%比19.87%),相比之下,SCH、臨床甲狀腺功能亢進以及臨床甲狀腺功能減退患病率均無明顯變化[12]。

SCH與頸動脈內(nèi)膜中層厚度增加、血脂異常、冠心病、冠脈病變嚴重程度、冠脈側支循環(huán)形成不良存在相關性。血清TSH水平升高是冠心病的獨立危險因素和心血管不良結局的預測指標,該結論已在年輕人中得到證實。然而在老年人群中,TSH水平升高是否隱藏著心臟病風險以及是否預示不良心血管事件結局,目前的臨床證據(jù)是有矛盾的。

一項納入17 440例65歲及以上老年SCH病人的大型回顧性隊列研究結果顯示,與甲狀腺功能正常人相比,SCH病人死亡率顯著增加,其中,6.38 mIU/L為死亡率增加的TSH閾值[13]。納入10項隊列研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn),SCH病人冠心病患病率及死亡率在各年齡層中均適度增加,對年齡進行分層后發(fā)現(xiàn),在65歲以下人群中,SCH組與甲狀腺功能正常組的冠心病和心血管死亡風險比分別為1.51和1.50,而在≥65歲人群中為1.05和1.12[14]。Hyland等[15]對TSH水平進行分層研究發(fā)現(xiàn),SCH與老年人10年內(nèi)冠心病、心力衰竭和心血管死亡風險沒有顯著關聯(lián),這一觀點與國內(nèi)老年人群TSH水平與冠心病相關性的研究結果一致[16-17]。甚至有研究表明,老年男性甲狀腺功能狀態(tài)與包括心血管事件在內(nèi)的任何死亡風險都無關[18]。

除此之外,Zhang等[19]的大型隊列研究以經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術后的主要心腦血管不良事件(major cardiovascular and cerebrovascular adverse events,MACCE)為觀察終點,調整協(xié)變量后發(fā)現(xiàn),與甲狀腺功能正常組相比,不論是臨床甲狀腺功能減退組還是SCH組,其發(fā)生MACCE、心力衰竭的風險均升高。與該報道不同的是,Lee等[20]采用了更嚴格的標準將SCH劃分為輕度SCH(TSH 4.5～6.9 mIU/L)和中度SCH(TSH≥7.0 mIU/L),與正常對照組相比,中度SCH組病人重復血運重建、非致命性心肌梗死及心血管死亡等發(fā)生率較正常對照組升高,而輕度組與正常對照組之間的心血管復合事件發(fā)生率無明顯差異。孫宇等[21]采用了滕衛(wèi)平教授團隊基于大型橫斷面研究得出的我國適碘地區(qū)老年人年齡特異性TSH參考范圍上限(8.56 mIU/L)診斷老年SCH,調整了其他危險因素后發(fā)現(xiàn),年齡特異性診斷標準下的老年SCH仍然是急性冠脈綜合征的獨立危險因素。

由于樣本選擇及研究設計的異質性,不同的研究關于老年人SCH與心血管事件的關系得出了截然不同的結論。但可以肯定的是,血清TSH水平異常升高增加了冠心病風險。綜上所述,探討老年SCH與心血管疾病風險的關聯(lián)性時,有必要對TSH異常升高的程度進行分層研究。

3 血清TSH水平升高增加心血管疾病風險的潛在機制

3.1 脂質代謝紊亂 業(yè)已證實,甲狀腺功能減退癥病人體內(nèi)TH水平下降可引起血脂代謝紊亂,從而增加冠心病發(fā)病風險。根據(jù)SCH定義,這部分病人血清TH正常,僅TSH水平升高。多項研究表明,SCH是肥胖、高血脂、高血壓、胰島素抵抗等代謝綜合征的獨立危險因素[22-23]。除甲狀腺組織外,肝細胞[24]、脂肪細胞[25]、血管內(nèi)皮細胞[26]亦存在TSH受體,由此可見,TSH不僅僅調控甲狀腺分泌TH,還可能通過甲狀腺以外的機制參與肝細胞脂質代謝過程,從而在動脈粥樣硬化進程中發(fā)揮作用。

一項納入16項觀察性研究探索SCH與血脂相關性的薈萃分析表明,SCH與血清TC、LDL-C及TG水平升高有相關性,而與HDL-C的關聯(lián)證據(jù)較弱[27]。劉星君等[28]在3084例體檢人群中進行甲狀腺功能與血脂的相關性研究表明,SCH病人TSH水平與TC水平呈正相關,而TG、HDL-C未顯示出與TSH的相關性。

