基于數據挖掘分析《備急千金要方·少小嬰孺方》內服方用藥規律*

劉倩楠,陳 靜,李 嵐

(1.浙江中醫藥大學第一臨床醫學院,浙江 杭州 310053; 2.浙江中醫藥大學附屬第一醫院兒科,浙江 杭州 310006)

《備急千金要方》[1]取“人命至重,有貴千金,一方濟之,德逾于此”中人命千金之義,名曰“千金”,此書首列婦科和兒科,可見孫思邈對婦兒的重視,“先婦人小兒”是“崇本之義”[1]69。在唐代以前對于兒科的論述較少見,《顱囪經》原書已佚,《備急千金要方·少小嬰孺方》列小兒為專卷,是現存最早的較完整的兒科專篇。卷中初生出腹、喂養育兒等是總論,咳喘、客忤、解顱、寄生蟲病等為各論,具有深遠的臨床意義。本研究基于數據挖掘,通過對《備急千金要方·少小嬰孺方》上、下兩卷所載內服方進行整理歸納,分析其用藥規律和方藥特色。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以《備急千金要方·卷五·少小嬰孺方》上、下兩卷作為基本資料,基于納入、排除標準共錄入344首方,包括內服方178首,外治方166首。其中外治方包括膏摩法、浴法、灸法等,不在本研究討論范圍內。

1.2 納入和排除標準

①同病異治即一病多方,載為“又方”者予以納入;②異病同治者,所用為同方同藥,只納入首次出現的方藥;③隨癥加減或因病情變化更換藥方者不予納入;④納入內服方178首,排除外用方166首(如丹參赤膏、一物馬通浴湯、三物黃連粉散等);⑤納入藥物時,不納入煎服法中作為輔料的乳汁、酒、醋、姜湯、冷粥等物。

1.3 中藥規范

中藥名稱和性味歸經規范的參考文獻是以2020版《中華人民共和國藥典:一部》[2](以下簡稱《中國藥典》)為主,輔以《中華本草》[3]和第2版《中藥大辭典》[4]。中藥名稱規范如下:①中藥別名、藥材產地、炮制方法、藥用部位等不影響中藥主要性味和功效,均規范為《中國藥典》“藥材和飲片”目錄所載名稱,如“麥門冬”規范為“麥冬”,“川大黃”規范為“大黃”“生姜汁”規范為“生姜”,“吳茱萸根白皮”規范為“吳茱萸”等;②如中藥不同的藥材產地、炮制方法、藥用部位等導致其主要性味和功效各異,則根據《中國藥典》《中華本草》和《中藥大辭典》所載進行規范,如“干地黃”規范為“生地黃”,“小豆葉”規范為“赤小豆葉”等;③如《中國藥典》《中華本草》和《中藥大辭典》中均無對應或可規范的中藥,則保留原書所用名稱,如“牛屎”“狼屎中骨”“銅鏡鼻”“豬乳”等。其中因“車轄脂”和“車轂中脂”同指車脂,統一為“車脂”;同理,“豬脂”和“豬膏”統一為“豬脂”。摘錄各味中藥的性味和歸經,并規范表述進行統一,如“大寒”統一為“寒”“微溫”統一為“溫”等。排除24味未能查得完整性味歸經信息的中藥,如“馬通中粟”“車釭”“交道中土”“衣帶”等,最后對符合標準的192味中藥進行性味歸經統計學分析。

2 統計學方法

2.1 頻數分析

使用Microsoft Excel 2016整理錄入178首內服方所含中藥及其性味歸經,建立數據庫進行數據處理,形成二分類變量后通過數據透視表工具進行頻數統計,最后總結轉化為表格和統計圖。該過程通過多人多次交叉核對數據以保證最終結果的準確性。

2.2 關聯規則

使用SPSS Modeler 18.0對方藥數據進行關聯規則分析,關聯圖參數設置強鏈接下限為35,弱鏈接上限為15,正常鏈接范圍在16～34,鏈接數小于10則棄去,虛線到粗線表示鏈接數增加。通過Apriori算法計算中藥關聯規則,預設支持度為8.00%,置信度為60.00%,最大前項數為2,結果按增益值從大到小排列顯示。

