基于傾向性評分匹配的達格列凈相關性酮癥危險因素分析*

車富強，陳 震，金 亮，鄧 倩，韋邦年，徐 鵬

（安徽醫科大學合肥第三臨床學院·安徽省合肥市第三人民醫院，安徽 合肥 230022）

達格列凈是鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2（SGLT2）抑制劑，2012年11月于歐洲首次上市，2014年1月獲美國食品和藥物管理局（FDA）批準上市，2017年3月原國家食品藥品監督管理總局正式批準其在我國上市。達格列凈可抑制腎小管SGLT2 的活性，減少腎小管對葡萄糖的重吸收，促進葡萄糖隨尿液排泄，形成“人工糖尿”，從而降低血糖［1］。歐洲心臟病學會心力衰竭協會［2-3］及美國、中國、歐洲等的糖尿病相關性指南均表示（或推薦）達格列凈及其他SGLT2 抑制劑可用于治療有（無）2 型糖尿病并心血管疾病或心力衰竭。2021 年2 月，國家藥品監督管理局正式批準達格列凈用于治療成年伴（不伴）2 型糖尿病的射血分數降低型心力衰竭。且達格列凈先后被美國FDA（2021 年4 月）和我國國家藥品監督管理局（2022 年9 月）批準用于治療慢性腎臟病。但達格列凈的臨床應用存在酮癥、泌尿道感染、生殖道感染、低血糖、惡心、嘔吐、腹瀉等不良反應，其中報道較多的是酮癥［4-5］。本研究中采用傾向性評分匹配法，分析了我院服用達格列凈的住院患者發生酮癥的危險因素，以期減少達格列凈相關性酮癥的發生，促進臨床安全、合理用藥。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：住院期間服用達格列凈；住院期間行酮體監測。

排除標準：重復入院；住院病歷資料不全；有明確引起酮癥的其他因素，如發熱、感染、嚴重應激等。

病例選擇與分組：利用臨床藥學管理系統（四川美康醫藥軟件研究開發股份有限公司）抽取醫院2021年1月至12 月收治的716 例服用達格列凈的住院患者的臨床資料，按是否發生酮癥（診斷標準為尿酮≥0.5 mmol/L、血酮＞0.6 mmol/ L 或靜脈血酮陽性［6］）分為酮癥組（50例）和非酮癥組（666例）。記錄患者的性別、年齡、住院天數、酮體監測情況等。

1.2 方法

采用SPSS 24.0 統計學軟件進行傾向性評分匹配，采用1∶1最近鄰匹配法［7］，即從非酮癥組中匹配與酮癥組中傾向評分值最接近的患者，納入匹配后的非酮癥組匹配容差為0.1，匹配變量為年齡、性別、住院天數［8］。收集匹配后兩組患者的藥物使用情況、疾病診斷情況、實驗室檢查指標等信息。

1.3 統計學處理

采用SPSS 24.0 統計學軟件分析。計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗。計量資料符合正態分布的以表示，行t檢驗；反之則以M（min，max）表示，行Wilcoxon秩和檢驗。將單因素分析結果中有統計學意義的變量納入二元回歸模型分析，計算比值比（OR）及其95%置信區間（CI）。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 達格列凈相關性酮癥發生情況

716 例患者中發生酮癥50 例（6.98%）。酮癥患者的尿酮水平為0.5～7.8 mmol/ L，其中1 例發生酮癥酸中毒。

2.2 傾向性評分匹配

共匹配成功46對。匹配前，兩組患者的性別、年齡、住院天數比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）；匹配后，兩組患者的上述資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。46例酮癥患者中，內分泌科40例，心內科6例，尿酮水平為0.5～7.8 mmol/L，其中1例發生酮癥酸中毒。

表1 傾向性評分匹配前后兩組患者一般情況比較Tab.1 Comparison of the patients' general data between the two groups before and after matching by PSM