已知前蛋白轉化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)可降解肝細胞表面低密度脂蛋白膽固醇受體(LDLR),使肝細胞攝取LDL-C相應減少,導致高脂血癥的風險增加。Gong等[29]在體外培養(yǎng)基中用TSH處理HepG2細胞(人肝癌細胞)發(fā)現(xiàn),PCSK9 mRNA表達增強,由此推測SCH病人血清TC水平升高與異常TSH水平上調肝臟PCSK9表達進而加速LDLR降解有關。

3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A reductase,HMGCR)是肝臟合成膽固醇過程中的限速酶,Tian等[24]發(fā)現(xiàn)TSH刺激的肝細胞中HMGCR的mRNA與蛋白質表達水平增強,并從分子機制上證明了TSH直接作用于肝細胞TSH受體激活cAMP/PKA/CREB通路誘導HMGCR轉錄,從而參與脂質合成過程。

3.2 內(nèi)皮功能障礙 血管內(nèi)皮細胞通過分泌血栓素、前列腺素、一氧化氮等多種活性物質調節(jié)血管張力。內(nèi)皮細胞功能障礙可定義為血管收縮與擴張物質、生長促進和抑制因子、促動脈粥樣硬化和抗動脈粥樣硬化因子以及促凝血和抗凝血因子之間的平衡部分或完全喪失,是動脈粥樣硬化的早期階段。血管舒張分為內(nèi)皮依賴性舒張和非內(nèi)皮依賴性舒張,內(nèi)皮細胞在血流量的機械刺激下釋放一氧化氮等血管舒張因子作用于血管平滑肌,引起的血管舒張為內(nèi)皮依賴性舒張;硝酸甘油、硝普納等藥物直接釋放一氧化氮入血發(fā)揮的擴血管作用為非內(nèi)皮依賴性舒張。高分辨率超聲探頭測量肱動脈血管直徑是反映冠脈血管內(nèi)皮功能的無創(chuàng)性檢測方法。一項納入37例SCH病人和23例健康志愿者的小型研究表明,內(nèi)皮依賴性和非依賴性血管反應在2組病人之間差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)[30],說明SCH病人存在內(nèi)皮細胞功能障礙,這一結論支持TSH水平與內(nèi)皮功能障礙有關的假設。此外,脂質代謝紊亂、代謝異常綜合征也不可避免地在血管內(nèi)皮功能障礙發(fā)展過程中或多或少地起著促進作用。

3.3 全身低度炎癥 前述研究中,SCH組IL-6、TNF-α、hs-CRP等炎性指標較對照組均升高[30],TSH水平異常導致的慢性低度炎癥與內(nèi)皮功能紊亂互為因果,共同參與了動脈粥樣硬化過程。Yang等[31]進行的動物實驗發(fā)現(xiàn),TSH受體基因敲除小鼠發(fā)生動脈粥樣硬化的速度明顯減緩,緊接著在體外用TSH處理巨噬細胞,結果顯示TNF-α和IL-6等炎癥標志物水平顯著升高,同時炎癥緩解相關細胞因子水平顯著下調,由此推斷巨噬細胞活化是TSH致動脈粥樣硬化的關鍵環(huán)節(jié),并證明這一生理過程是TSH通過激活巨噬細胞IκB/NFκB和MAPKs途徑來實現(xiàn)的。血管內(nèi)皮細胞上TSH受體的表達提供了TSH直接促進血管炎癥的基礎。以上研究揭示了TSH可能是預防和治療心血管疾病以及其他炎癥性疾病的潛在目標。

3.4 凝血參數(shù)改變 凝血-纖維蛋白溶解平衡是十分復雜的系統(tǒng),目前關于TH與凝血參數(shù)的研究結論是有爭議的。Gao[32]認為,不同甲狀腺功能減退階段病人表現(xiàn)出不同的凝血異常,SCH病人具有明顯的高凝狀態(tài),而明顯甲狀腺功能減退表現(xiàn)為出血傾向。在同一家醫(yī)院進行的另一項研究根據(jù)SCH的嚴重程度進行分層分析,結果顯示輕度SCH病人凝血參數(shù)較對照組無明顯變化,重度SCH病人(TSH≥10mI U/L)血栓風險增加,予以左旋甲狀腺素T4替代治療6個月后,其纖維蛋白原(FIB)、凝血酶原激活物(t-PA)、凝血酶原激活物抑制物(PAI-1)等高凝指標較前明顯好轉[33]。國內(nèi)學者也指出,在不考慮SCH嚴重程度時,SCH組凝血指標與正常對照組差異無統(tǒng)計學意義,對TSH水平進行分層研究發(fā)現(xiàn),重度SCH病人血液高凝,但凝血指標的變化與TSH水平不存在相關性[34-35]。

