沙庫巴曲/纈沙坦對慢性心力衰竭患者心律失常影響的研究進展

尚 蒙, 王禮琳

(1.昆明理工大學醫學院,云南 昆明 650500;2.云南省第一人民醫院/昆明理工大學附屬醫院 心血管內科,云南 昆明 650100)

慢性心力衰竭是全球性的公共衛生問題。據2023年美國心臟協會(AHA)稱,根據美國國家營養與健康數據庫2017-2020年的數據,估計有670萬≥20歲的美國成年人患有心力衰竭[1]。在未來20年里,美國的慢性心力衰竭患病率將大幅增加[2]。有研究發現,我國心力衰竭的患病率和發病率均隨年齡增長而增加(25～64歲,65～79歲和≥80歲人群的患病率分別為0.57%,3.86%和7.55%,發病率分別為158/10萬人年, 892/10萬人年和1 655/10萬人年)[3]。隨著我國人口老齡化,慢性心力衰竭的患病率也將大幅增加。長期交感神經過度興奮、腎素-血管緊張素-醛固酮系統過度激活及眾多的體液調節因子如精氨酸加壓素和利鈉肽類水平升高是心力衰竭發生發展的主要機制。沙庫巴曲/纈沙坦(sacubitril/valsartan,S/V)口服后分解為沙庫巴曲和纈沙坦,沙庫巴曲進一步代謝為活性產物沙庫比利拉,沙庫比利拉抑制腦啡肽酶活性,減少利鈉肽降解,增加循環中利鈉肽水平,從而增強其擴張血管、利尿排鈉、抗重構等作用;纈沙坦是血管緊張素Ⅱ的1型受體(angiotensin Ⅱ receptor type 1,ARB)拮抗劑,具有抑制交感神經興奮、血管收縮、水鈉潴留、心肌和血管重構等作用[4]。PARADIGM-HF試驗表明,與依那普利相比,S/V使心力衰竭患者的住院風險和死亡風險均降低,可持續改善慢性心力衰竭患者的生活質量,且患者耐受性較好,很少引起咳嗽、高鉀血癥、腎損傷或因不良事件停藥等[5]。2017美國心臟病學會(ACC)/AHA/美國心力衰竭學會(HFSA)心力衰竭管理指南推薦能耐受血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin-converting-enzyme inhibitors,ACEI)/ARB的射血分數下降性心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)患者使用S/V替換ACEI/ARB(I類推薦,B級證據水平)[6]。2018年我國心力衰竭指南將S/V作為HFrEF患者的I類推薦B級證據水平[7]。2022 ACC/AHA/HFSA心力衰竭管理指南將S/V列為HFrEF患者的I類推薦,A級證據水平[8]。

慢性心力衰竭不僅會發生機械重構還會發生電重構,電重構是HFrEF患者發生心律失常的基礎。慢性心力衰竭患者常發生多種心律失常,如各種類型的期前收縮、非持續性室性心動過速(non-sustained ventricular tachycardia, NSVT)、心房顫動(atrial fibrillation, AF)等,其中最常見的是室性心律失常。心力衰竭患者經過最佳藥物治療后全因死亡風險降低,但對死亡方式進行分析時發現心臟性猝死仍是主要的死亡方式,惡性心律失常如室性心動過速(ventricular tachycardia,VT)和心室顫動(ventricular fibrillation,VF)是心臟性猝死的主要原因[9]。目前有研究認為S/V可以減輕心房和心室的電重構,從而減少心律失常的發生,但也有研究認為S/V并不能減少心律失常的發生,甚至有案例報道認為S/V有致心律失常作用。本文通過綜述S/V對慢性心力衰竭患者心律失常影響的研究進展,旨在為臨床提供依據。

1 S/V可能減少慢性心力衰竭患者心律失常

1.1減少室性心律失常 Martens等[10]的回顧性研究表明,植入埋藏式心律轉復除顫器(implantable cardioverter defibrillator,ICD)或心室再同步化治療的慢性心力衰竭患者S/V治療與VT/VF負荷降低、ICD恰當治療減少有關,NSVT負荷也有所下降,但對AF負荷無影響。Martens等[10]研究還發現,在基線雙心室起搏小于90% 的患者中,雙心室起搏的改善與室性早搏負荷顯著下降有關,此外,NSVT負荷和室性早搏負荷越低,心臟逆向重塑程度越高,提示S/V對室性心律失常的有益作用可能與心臟逆向重構有關。張常瑩等[11]發現,植入心臟再同步化治療除顫器(cardiac resynchronization therapy defibrillator, CRT-D)或ICD的HFrEF患者應用S/V治療6個月后, NSVT及VT/VF事件均比治療前減少,而單發室性早搏、連續室性早搏(室性早搏連發2～4次)、監測VT(室性早搏連發4次以上)及電風暴事件(24小時內有3次及以上ICD治療事件即為1次電風暴事件)差異均無統計學意義(P>0.05)。使用S/V治療的CRT-D無應答患者隨訪過程中心力衰竭癥狀減輕,再入院率降低,AF負荷和室性心律失常發生率下降, S/V治療12個月后有19.5%的患者出現額外應答(左心室收縮末期容積較治療前減少>15%)[12]。