2.3 因子分析

使用SPSS Statistics 25.0對高頻藥物進行因子分析。首先通過KMO和Bartlett球形度檢驗求證變量是否有進行因子分析的條件;然后評判載荷系數絕對值,如>0.5較為合適進行因子分析,>0.4尚可進行因子分析;最后進行主成分分析、最大方差法旋轉,并制成碎石圖。

2.4 聚類分析

使用SPSS Statistics 25.0對高頻中藥進行系統聚類分析。設置最小聚類數為5,最大聚類數為10,聚類方法為組間連接,度量標準選擇Pearson相關性,所得譜系圖中縱軸為中藥,橫軸為中藥相似度,橫軸距離越近說明中藥間關聯越緊密。再取合適距離進行中藥聚類分析,結合組方用藥規律,將藥物分類分析。

3 結 果

3.1 頻數分析

通過上述統計學方法,整理、篩選后得到內服方178首,單味藥組成的方劑72首。2～4味藥組成的方劑分別有21、8、11首,共涉及中藥216味。規定使用頻次≥10次為高頻中藥,共得到高頻中藥甘草、大黃、肉桂、黃芩等17味。見表1。

表1 高頻中藥

216味中藥中,藥性以寒涼為主,藥味以苦、甘、辛為多,見圖1。歸經以脾、胃經最多,分別為72次和62次;肝、膽經為9次和81次,心、小腸經為7次和55次,肺、大腸經為30和75次,腎、膀胱經為21和62次,心包、三焦經為1和5次。

注:圖1A為藥性,圖1B為藥味

3.2 關聯規則

結果得到關聯圖鏈接共10條,見圖2、表2。基于Apriori算法得到藥組關聯規則8個,見表3。關聯規則增益值均>1,表明各個規則前后項之間均存在關聯性。以“大黃、甘草→黃芩”為例,178首處方中出現該藥組規則的頻率為10.11%。在所有出現“大黃、甘草”的方劑中,同時出現黃芩的概率為66.67%。該藥組規則的增益值為4.09,在所得規則中數值最大,體現其較強的前后項關聯性。

圖2 關聯圖

表2 藥對鏈接數

表3 關聯規則

3.3 因子分析

經KMO檢驗和Bartlett球形檢驗,得KMO值為0.651>0.6,效度尚可,適合進行因子分析。P=0.000<0.001,表明納入變量之間存在共線性關系,適合進行因子分析;累計貢獻率為65.117%,說明抽取出的公因子具有良好的代表性。所得碎石圖見圖3,旋轉后的成分矩陣見表4。由圖3可見特征值≥1時的公因子個數為6,而旋轉后的成分矩陣(表4)顯示各公因子的中藥組成,其中載荷系數所示大黃=0.491>0.4,其余皆>0.5,最后整理出公因子6個,見表5。

圖3 方劑碎石圖

表4 旋轉后的成分矩陣

表5 公因子中藥組成

3.4 聚類分析

使用SPSS Statistics 25.0對中藥使用頻數≥10次的17味高頻中藥進行系統聚類分析,結果如圖4所示。取距離為15,結合組方用藥規律,將上述藥物分為6種組合,見表6。

圖4 聚類譜系圖

表6 聚類組合

4 結 論

《備急千金要方》集唐代以前醫學之大成,孫思邈尤重兒科,并提倡單獨設科,其中《備急千金要方·少小嬰孺方》所載內服方體現了孫氏治療兒科疾病的學術特色,是對前世醫家學術思想的傳承和創新,為后人的臨床實踐提供了理論源泉。

4.1 巧用下法,將軍使之

孫思邈巧用下法治療兒科疾病,尤重大黃,正所謂“小兒始生,生氣尚盛,但有微惡,則須下之,必無所損,及其愈病,則致深益,若不時下,則成大疾,疾成則難治矣”[1]74,這體現了孫思邈對小兒生理、病理特點的認識。小兒為純陽之體,易虛易實,易寒易熱。若外感邪氣、內有郁積,易化熱化火。小兒外感化熱迅速,太陽未解,熱傳陽明、少陽,邪郁體內,當瀉下通腑以祛邪,邪去則正安,否則邪戀體內恐成大病。正因為孫思邈對大黃的性味歸經、處方配伍了然于胸,并且在臨床實踐中反復驗證總結療效;故在診治兒科疾病時洞若觀火,重視大黃的運用。

