利拉魯肽聯合二甲雙胍治療2型糖尿病患者的療效及對胰島素抵抗的影響

張朝霞 董璇

(西安大興醫院內分泌科,陜西 西安 710002)

2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM)是由于胰島素抵抗和胰島素分泌不足引起血糖升高的一種內分泌疾病,在全球有著很高的流行率[1-2]。二甲雙胍的藥物反應個體差異性比較明顯,這導致很多患者單純使用二甲雙胍治療的降糖效果有限,需要聯合其它藥物治療。利拉魯肽是一種人胰高血糖素樣肽-1 (Glucagon-like peptide-1,GLP-1)受體激動劑,是治療T2DM的新型降糖藥物。本研究采用利拉魯肽聯合二甲雙胍治療T2DM。報告如下。

1 對象與方法

1.1一般資料 選擇2020年4月至2021年10月我院接診的89例T2DM患者,納入標準:明確診斷的新發2型糖尿病患者,既往未使用過降糖藥物;18～70歲;體重指數(BMI)≥24.0 kg/m2;糖化血紅蛋白<9%的2型糖尿病患者;精神狀況良好,無認知障礙和老年癡呆;心、肝、腎功能基本正常;臨床資料完整,自愿簽署知情同意書。排除標準:合并甲狀腺疾病及其它內分泌疾病;合并糖尿病酮癥酸中毒;近期服用過對糖脂代謝有影響的藥物;對本研究藥物有禁忌;不可控制的高血壓;不遵醫囑用藥、飲食及運動;有甲狀腺髓樣癌病史或家族史;急性、慢性胰腺炎病史;有明確的精神疾病史,如抑郁、精神分裂、雙向情感障礙;明確的胃腸動力障礙類或梗阻類疾病,如胃輕癱、胃食管反流病;明確的腫瘤病史;嚴重脂代謝障礙:TG≥500 mg/dL(5.7 mmol/L);妊娠或哺乳期婦女;不能在試驗期間采取有效避孕措施的男女受試者;研究者認為不適合入組者。隨機分為兩組,研究組46例:男27例,女19例;年齡45～77歲,平均(56.04±7.15)歲。對照組43例:男25例,女19例;年齡49～74歲,平均(54.82±10.09)歲。兩組一般資料比較無統計學意義(P>0.05)。

1.2方法 研究組:二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司,國藥準字H20023370 )500 mg/次,口服,3次/d;利拉魯肽(丹麥諾和諾德公司,注冊證號S20110046)0.6～1.2 mg/次,每日早餐前皮下注射,1次/d。對照組:僅口服二甲雙胍片,500 mg/次,3次/d。兩組患者每隔2～3 d自測指尖血糖,目標血糖:空腹血糖(Fasting plasma glucose,FPG)5～7 mmol/L、餐后2 h血糖(2h postprandial plasma glucose,2hPG)7～10 mmol/L。兩組患者均觀察12周。觀察指標:兩組患者治療前后進行口服葡萄糖耐量試驗檢測FPG,檢測標準饅頭2hBG;檢測糖化血紅蛋白(glycatedhemoglobin A1c,HbA1c)和空腹胰島素(fasting insulin,FINS)。采用穩態模式評估法評價胰島素抵抗指數(homeostasis model assessment-insulin resistance index,HOMA-IR)=FINS×FPG/22.5。檢測血清總膽固醇(Total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglycerides,TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)水平。并進行體格檢查,計算體質量指數(Body Mass Index,BMI)和腰臀比。

1.3統計學方法 采用SPSS24.0統計軟件分析處理數據,計數資料以率表示,采用χ2檢驗;計量資料以表示,采用t檢驗。P<0.05表示有統計學意義。

2 結 果

2.1兩組治療前后血糖水平和HbA1c比較 兩組治療后FBG、2hBG、HbA1c均明顯降低(P<0.05),且研究組FBG、2hBG、HbA1c均明顯低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后血糖和HbA1c水平比較

2.2兩組治療前后體格檢查比較 治療后研究組BMI和腰臀比明顯降低(P<0.05),研究組BMI明顯低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后體格檢查比較