孫劼等[13]的研究也發現,HFrEF合并室性心律失常的患者應用S/V后心功能得到顯著改善,使用S/V的患者T波頂點至T波終末段(Tp-Tec)、校正后Q-T間期(corrected QT, QTc)水平及室性期前收縮數量低于使用貝那普利的患者,且差異具有統計學意義(P<0.05)。HFrEF患者服用S/V 6個月后室性心律失常的發生有所減少, 心電圖的QRS波時限及QTc縮短,QT離散度(最長QT間期與最短QT間期的差值)顯著降低,左室肥厚指標(V5導聯R波振幅+V1導聯S波振幅)降低,且使用S/V后患者心率下降,表明S/V在β受體阻滯劑的基礎上進一步降低了交感神經興奮性,提示S/V提高HFrEF患者總體生存率、減少心臟性猝死與其潛在的抗室性心律失常作用有關[14]。PARADIGM-HF實驗的事后研究也表明,S/V能夠降低HFrEF患者室性心律失常的發生率,而且這種作用可能在非缺血性病因的心力衰竭患者中更明顯[15]。

有研究比較了植入ICD或CRT-D的HFrEF患者S/V治療前后12個月的心律失常發生情況,發現S/V治療后VF和持續性VT減少,經歷恰當電擊的患者數量減少,但與治療前比較, 差異無統計學意義[16]。

一項前瞻性研究中,59例植入ICD或CRT-D的HFrEF患者(53%為缺血性病因的心力衰竭)應用S/V后室性心律失常持續增加(VF從27.6%增加到29.3%,VT從12%增加到13.8%,NSVT從26.6%增加到33.3%),提示S/V不能降低HFrEF患者快速性室性心律失常的風險[17]。對發生VT、NSVT和VF的患者進行分析,5例患者在開始S/V治療后未接受醛固酮受體拮抗劑治療,5例患者出現QTc延長,其中至少3例患者QTc>500 ms[17]。根據病因進行分析發現,非缺血性心肌病患者S/V治療前后室性心律失常事件發生情況相似,缺血性心肌病患者室性心律失常事件較治療前增加[17]。室性心律失常事件增多是否與部分患者依從性變差、抗心力衰竭藥物治療不規范有關,還是與患者心力衰竭病因有關,需要進一步的研究來證實。

1.2減少房性心律失常 一項回顧性隊列研究發現S/V在降低從陣發性AF進展為持續性AF的風險方面優于ARB[18]。對于接受電復律治療的持續性AF患者,與未使用S/V的患者相比,使用S/V患者無效電復律(未能終止AF或在30 d的隨訪期間AF復發)的風險顯著降低[19]。

有研究表明,S/V可減少持續性AF患者導管射頻消融術后1年AF的復發[20]。另一項研究將接受經導管射頻消融術治療的患者隨機分為纈沙坦組(0.16 g/d)和S/V組(0.2 g/d),治療24周后進行超聲心動圖和動態心電圖檢查,與纈沙坦組相比,S/V組降低了導管射頻消融術后AF患者的左右心房內徑和容積指數, S/V組AF復發率也下降(9.4% vs 15.6%),雖然差異無統計學意義(P=0.708),但表明S/V在逆轉心房結構重塑方面優于纈沙坦[21]。

有研究發現,與ARB組相比,S/V組治療24周時的房性心律失常發生率顯著降低,進行多元邏輯回歸分析發現S/V與較低的房性心律失常發生率獨立相關。且該研究同時進行了動物實驗,來驗證回顧性臨床研究的結論,發現與對照組和ARB組相比,S/V組的心房電穩定性得分更高,電生理檢查中AF持續時間更短,對左心房進行電壓標測發現S/V組的低電壓區和紊亂區較對照組和ARB組少[22]。Primessnig等[23]對接受心臟開胸手術的患者取右心房肌條(n=101)進行功能實驗,發現S/V對心房肌小梁無正性肌力作用,但可減少心律失常的發生。一項回顧性研究發現,與纈沙坦相比,S/V可更有效地保護AF患者左心房及左心耳的功能,并發現S/V能減輕壓力超負荷所致的小鼠心房纖維化,提示S/V有可能被作為逆轉心房重構和治療AF的上游藥物使用[24]。