平均血小板體積(mean platelet volume,MPV)是反映血小板功能和活性的指標之一,一定程度上反映了血液高凝狀態(tài)。王旭東等[36]的研究顯示,SCH合并冠心病組MPV與單純冠心病組相比,差異有統(tǒng)計學意義,且MPV與TSH水平呈正相關(r=0.478)。目前尚未明確TSH參與凝血-纖溶系統(tǒng)的機制,未來需要以分子發(fā)病機制為導向的實驗和分子研究來解釋TSH水平與凝血指標的內(nèi)在關聯(lián)性。

4 老年SCH病人是否需要治療?

TRUST試驗[37]是目前最大規(guī)模探討激素替代治療在老年SCH病人中是否獲益的多中心雙盲隨機安慰劑對照試驗。該試驗對平均年齡為74.4歲的737例SCH老年人進行1∶1隨機化分組,主要觀察結局為1年后甲狀腺特異性生活質量評分(癥狀評分和疲勞評分),次要結局為心血管事件,結果發(fā)現(xiàn)左旋甲狀腺素對老年SCH病人癥狀及包括心血管結局在內(nèi)的嚴重不良事件無明顯改善。

Gencer等[38]開展了一項TRUST試驗的嵌套試驗,即納入瑞士研究中心185名TRUST試驗參與者進行雙盲隨機對照試驗,與前者不同的是,該試驗觀察指標為隨訪18.4個月后激素治療組病人心功能變化,結果顯示左旋甲狀腺素治療組老年SCH病人的心臟收縮及舒張功能與安慰劑組相比并沒有差異。盡管TRUST試驗及其嵌套試驗均顯示老年SCH病人不會在激素替代治療中受益,但由于TSH>10 mIU/L的受試者數(shù)量較少,這一結論在重度SCH老年病人中的參考意義不大。

一項薈萃分析表明,TSH>10 mIU/L與冠心病事件及冠心病死亡率相關,且成人冠心病結局在SCH各年齡組中無顯著差異[39]。姜飛飛[40]對16例TSH>10 mIU/L的老年冠心病合并SCH病人予以優(yōu)甲樂治療,結果13例病人的乏力、嗜睡等癥狀得到緩解,且治療前后TH水平差異有統(tǒng)計學意義。由此可見,激素替代可能使部分TSH處于較高水平的老年病人受益。

然而,激素替代不足或過量是老年人群存在的普遍問題[41]。老年人TSH應保持在怎樣的水平呢?一項受試者平均年齡≥60歲、以致命或非致命心血管疾病以及骨折為觀察終點的研究表明,對于長期TH治療的病人,TSH低于正常參考范圍但不被抑制是最佳的水平[42]。另外有研究指出,老年人可能在略高于參考上限的TSH水平中受益,一定程度甲狀腺活動水平的降低可能是長壽的標志[43-44]。當老年人血清TSH輕度升高,除非癥狀體征提示甲減,否則不鼓勵TH替代治療,尤其是合并冠心病病人,因為替代治療導致機體代謝水平升高帶來的氧氣消耗增加可能會加重心肌缺血。基于年齡、性別等的TSH參考范圍目前存在爭議,在TSH水平異常升高的病人中進行個體化治療十分必要[45]。

5 結論

由于TSH參考范圍上限存在爭議,目前關于老年SCH和冠心病患病率、冠脈嚴重程度及心血管結局的研究證據(jù)是相互矛盾的,老年SCH病人激素替代治療的心血管獲益證據(jù)也尚不確切,需要更多大型前瞻性研究進一步探索。

面對TSH水平異常的病人,尤其是合并冠心病的老年SCH病人,應個體化評估、針對性治療,避免經(jīng)驗性恢復TSH正常水平帶來的潛在心血管風險,最大程度降低老年冠心病病人長期不良事件發(fā)生風險。