本研究高頻藥物統計結果示,《備急千金要方·少小嬰孺方》中除了常用于調和諸藥的甘草外,其余藥物多以大黃為首攻逐瀉下,中藥性味顯示以苦降之藥味占比最大,藥性偏于寒涼,綜合來看與大黃之性味相契合。關聯規則分析結果得出,關聯緊密的藥對中5組都含大黃,如“大黃-黃芩”“大黃-甘草”“大黃-茯苓”等,其中“大黃-黃芩”鏈接數最大,使用最多。因子分析所得6個公因子中,3組以苦寒降瀉藥物為主,用以破除癥瘕積聚,蕩滌胃腸,清降肺氣等。

在治療驚癇時,龍膽湯、大黃湯、白羊蘚湯等方均運用了大黃。此外,在咳嗽、癖結脹滿、癰疽瘰疬等疾病論治中都廣泛使用大黃。大黃在不同內服方中通過配伍發揮其不同功效:芒硝紫丸中大黃與芒硝相須為用,瀉下攻積,排除積滯來治療小兒宿食、癖氣、痰飲。竹瀝湯中竹瀝、黃芩等配伍大黃,目的是助大黃清熱破痰通腑,共奏清熱化痰之效。

孫思邈運用下法,精確掌握方藥瀉下強度,主要用藥不宜過量,當方證合一,如“若四味紫丸不得下者,當以赤丸下之,赤丸不下,當倍之,若已下而余熱不盡,當按方作龍膽湯稍稍服之”[1]74,充分顯示了孫氏使用下法嚴謹細微。峻烈猛藥運用靈活,對證處方邪去兒安,此法與“有病則病受之” 及“有故無殞,亦無殞也”的思想如出一轍。

現代中醫在臨床中使用下法應全面分析證候并結合患兒體質謹慎使用,不能照搬書中原方將巴豆、甘遂、芫花等有毒峻下之劑用于小兒,應對方藥謹慎判別,有所取舍和變換。

4.2 寒熱并用,攻補兼施

《備急千金要方》最突出的特點在于寒熱并用,攻補兼施,雖然這在歷代名方中皆有體現,但在《備急千金要方》中最為集中和典型。張璐在《千金方衍義》[5]中分析到:“歷觀千金諸方,每以大黃同姜桂任補益之用,人參協硝黃佐克敵之功。”正是體現了這一用藥特色。

小兒的病因病機特點與成人不同。小兒內多傷于乳食,外多傷于六淫及疫癘之邪,先天因素是特有的病因,疾病種類上也與成人略有不同,因而兒科治則有其自身特點。《備急千金要方·少小嬰孺方》的治則是以瀉法為主,兼以滋養補益之法,寒熱并用、攻補兼施。例如:治療小兒傷寒病久不除或是復發的五味子湯,用黃芩、前胡、石膏、黃連等寒涼藥清熱,大黃配伍芒硝瀉下,又用五味子、麥冬、當歸滋陰養血,體現了攻補兼施、祛邪扶正之義。又如:本研究表2所示“大黃-肉桂”這一藥對,大黃苦寒通下,肉桂辛熱溫中,兩藥合用,寒熱相濟以性歸和平,降氣平肝,扶陽通便。

