兒童Graves病的診治新進展

李 蕾,趙永超,鄭加香

(1.濰坊市人民醫院 小兒內三科,山東 濰坊 261041;2.高密市中醫院 兒科,山東 濰坊 261599)

甲狀腺功能亢進(甲亢)是一種以甲狀腺合成和分泌甲狀腺激素[甲狀腺素(thyroxine,T4)和三碘甲腺原氨酸(triiodothyronine,T3)]增加為特征的病理狀態[1]。兒童甲亢病因以Graves病(Graves’disease,GD)最常見,臨床表現為甲狀腺大、Graves’眼病(Graves’orbitopathy, GO)(眼眶組織增生、眼球突出及眼瞼攣縮)及全身多系統高代謝表現[2]。2022年歐洲甲狀腺學會發布了兒童GD管理指南共識(簡稱指南),闡述了兒童GD的診斷、治療(每種治療方式的風險和益處)和預后[3]。因此,理解該指南的推薦要點, 有助于規范和指導臨床醫師對兒童GD的診治。

1 GD病的發病機制及診斷

GD的發病機制尚未明確,考慮由遺傳因素決定的免疫易感性與環境因素(如吸煙、感染、應激和腸道微生物群)相互作用所致。遺傳易感性與HLA位點和其他免疫相關基因(如CTLA4、IL-2r和PTPN22)以及甲狀腺特異性基因(如TG和TSHR)有關[4]。HCP5多態性與GD發病年齡小有關[5]。GD與其他自身免疫性疾病如1型糖尿病、乳糜瀉和白癜風的發生有一定相關性,約15%的患者一級親屬患自身免疫性甲狀腺疾病,唐氏綜合征患兒出現GD更為常見[2]。

GD是以促甲狀腺素受體抗體(thyroid stimulating hormone receptor antibodies,TSHRAb)作為激動因子,刺激甲狀腺分泌過多的甲狀腺激素,導致的甲亢、GO和脛前黏液水腫的一種自身免疫性疾病[6]。診斷標準為:①高代謝癥狀(行為及注意力的改變、疲勞、焦慮、心悸、多汗、震顫、腹瀉、體重下降等);②查體甲狀腺呈對稱性腫大;③彩色超聲顯示甲狀腺增大、血流量增加,可呈高回聲伴不均質回聲;④血生化檢查示血清T4/游離T4(free thyroxine FT4)或T3/游離T3(free triiodothyronine, FT3)升高、促甲狀腺素(thyroid stimulating hormone,TSH)降低、TSHRAb升高。指南指出,兒童GD可能伴有行為改變、學習成績下降、生長及骨骼成熟加速等[3]。