2.3兩組治療前后HOMA-IR比較 治療前研究組、對照組的HOMA-IR分別為(4.17±1.09)、(4.22±1.51),對比無差異(P>0.05);治療后分別為(2.56±0.83)、(3.83±0.85),相比治療前均降低,且研究組低于對照組(P<0.05)。

2.4兩組治療前后血脂比較 治療后研究組血脂水平改善明顯優于對照組(P<0.05),TC、LDL-C水平明顯低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后血脂比較

2.5兩組不良反應發生情況比較 研究組出現低血糖2例(4.35%),胃腸道反應3例(6.52%);對照組出現低血糖1例(2.33%),胃腸道反應2例(4.65%),研究組不良反應較高于對照組,但大都輕微,均可耐受,兩組比較無統計學意義(P>0.05)。

3 討 論

GLP-1由腸道L細胞分泌,主要響應食物攝入,它具有廣泛的生理作用,包括以葡萄糖依賴性方式刺激胰島素分泌和減少胰高血糖素分泌,并導致肝葡萄糖產生減少[3]。在動物模型中,它可促進β細胞增殖和新生,同時減少細胞凋亡。利拉魯肽作為長效GLP-1受體激動劑被批準用于T2DM的治療,它可帶來血糖和體重控制的雙重益處,此外還可調節高血壓、左心室功能、心臟脂肪變性、氧化應激和細胞凋亡等[4],對T2DM及其并發癥具有獨特的治療潛力。

本結果顯示,與對照組比較,研究組治療后的FBG、2hBG、HbA1c水平控制更滿意,證明利拉魯肽聯合二甲雙胍治療對高血糖的控制是可觀的。一些研究表明,更早開始使用長效 GLP-1受體激動劑可對 T2DM患者產生更好的降糖作用[5]。Meta分析顯示,當療程<52周時,GLP-1受體激動劑對FPG的控制效果與胰島素相當,但更長療程時GLP-1受體激動劑對FPG的控制則不如胰島素有優勢[6]。BMI≥28 kg/m2定義為肥胖。本研究患者總體偏于肥胖,適度減重有利于改善血糖控制和胰島素抵抗,并減少心腦血管疾病的風險因素。本結果顯示,治療后研究組BMI和腰臀比明顯降低,而對照組雖有所下降,但尚未達到統計學意義,提示二甲雙胍單藥治療的減重效果緩慢,而聯合利拉魯肽則能更快降低BMI。研究表明,利拉魯肽可有效降低控制不佳的T2DM患者的肝臟脂肪含量[7]。對于2型糖尿病患者來說,減重尤其具有挑戰性,一方面是由于存在肥胖相關的激素和代謝異常,另一方面是可用于減肥的藥物選擇很少,即便通過生活方式干預和使用降糖藥將體重減輕,也可能面臨體重反彈。利拉魯肽可抑制食欲中樞增加飽腹感,并能延緩食物消化,延長胃排空,減慢胃腸蠕動,通過減少食物攝入而非增加能量消耗來達到減輕體重的目的[8],這種顯著的胰外作用對于肥胖T2DM患者來說具有重要意義。相應地,研究組血脂(TC、LDL-C)水平改善明顯優于對照組,即利拉魯肽聯合二甲雙胍治療也有利于促進T2DM患者脂代謝的改善。研究表明,利拉魯肽對餐后乳糜微粒代謝具有特定作用,可將乳糜微粒中的apoB48合成減少60%,并提高乳糜微粒的甘油三酯/apoB48比率,降低乳糜微粒清除率,以及減少低密度脂蛋白1—甘油三酯的分泌[9]。本結果顯示,兩組治療后HOMA-IR均明顯降低,而對照組顯然不及研究組,提示利拉魯肽聯合二甲雙胍對胰島素抵抗的改善具有疊加作用。利拉魯肽改善胰島素抵抗的內在機制復雜,可能與提高血漿高分子量脂聯素的含量[10]。本研究顯示研究組不良反應較高于對照組,但大都輕微,均可耐受,兩組比較無統計學意義(P>0.05)。本研究較少出現不良反應,需長期評估藥物安全性。

綜上所述,利拉魯肽聯合二甲雙胍治療T2DM具有協同作用,對減輕體重、改善胰島素抵抗、調節糖脂代謝可發揮更滿意的效果。