本研究結果示,高頻藥物前5味藥依次為補脾益氣、調和諸藥之甘草,瀉下攻積、清熱瀉火之大黃,補火助陽、引火歸元之肉桂,清熱燥濕、瀉火解毒之黃芩及柔肝止痛、平抑肝陽之白芍。寒熱皆有,補瀉相佐,從性味歸經來看,歸臟經為主。五臟藏精,小兒精氣充盛,臟氣清靈,治病開方時需保護精氣、補益臟氣。歸經在各臟腑均有涉及,但以脾、胃經為主,說明即使孫思邈多用峻烈猛劑,也著眼于中焦脾胃:比如:在治療小兒癖結脹滿時,以瀉下化積、清熱解毒為主,不忘用人參、麥冬培土生金,補益脾肺。治療小兒霍亂吐痢時,用厚樸下氣除滿,同時運用人參、白術、甘草顧護脾胃。另外,茯苓、白術之補益脾胃也可散見于諸方。因子分析和聚類分析可見,F1具有疏肝理氣,健脾和中之效,常用于治療小兒癖實有熱、食不消化等疾病;聚類分析譜系圖發現大黃和黃芩的距離最近,一主瀉下、一主清肺熱,正合“肺與大腸相表里”之論[6],又有現代醫學研究肺、胃、腸相關論[7]治療小兒上呼吸道感染疾病[8]與其不謀而合。F3養陰生津,潤腸通便,是增液承氣湯的重要組成,常用于治療小兒氣虛便秘、燥結于腑等疾病。F5溫經通絡,補氣養血,常用于治療小兒手足厥寒或四肢疼痛等疾病。如大黃湯治少小風癇積聚,腹部絞痛。方中人參益氣,當歸養血,細辛祛風止痛。該組方因子多見于溫里劑如當歸四逆湯。F6是清肺熱之經典配伍,杏仁味苦,降利肺氣以平喘,與辛甘大寒之清瀉肺熱的石膏相配伍則清肅肺氣之力更強;結合聚類分析結果C2來看,組方為仲景之麻杏石甘湯,常用于痰熱閉肺證小兒肺炎的治療[9]。有研究顯示,加味麻杏石甘湯治療支原體肺炎可提升抗炎因子水平,抑制機體炎癥,提升機體免疫功能,改善外周血指標水平,增強患兒肺功能[10]。

綜上所述,《備急千金要方·少小嬰孺方》充分體現了寒熱并用、攻補兼施的用藥特色。

4.3 善用小方,配伍精煉

《備急千金要方·少小嬰孺方》所載方劑中小方頗多,其中單味藥72首,兩味藥組成的方劑有21首,三、四味藥組成的方劑分別有8、11首。小方力專而效達,單方驗方用藥靈活多變,常常同病多方,體現了孫思邈治療兒科疾病善用小方的特點。《儒門事親·卷一·七方十劑繩墨訂一》[11]曰:“病無兼證,邪氣專,可一、二味而治者,宜君一臣二之小方。”兒科疾病有其自身特點,在疾病之初,因為小兒稚陰稚陽,往往疾病不復雜,小兒臟氣清靈,隨撥隨應,用小方就可效如桴鼓。孫思邈在治療小兒夜啼時用到一物前胡丸,僅前胡一味藥即可宣散風熱,下氣,消痰,邪去則夜寐安;用桑汁一味藥清熱治療鵝口瘡,用黍米汁補益脾氣治療鵝口瘡,與西醫學治療鵝口瘡用抗生素[12]和益生菌[13]提高免疫力療法較為相似。這體現了孫思邈使用單方、驗方已達到爐火純青的境地。

孫思邈使用小方時配伍精煉。本研究所得高頻藥物中麻黃、杏仁、大黃3味藥組成便是治療小兒時行溫病的黑散,方中用麻黃宣發表邪,杏仁降利逆氣,大黃蕩滌腸腑。大黃有安和五臟之功;麻黃兼有破除癥堅之力;杏仁交通中外,有表里雙解之意內涵于此。高頻藥物中肉桂和苦杏仁是孫氏治療小兒喉痹用方之一,其配伍巧妙之處在于杏仁疏利開通氣分之郁,有通肺利咽喉之妙用;肉桂功在補火助陽,引火歸元。小兒肝常有余,腎常不足,易木火刑金,虛火上炎,虛陽浮越于咽喉而致喉痹,杏仁和肉桂,一治標一治本,一入肺一入腎,配伍精妙。治療小兒氣疝所用王瓜根、芍藥、當歸同樣體現了孫氏攻補兼施之法。

總而言之,孫思邈在治療兒科疾病時善用小方,配伍精煉,目的是治病求本,平衡陰陽。處方用藥時講究配伍,以求簡、便、廉、驗,以四兩撥千斤之勢治療兒科疾病,主要體現在熱證、實證的治療。

5 小 結

綜上所述,通過數據挖掘分析探討《備急千金要方·少小嬰孺方》上、下兩篇所載內服方的用藥規律,初步總結了巧用下法、寒熱并用、善用小方等學術思想,提示現代中醫治療兒科疾病應注重制衡之道,以中藥之偏性糾正疾病之寒熱,希望能為進一步研究孫思邈《備急千金要方》兒科學術思想提供資料。