2 Graves病的鑒別診斷

①橋本病甲亢期:以慢性淋巴細胞性甲狀腺炎為特征的自身免疫性疾病,甲狀腺濾泡破壞引起的一過性甲狀腺激素增多,臨床癥狀較輕且具有自限性,彩色超聲顯示甲狀腺彌漫性增大,伴不均質回聲,血流信號可以減少、正?；蛟龆?生化顯示甲亢[血清(F)T4或(F)T3 升高,TSH降低],甲狀腺過氧化物酶或甲狀腺球蛋白抗體升高,TSHRAb陰性。②亞急性甲狀腺炎:多為病毒感染后引起的甲狀腺疼痛性腫脹,常伴發熱,甲狀腺毒癥無或較輕。生化檢查顯示甲亢伴血沉或C反應蛋白升高。③急性感染性甲狀腺炎:大多數為細菌感染后引起的甲狀腺劇痛、發熱,常伴單側(左側多見)甲狀腺腫大,彩色超聲顯示異質性甲狀腺葉增大與中央壞死,生化示甲功正常,感染指標升高。④自主功能性甲狀腺結節:體細胞的TSHR、CNAS或EZH1活化突變引起的散發性甲狀腺毒性腺瘤或功能亢進的乳頭狀癌及濾泡癌,甲亢癥狀輕微,觸診或超聲顯示甲狀腺不對稱或甲狀腺結節,生化示甲亢,TSHRAb陰性。分為甲狀腺自主高功能腺瘤(單一結節)、毒性多結節性甲狀腺腫(多結節)、甲狀腺癌引起甲亢3類,甲狀腺核素顯像有利于鑒別。⑤McCune-Albright綜合征:GNAS突變導致的(多)結節性毒性甲狀腺腫,表現為甲亢癥狀、皮膚牛奶咖啡斑、骨纖維不良和性早熟,觸診或超聲顯示甲狀腺不對稱或甲狀腺結節。生化示甲亢,TSHRAb陰性。⑥分泌TSH的垂體腺瘤:垂體腺瘤分泌過多TSH引起的甲亢癥狀,可伴有頭痛、視野缺損或溢乳,甲狀腺彌漫性腫大,生化檢查示血清(F)T4或(F)T3 升高、TSH正?；蜉p度升高,血清α亞單位濃度升高。⑦基因異常相關的甲狀腺激素抵抗綜合征和家族性白蛋白異常性高甲狀腺激素血癥?；虍惓Ｏ嚓P的甲狀腺激素抵抗綜合征是由于THRB失活突變所致,可伴有注意缺陷、身材矮小、心動過速等癥狀。家族性白蛋白異常性高甲狀腺激素血癥是激活型TSHR突變,為常染色體顯性遺傳,常從幼年開始出現進行性甲亢癥狀。⑧外源性攝碘所致的甲亢:使用含碘造影劑或胺碘酮引起的甲亢癥狀,生化檢查示甲亢,尿碘升高。⑨兒童生理性甲狀腺腫:多見于青春期,由于青春期患兒生長發育旺盛,對甲狀腺素的需求增加,會出現甲狀腺彌漫增大,不伴有甲狀腺功能性改變。

3 GD致甲亢的治療

由于過多的甲狀腺激素對多器官系統的不良影響,GD患兒需要及時治療[7]。指南推薦,總體原則為初始治療首選抗甲狀腺藥物(antithyroid drugs,ATD)治療,當治療失敗或出現嚴重不良反應時,應考慮根治性治療[放射碘(radioactive iodine,RAI)或甲狀腺手術],治療和隨訪應根據患兒特征個體化[3]。

3.1兒童GD的ATD治療 硫酰胺類[卡比馬唑(carbimazole,CBZ)或其活性代謝產物甲巰咪唑(thiamazole,MMI)]作為甲狀腺過氧化物酶的優先底物,從而防止甲狀腺球蛋白分子中的酪氨酸碘化并阻斷甲狀腺激素合成,而且在GD免疫調節中發揮有利作用,是治療兒童GD的一線藥物,目前CBZ在臨床上已較少使用。丙基硫氧嘧啶因有肝衰竭風險,兒童不宜使用[3]。ATD的初始劑量取決于體重、癥狀體征及生化指標的嚴重程度,一般為MMI 0.15～0.5 mg/kg,每日1次[3]。

3.1.1ATD的治療方法 ATD治療方法有劑量滴定(dose titration,DT)法和阻斷替代(block and replace,BR)法,最近的一項RCT研究顯示,DT和BR之間的治療效果沒有差異,但BR中的不良事件發生率更高[8]。指南建議多數情況下首選DT法[3]。