2 S/V減少慢性心力衰竭患者心律失常的可能機制

2.1降低心室負荷 慢性心力衰竭患者心室容積擴大,壓力負荷增加,心肌細胞受到壓力/牽拉刺激產生B型利鈉肽(B-type natriuretic peptide,BNP)和氨基末端B型鈉尿肽前體(pro-B type natriuretic peptide,NT-proBNP),NT-ProBNP和BNP水平與發生快速性室性心律失常的風險獨立相關[25]。Primessnig等[23]研究了BNP對心房肌小梁的影響,發現BNP在β-腎上腺素能神經刺激期間不調節人心肌收縮力,但顯著降低舒張壓和心律失常發生的可能性。提示S/V可能是通過降低NT-proBNP 和BNP的水平來減少室性心律失常的發生。

2.2逆轉左心室機械重構 Banasik等[26]研究納入植入CRT-D的患者47例,根據有無記錄到VT/VF發作分為兩組,與沒有發生VT/VF事件的患者相比,有VT/VF記錄的患者左心室機械離散度(從QRS波起始到心尖四腔和二腔視圖中縱向應變峰值所測量的時間的標準差)更高,提示測量左心室機械離散度可能有助于確定猝死的風險。首個評估S/V對電-機械分離的前瞻性研究發現,S/V治療與QTc和QRS時限的縮短以及機械離散度指數(評估每個左心室節段從R波峰值到峰值負向應變的時間間隔,離散度指數定義為這16個時間間隔的標準差)的降低有關,為S/V降低猝死提供了依據[27]。S/V可能是通過抑制心肌纖維化、使室壁牽拉程度減輕來降低室性早搏負荷[28]。

2.3逆轉離子通道、動作電位時程及縫隙連接重構等 有研究發現,S/V對小鼠和人均有直接的抗心律失常作用,能顯著減少致心律失常的舒張期肌漿網鈣漏直接改善心力衰竭患者的鈣離子穩態,而不影響收縮期鈣離子的釋放[29]。在MI-HF大鼠模型中發現,與依那普利相比,S/V逆轉多個K+通道重構,上調ERG、KCNE1和KCNE2通道蛋白的表達,從而逆轉心臟重構,提高左心室射血分數,降低誘發室性心律失常的可能性[30]。

一項基于兔缺血性心力衰竭模型的研究發現,S/V通過縮短動作電位時程、加快傳導速度、減少相位奇異點數、減小動作電位時程恢復曲線的最大斜率、抑制纖維化和炎癥來抑制室性心律失常的發生[31]。

從分子機制角度來看,Zhou等[32]應用網絡藥理學方法證明了S/V是通過作用于7個核心靶基因(ACE、CAV1、AGT、REN、TP53、ADRB2和ALB),逆轉心肌和縫隙連接重構,改善腎素-血管緊張素-醛固酮系統、交感神經系統和神經肽系統的不平衡,具有間接和直接的抗心律失常作用。

2.4抑制交感神經活性 交感神經過度興奮是心律失常發生的關鍵因素[33]。有研究在動物模型中記錄到S/V誘導的高血壓大鼠交感神經活性降低[34]。一項前瞻性觀察性臨床研究發現,134例HFrEF患者使用S/V治療12個月后心率儲備增加,且差異有統計學意義,提示S/V可改善HFrEF患者心臟自主神經功能[35]。另有研究(前瞻性研究)發現,S/V能夠快速降低HFrEF患者的交感神經系統活性,并提出S/V可能存在一種新的交感活性抑制機制[36]。

2.5逆轉左心房機械重構和電重構 Castrichini等[37]對77例服用S/V治療的HFrEF患者(40%為缺血性病因)隨訪9個月后發現,20例(26%)患者發生左心室逆重構,33例(43%)患者發生左心房逆重構。Sun 等[38]發現,S/V治療后HFrEF 患者的左心房內徑、上下徑、左心房橫徑、左心房容積、左心房容積指數和左心房球形度指數較基線減小,S/V組97例(67.3%)和 ACEI/ARB 組29例(22.3%)患者左心房逆向重塑。有動物試驗發現,S/V抑制自發性高血壓大鼠心房中腎素-血管緊張素-醛固酮系統的激活,使大鼠心房組織纖維化相關蛋白表達下調,從而逆轉心房重構[39]。

