發病前長期使用他汀類藥物對急性孤立性腦橋梗死早期神經功能惡化的影響*

徐廣會，張海濤，王 蕾，何 柳，柳 華

（西南交通大學附屬醫院·成都市第三人民醫院神經內科，四川 成都 610000）

缺血性腦卒中有高發病率、高致殘率、高復發率等特點，雖然其中腦橋梗死占比較低（如孤立性腦橋梗死僅占后循環梗死的15%［1］），但其導致的神經缺損更嚴重。特別是急性腦橋梗死出現早期神經功能惡化（END）較常見（發生率為10%～60%），一旦出現病情進展，可導致嚴重的神經功能缺損，升高致殘率及死亡率［2］。孤立性腦橋梗死患病的影響因素很多，如患者的性別、年齡、血壓、血糖、梗死部位、梗死分型等［3-5］，但對于他汀類藥物，特別是發病前長期（≥1個月）服用他汀類藥物對急性孤立性腦橋梗死后END 的影響研究較少。本研究中分析了急性孤立性腦橋梗死后發生END的危險因素，尤其是發病前長期服用他汀類藥物對其的影響，為臨床診治工作提供證據。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中腦橋梗死的診斷標準［6］；發病24 h 內入院；年齡＞18歲；入院1周內頭顱磁共振加權成像（DWI）明確為新發的單純腦橋梗死。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

排除標準：發病后行靜脈溶栓或介入取栓治療；合并其他部位新發腦梗死，或同時累及上、中、下部腦橋梗死；腦橋出血、炎癥、脫髓鞘或腫瘤；入院后因感染、消化道出血或心肝腎損害性疾病等原因導致病情加重。

病例選擇與分組：收集醫院神經內科2020 年1 月至2022 年6 月收治的136 例急性孤立性腦橋梗死患者的臨床資料。患者入院后由神經內科醫師評估其神經功能缺損情況，完善DWI 檢查。于患者剛入院及發病后1 周內出現病情加重時，采用美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評估患者病情。根據是否發生END（病情進展時NIHSS 評分較基線增加≥2 分）分為END 組（42例）及非END組（94例）。

1.2 方法

收集患者性別、年齡、吸煙史，以及高血壓、糖尿病、高脂血癥、心臟病（如房顫）、腦梗死等基礎病史；統計患者發病至少1個月前有無使用他汀類藥物，發病前有無使用抗栓藥、降壓藥、降糖藥、抗凝藥等，以及血小板計數、國際標準化比值（INR）、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、同型半胱氨酸（Hcy）、收縮壓、舒張壓等信息。

對上述臨床資料進行單因素分析，將單因素分析中組間差異有統計學意義的指標納入Logistic回歸分析方程，設因變量為是否發生END，按逐步前進法納入自變量，分析影響因素。

1.3 統計學處理

采用SPSS 22.0 統計學軟件分析。計量資料符合正態分布和方差齊性時以表示，行t檢驗；偏態分布和方差不齊時以M（P25，P75）表示，行秩和檢驗。計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗。采用Logistic 回歸分析預測急性孤立性腦橋梗死發生END 的獨立危險因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

END 組均復查頭顱磁共振成像或CT 未見腦出血。單因素分析結果顯示，兩組患者發病前服用他汀類藥物（≥1 個月）患者數占比、收縮壓、舒張壓、Hcy 水平存在顯著差異（P＜0.05）。詳見表1。Logistic 回歸分析結果顯示，發病前服用他汀類藥物（≥1個月）、Hcy 為急性孤立性腦橋梗死發生END的影響因素（P＜0.05），且前者與疾病發生呈負相關。詳見表2。

表1 兩組患者臨床資料比較Tab.1 Comparison of the patients' general data between the two groups

表2 急性孤立性腦橋梗死發生END多因素Logistic回歸分析結果Tab.2 Results of multivariate Logistic regression analysis of END induced by acute isolated pontine infarction

3 討論

腦橋梗死進展的病理生理機制尚未明晰，現在廣泛接受的病因包括內源性腦小血管疾病和血流動力學不穩定［7］。深穿支動脈粥樣硬化導致血管的狹窄和閉塞，以及隨后遠端局灶性相關血管區域灌注不足是導致腦橋梗死進展的主要因素。針對急性孤立性腦橋梗死的研究顯示，與深部腦橋病變比較，病變延伸至腦橋基底面的患者更易出現神經惡化，臨床惡化與分支血管病發生呈正相關，而高分辨MRI 顯示其主要的病因為基底動脈穿支動脈粥樣硬化斑塊形成［8-9］。

他汀類藥物在體內可競爭性抑制羥甲基戊二酰輔酶A 還原酶，減少總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇的合成，具有調血脂作用，同時改善血管內皮功能，抑制血管壁炎癥，延緩血管損傷，進而降低動脈粥樣硬化的程度。高劑量他汀類藥物可通過降低C 反應蛋白（CRP）水平減輕急性缺血性卒中血管炎性反應，降低END 發生率，改善短期預后［10］。本研究結果提示，雖然他汀類藥物有明確的調血脂的作用且影響END，但高脂血癥并非END 的影響因素，可能長期應用他汀類藥物更多是通過抑制血管炎癥、穩定血管斑塊，最終影響急性孤立性腦橋梗死END 的發生率，而非調血脂。另外，本研究中未將使用他汀類藥物的患者進行再分組，不同他汀類藥物對調血脂、抗動脈硬化甚至抗炎方面的影響不同［11-12］，可能造成結果的不準確性，這也是本研究的不足之處。鑒于動脈粥樣硬化在卒中進展中的病理生理學作用，他汀類藥物治療普遍被認為有益，但關于他汀類藥物對預防腦橋梗死END 仍缺乏證據。有研究顯示，他汀類藥物聯合雙聯抗血小板藥物可能降低進展性卒中的發生，但這一證據受到聯合治療的局限［13］。本研究中分析了發病前長期（≥1個月）服用他汀類藥物與急性孤立性腦橋梗死END 的相關性，并通過Logistic 回歸分析，避免了其他危險因素的影響，使結果更具科學性。

Hcy是蛋氨酸的中間代謝產物，是一種含硫基的毒性氨基酸，血清Hcy升高是腦血管病發生的獨立危險因素［14］，可能通過多種機制引起毒性（包括直接毒性和血管內皮損傷），可促進平滑肌的增殖及加強低密度脂蛋白的氧化修飾，引起過多膽固醇在細胞內堆積，加重動脈粥樣硬化程度［15］，繼而加重炎性反應，血栓栓子更易在動脈粥樣硬化斑塊處形成，進一步促進炎性反應，引起血栓擴大，從而導致卒中進展［16］。然而，對于Hcy 是否會影響急性孤立性腦橋梗死進展性卒中依然爭議較大［17-18］。本研究結果顯示，Hcy是急性孤立性腦橋梗死出現END 的危險因素，但仍需更多樣本研究加以驗證。且本研究為涉及樣本量偏小，分組因素并未將梗死部位、分型納入多因素分析，而腦橋梗死的部位和類型可能影響END 結果［19-20］，未來將進一步增加樣本量，分析不同梗死部位、梗死類型與END發生的相關性。

綜上所述，發病前使用他汀類藥物（≥1 個月）可能降低急性孤立性腦橋梗死END的發生風險，同時高Hcy水平可能增加其發生風險。