(1)DT法[3]:根據甲亢嚴重程度給予不同初始劑量的ATD,待甲狀腺激素恢復正常后降低ATD劑量以預防甲狀腺功能減退。輕中度甲亢(如FT4≤35 pmol/L或FT3≤12 pmol/L)起始劑量為MMI 0.15～0.3 mg/kg,每日1次,重度甲亢MMI 0.5 mg/kg,每日1次。前3個月每月評估1次甲功,之后每2～3月評估1次,大多數患兒甲狀腺激素在4～6周內恢復正常,然后根據甲功檢查,將劑量減少25%～50%(甲功正?；驕p退)或劑量不變(FT4或FT3仍高但TSH正常)或將劑量增加25%(仍有嚴重甲亢)。4～6個月以內調藥以甲狀腺激素水平(而非TSH)為指導,4～6個月以后,以甲狀腺激素水平和TSH為指導,治療目標是甲狀腺激素在正常范圍,TSH在正常范圍的上限。如果ATD使用每日最低劑量(2.5～5 mg MMI)且TSHRAb正常,但TSH高于正常范圍高限,表明患兒處于緩解期或甲狀腺功能減退,可以停用ATD。

(2)BR法[3]:初始劑量為0.3～0.5 mg/kg,每日1次, MMI將阻斷大多數患兒內源性甲狀腺激素的釋放,通常會導致甲狀腺功能減退。當甲狀腺激素水平恢復正常范圍或甲狀腺功能減退前(TSH降低,但FT4及FT3減低或處于正常范圍下限),可根據年齡和體重給予左甲狀腺素(levothyroxine,LT4)替代劑量。前3個月每月復查1次甲功,之后每2～3個月復查1次。如果治療3～4個月后甲狀腺激素水平仍高伴TSH降低,則將ATD劑量增加25%。如果嚴重甲亢或甲狀腺激素水平(尤其是FT3)不能預期下降,則可使用高劑量的ATD(MMI 1.0 mg/kg)。LT4替代治療后,在FT4指導下每4～6周調整1次LT4劑量,直到達到穩定值。治療目標是甲狀腺激素及TSH均在正常范圍內。

3.1.2ATD的不良反應 10%～20%的GD患兒使用ATD后出現至少1種不良反應(adverse event,AE),大多數發生在前3個月,年齡越小發生率越高[9]。最常見的輕微AE是皮膚反應(瘙癢性皮疹和蕁麻疹,約占10%),其他還有惡心、嘔吐、發熱、咽喉痛、血管炎、關節痛、肌痛、白細胞輕度減少、轉氨酶輕度升高等,通常為短暫性,當出現發熱或咽喉痛時需化驗血常規以評估白細胞及中性粒細胞計數。與丙基硫氧嘧啶所致的肝細胞壞死不同,CBZ或MMI引起的膽汁淤積性肝炎或肝功能障礙在停用ATD時消退[10]。如果患兒出現嚴重AE(0.002%～0.003%),如中性粒細胞計數低于0.5×109/L(多發生在治療的第1個月內)、皮疹起泡(可能預示Stevens-Johnson綜合征)、轉氨酶水平升高至大于正常上限的3倍,應停用ATD[3]。研究認為,嚴重AE可能呈劑量依賴性,大劑量ATD[1.0 mg/(kg·d)MMI]不良事件的風險會增加[9]。當出現過嚴重AE的患兒,不應再重新使用ATD[3]。

3.1.3ATD治療后的緩解率和復發率 ATD治療后的緩解率與多種因素相關,女性、年齡較大、甲狀腺輕度腫大、甲狀腺功能輕度異常、TSHRAb水平低、ATD治療持續時間長的患兒緩解率高,一項治療持續9年的研究報告緩解率為75%[11]。van Lieshout等[12]研究發現,兒童GD患者接受2年ATD治療后的總體緩解率為20%～30%,緩解率隨著治療時間的延長而增加,治療1.5～2.5年、2.5～5年和5～6年后的緩解率分別為24.1%、31.0%和43.7%。指南指出,TSHRAb滴度較高,可以預測低緩解率及高復發率。根據患兒就診時的體征、甲狀腺功能及TSHRAb,若預測緩解性較低,治療持續時間應至少為3年(ATD治療3年后TSHRAb中位值下降90%),建議ATD治療5年及以上,緩解率可能隨治療時間的延長而增加[3]。

復發通常發生在停藥12個月以內,而且可能出現自身免疫性甲狀腺功能減退[13],因此,停藥后仍需隨訪。停藥第1年每3～4個月復查1次甲狀腺功能,第2年每6個月檢查1次,以后每年檢查1次,建議至少監測甲狀腺功能10年。