Li等[40]首次在動物實驗中發現,S/V可能通過鈣調神經磷酸酶/活化T細胞核因子途徑降低AF誘發率,阻止心房有效不應期的減少,下調鈣離子濃度來減輕兔AF模型的心房電重構;通過下調生長刺激表達基因2蛋白、Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原來抑制心房纖維化改善心房重塑。Li等[41]研究發現,S/V通過p-Smad2/3、p-JNK和p-p38MAPK信號通路抑制血管緊張素Ⅱ誘導的心房纖維化從而降低AF敏感性,為S/V抑制心房纖維化和降低AF易感性提供了證據。有研究發現,心房縱向應變峰值是竇性心律的慢性心力衰竭患者出現新發AF的重要預測因子[42]。有學者對40例既往至少有1次AF發作病史并接受S/V治療的患者進行了隊列研究發現,與接受ACEI/ARB治療的患者比較,應用S/V治療的患者PALS增加更多,AF復發風險降低[43]。提示S/V可能是通過增加PALS來預防慢性心力衰竭患者出現新發AF或預防AF復發。

3 S/V可能導致慢性心力衰竭患者心律失常

隨著S/V在臨床的廣泛應用,有臨床報道發現S/V有致心律失常作用,甚至引起電風暴。1例58歲的AF患者在接受房室結消融術+單腔起搏器植入術后出現嚴重的左心室功能障礙,升級為CRT-D,由于持續的左心室功能不全(左心室射血分數30%)將纈沙坦調整為S/V。2天后患者出現T波過度感知和心悸,在停用S/V后心悸和T波過度感知消失,3周后再次接受S/V治療時再次出現心悸和T波過度感知,一年前至治療期間患者全血細胞計數、血清電解質、葡萄糖和肌酐均在正常范圍內,并且患者體重和其他藥物治療無變化,此病例報道首次明確提出S/V可致T波過度感知[44]。

Vicent等[45]進行的觀察性單中心研究發現,108例患者接受S/V治療后不久,其中6例(5.6%)出現室性心律失常風暴,所有患者在此前1年內病情穩定,排除了其他潛在心律失常的誘發因素,提示S/V可能導致心律失常風暴。有研究報告了19例患者使用S/V不久后出現室性心律失常,所有患者均為男性且左心室射血分數嚴重降低,除藥物外未發現其他誘發因素,不排除S/V誘發特定高危患者尤其是男性患者的心律失常[46-47]。Weir[48]報道了2例S/V與Ib 類抗心律失常藥美西律相互作用導致心律失常,提出S/V與美西律合用可能會提高美西律的血藥濃度,增強美西律致心律失常作用。也可能是因為S/V與美西律對一氧化氮-環磷酸鳥苷信號級聯的相反影響導致交感神經失調,進而增加(潛在惡性)心律失常的風險[49-50];但也有可能藥物的啟動和室性心律失常的發生是一種巧合[51]。Langenickel等[52]研究表明,單一治療劑量和超治療劑量的S/V(0.4 g和1.2 g)不影響健康志愿者的心肌復極,未提示S/V可能具有促心律失常作用,但慢性心力衰竭患者的神經-體液環境與健康志愿者是不同的,因此這并不能證明S/V對慢性心力衰竭患者沒有致心律失常可能。

還有研究報道了1例4年前因一級預防植入ICD的有冠心病基礎的左心室射血分數降低的59歲男性患者在接受S/V治療1周后反復出現暈厥(<24小時內3次發作),行心電圖檢查提示室性早搏,ICD程控發現患者發生電風暴(發生3次VF并經歷了3次恰當的ICD電擊),在過去的3年中,患者均未發生心律失常或因病情加重住院,也沒有電解質紊亂,停用S/V 36小時后開始予雷米普利2.5 mg/次,1次/天,后患者室性早搏消失,未再發心律失常[53]。

4 小結與展望

S/V主要是通過降低心室負荷、逆轉左心室機械重塑, 抑制交感神經活性,影響離子通道的表達、逆轉左房機械重構及電重構等機制減少心力衰竭患者的心律失常負荷,S/V是否具有直接的抗心律失常作用仍不得而知。目前尚無S/V抗心律失常作用的隨機對照研究,需要更多的臨床試驗進一步探討其是否有抗心律失常作用。除少數臨床病例報告S/V有潛在的致心律失常作用, 關于S/V是否有致心律失常作用仍存在爭議,需要對使用S/V的患者嚴密監測并深入探索S/V與心律失常的關系。隨著S/V的基礎研究和臨床研究不斷取得進展,S/V的作用機制將會越來越明確。