2.3 達格列凈相關性酮癥危險因素分析

達格列凈相關性酮癥發生的可能危險因素包括合并用藥種數、達格列凈使用天數、2 型糖尿病、心力衰竭、低空腹C 肽水平、高糖化血紅蛋白水平、肝功能異常和腎功能異常［6］。單因素分析結果顯示，兩組2 型糖尿病、低空腹C 肽水平（本院定為＜0.2 ng/mL），高糖化血紅蛋白水平（＞6.0%）和腎功能異常患者占比比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。詳見表2。

表2 達格列凈相關性酮癥危險因素單因素分析（n=46）Tab.2 Univariate analysis for risk factors of dapagliflozin -associated ketosis（n=46）

以2 型糖尿病、低空腹C 肽水平、高糖化血紅蛋白水平和腎功能異常為自變量。以是否發生酮癥為因變量進行二元回歸分析。變量與賦值情況見表3。經逐步選擇，用輸入法篩選變量，引入檢驗水準α=0.1，最終納入回歸模型的危險因素為2 型糖尿病和低空腹C 肽水平（P＜0.05）。詳見表4。

表3 變量與賦值情況Tab.3 Variables and assignments

表4 達格列凈相關性酮癥危險因素的二元回歸分析Tab.4 Binary regression analysis for risk factors of dapagliflozinassociated ketosis

3 討論

目前，達格列凈相關性酮癥或酮癥酸中毒的個案報道較多［9-11］，提示該藥在臨床的合理使用逐漸受到重視。談儀炯等［6］分析21 例達格列凈致糖尿病酮癥患者的臨床資料，推測酮癥發生的可能危險因素包括胰島功能、血糖控制、飲食、精神狀態，合并使用的降糖藥等，但未進行相關因素多元回歸分析。蔡俊等［5］通過分析29 篇文獻（1 篇國內文獻，28 篇國外文獻）中41 例患者的一般情況、藥物使用情況、診療情況等，推測達格列凈相關性酮癥發生的危險因素包括手術、低碳水化合物飲食、感染等。本研究中參考文獻［9-11］，排除發熱、感染、嚴重應激等能明確引起酮癥的危險因素，最終確定了8種可能的危險因素進行單因素分析。

二元回歸分析結果顯示，2 型糖尿病和低空腹C 肽水平為達格列凈相關性酮癥的危險因素。2 型糖尿病患者胰島素分泌不足，體內葡萄糖的利用率降低，脂肪分解代謝增加，從而產生酮體；達格列凈可直接刺激胰腺釋放胰高血糖素，促進肝臟脂肪分解，增加酮體生成。上述雙重作用導致體內酮體升高，若機體不能及時將過多的酮體代謝清除，很可能發生酮癥甚至酮癥酸中毒［12］。達格列凈的適應證為2 型糖尿病或心力衰竭，其中包括2型糖尿病合并心力衰竭患者。本研究中選取的患者匹配后，兩組2 型糖尿病例數差異顯著，心力衰竭患者例數差異不顯著。提示2型糖尿病患者使用達格列凈較心力衰竭患者更易發生酮癥，與文獻［13］的研究結果一致。低空腹C 肽水平提示體內缺乏胰島素，葡萄糖利用率低，可能是達格列凈相關性酮癥發生的根本原因。有文獻報道，胰島素絕對缺乏的1 型糖尿病患者使用達格列凈發生酮癥的風險比其相對缺乏的2 型糖尿病患者更高［14］。

本研究中采用傾向性評分匹配法，可有效均衡酮癥組和非酮癥組間的差異，降低混雜效應，使研究方式接近隨機對照試驗。但由于納入患者較少，導致二元回歸模型擬合中OR值較大；回顧性研究難以獲得患者的飲食情況；且未對酮癥患者的臨床結局進行分析。后續將針對上述不足進行更深入的研究。

綜上所述，2 型糖尿病和低空腹C 肽水平均為達格列凈相關性酮癥的危險因素。對于合并2 種因素的高危患者，在服用達格列凈時，要密切監測酮癥的發生風險。