3.2兒童GD根治性治療 指南提出,當大劑量ATD[MMI≥1 mg/(kg·d)]治療但仍有甲狀腺毒性,或出現ATD治療的嚴重AE,依從性差或延長ATD治療未緩解時,可選擇根治性治療(RAI或手術治療)[3]。

3.2.1RAI RAI(I-131)被甲狀腺細胞攝取和代謝并作為甲狀腺激素儲存在甲狀腺濾泡內。同位素發射β射線衰變會破壞甲狀腺細胞DNA,導致細胞凋亡和組織壞死,達到甲狀腺完全消融,可以最大限度地降低復發和甲狀腺癌的風險?？诜AI劑量可以采用200～800 MBq的固定劑量,劑量通常與功能性消融率呈正相關,但最好采用個體化方案,即每克甲狀腺組織(通過超聲估計)15 MBq(0.4 miCi)I131,旨在向甲狀腺輸送至少300 Gy以達到完全性功能消融作用,同時最大限度地減少輻射暴露[14]。RAI前,應停用ATD 3～7天,RAI后數周到數月實現甲狀腺功能減退,需終身LT4替代治療。RAI的AE極為罕見,治療后第1周可能出現甲狀腺輕度壓痛。理論上有與電離輻射相關的腫瘤形成的風險,但2021年一項長達近40年的RAI治療的隨訪研究報告無惡性腫瘤或生育問題[15]。

RAI禁忌證為妊娠(即RAI后6個月內懷孕)、母乳喂養、年齡<5歲(理論上遠期惡性腫瘤風險可能增加)和活動性GO。相對禁忌證為年齡5～10歲、非活動性GO(應同時給予1個療程的糖皮質激素,以防止復發或惡化)和嚴重甲狀腺腫(可能需要二次給藥)[3]。

3.2.2甲狀腺切除術 甲狀腺全切除術通過切除所有活動亢進的甲狀腺組織,去除過量甲狀腺激素的來源,立即治愈甲亢癥,術后應盡快給予LT4終身替代治療。甲狀腺全切除術優于甲狀腺次全切除術,可以降低甲亢復發的風險,且兩者并發癥無差異[16]。指南建議,對于10歲以下、有甲狀腺腫大的梗阻癥狀或結節性甲狀腺腫[可能存在甲狀腺(微小)癌]及有RAI治療(相對)禁忌證的患兒,甲狀腺全切除術是首選的根治性治療方案[3]。

GD患兒在手術前應達到生化甲狀腺功能正常,以降低麻醉和甲狀腺危象的風險[3]。ATD治療應持續至手術當天。當ATD治療無法使甲功正常時,可在術前1～2周內口服碘劑(5～10滴魯哥氏液溶液或1～4滴飽和碘化鉀溶液,每日3次),使FT3正?；??；颊咴谑中g前應補充維生素D以降低術后一過性低鈣血癥的風險[17]。

手術并發癥,包括一過性低鈣血癥(22.2%)、永久性甲狀旁腺功能減退伴低鈣血癥(2.5%)和喉返神經損傷(暫時性:5.4%,永久性:0.4%)[18],術后發生感染、出血和瘢痕較罕見。經驗豐富的甲狀腺外科醫生可以降低術后并發癥的風險[3]。

4 小結

GD是兒童甲亢最常見的病因,其治療包括ATD、RAI和外科手術治療,治療目標是恢復甲狀腺功能正常。指南更新了治療建議,包括延長ATD治療期可以提高緩解率,通常首選DT法而不是BR法,使用個體化劑量的RAI進行完全甲狀腺消融,甲狀腺全切除術優于甲狀腺次全切除術,TSHRAb的檢測對停藥和預測緩解及復發有一定意義[3]。這為GD患兒選擇合適的治療方案及臨床管理提供了新的策略。