上海市普陀區婦嬰保健院門診復方口服避孕藥使用分析與現狀思考

林濤 劉晶晶

（上海市普陀區婦嬰保健院藥劑科，上海 200062）

復方口服避孕藥（combined oral contraceptives，COCs）是指含低劑量雌激素和孕激素的復合甾體激素制劑，通過抑制女性排卵、改變宮頸黏液性狀、改變子宮內膜形態、改變輸卵管功能等多種途徑起到避孕作用。目前臨床主流的COCs 具有高效、簡便、可逆的優勢，在發達國家被廣泛接受和使用[1～2]。隨著研究的不斷深入，COCs 在治療異常子宮出血、多囊卵巢綜合征、子宮內膜異位癥、子宮內膜息肉、子宮腺肌病等方面的作用逐漸受到重視，在婦科內分泌疾病的治療中也占有重要地位[3]。上海市普陀區婦嬰保健院是一所二級甲等婦產科?？漆t院，對COCs 的使用具有一定代表性。本次研究對普陀區婦嬰保健院門診COCs 的使用情況進行調查分析，為促進COCs 的合理用藥提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

通過普陀區婦嬰保健院信息系統選取于2022 年1 月1 日—12 月31 日使用過COCs 的所有門診處方，排除未收費和退藥的處方，共1 027 張。

1.2 研究方法

收集1 027 張COCs 門診處方使用者的年齡、主要臨床診斷、用藥品種和用法用量等信息，對相關信息進行匯總、篩選和分析，COCs 的使用品種信息見表1。

表1 普陀區婦嬰保健院COCs品種信息

1.3 統計學方法

用SPSS 25.0 軟件進行統計分析，計數資料以百分率（%）表示，行F檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 COCs 使用基本信息

1 027 張COCs 門診處方中，婦科（含宮頸、內分泌和不孕癥專病門診）處方963 張（93.8%），計劃生育科處方64 張（6.2%），COCs 用藥記錄1 027 條。

2.2 COCs 使用者年齡分布

1 027 張COCs 門診處方中，使用者年齡最小為11 歲，最大為55 歲，平均年齡為（29.25±7.15）歲。20～39 歲是COCs 的主要使用年齡段，有841 名（81.9%）；其次為11～19 歲的青春期女性，有119 名（11.6%）；≥40 歲女性使用較少，僅有67 名（6.5%）。

2.3 COCs 使用情況

1 027 條COCs 用藥記錄中，排名前3 位的臨床診斷分別為異常子宮出血、多囊卵巢綜合征和子宮內膜異位癥，均為非避孕用途，臨床診斷為女性避孕的COCs 用藥記錄僅有46 條（4.5%）。

炔雌醇環丙孕酮片最常使用于治療多囊卵巢綜合征，屈螺酮炔雌醇片最常使用于治療異常子宮出血，2種COCs 在普陀區婦嬰保健院的臨床使用差異具有統計學意義（P＜0.001），見表2。

表2 門診COCs的臨床診斷分布 [n（%）]

COCs 使用于治療異常子宮出血最常見的用法用量為每日口服1 片（85.8%），與藥品說明書上的常規服藥劑量一致，見表3。

表3 COCs使用于治療異常子宮出血時的用法用量 [n（%）]

3 討論

3.1 COCs 發展趨勢

COCs 自問世以來的發展主要體現在以下幾方面[3]：（1）雌激素劑量逐漸減少至20～35 μg，以降低靜脈血栓栓塞癥發生風險；（2）發現和使用更具天然孕激素特性的不同類型孕激素藥物，減少孕激素相關不良反應，如雄激素活性和水鈉潴留；（3）改進COCs 用藥模式，從最初模擬自然的28 d 月經周期，到21 d/7 d 方案（21 d 活性攝入期加7 d HFI），再到HFI 更短的24 d/4 d 方案，目的是通過人為降低雌孕激素的血藥濃度從而誘導每月撤退性出血。

3.2 COCs 品種分析

普陀區婦嬰保健院使用的COCs 品種為炔雌醇環丙孕酮片和屈螺酮炔雌醇片，均符合WHO、FDA 和國際計劃生育聯合會對COCs 中雌激素含量≤35 μg 的推薦標準。相關研究認為，使用COCs 后靜脈血栓栓塞癥的發生風險與其中的雌激素含量存在關聯性，雌激素含量越低，使用后靜脈血栓栓塞癥的發生風險就越小。使用炔雌醇含量＜20 μg 的COCs 后，靜脈血栓栓塞癥的發生風險是否會進一步下降，目前尚無定論[3-4]。2 種COCs 的孕激素含量分別為醋酸環丙孕酮2 mg 和屈螺酮3 mg，醋酸環丙孕酮具有很強的雄激素拮抗作用，可改善胰島素抵抗；屈螺酮能產生強于天然孕酮20 余倍的抗鹽皮質激素作用，減少水鈉潴留[5]。炔雌醇環丙孕酮片為21 d/7 d 的用藥方案，屈螺酮炔雌醇片則為24 d/4 d 的用藥方案，后者的HFI 更短。Hauck 和Brown[6]的研究顯示，HFI 更短的COCs 用藥方案能更充分地抑制女性卵泡發育，減少激素撤退相關癥狀的發生率和嚴重程度。鑒于靜脈血栓栓塞癥的發生風險[5]，目前我國已刪除炔雌醇環丙孕酮片適應證中與女性避孕相關的治療用途，僅批準用于治療育齡期女性的痤瘡和多囊卵巢綜合征。

3.3 使用人群年齡特點

普陀區婦嬰保健院的COCs 在20～39 歲的育齡期女性中使用最多，該年齡段女性的生殖與內分泌功能較為旺盛，因此對COCs 有較強的使用需求；11～19 歲年齡段使用COCs 人數次之，因青春期女性下丘腦-垂體-卵巢軸精細調節功能尚未成熟，可能會出現無排卵或稀發排卵，從而導致異常子宮出血，《排卵障礙性異常子宮出血診治指南》[14]推薦青春期異常子宮出血患者選擇COCs 用于出血期止血和調整月經周期。

COCs 在≥40 歲人群中使用較少（6.5%），這可能與靜脈血栓栓塞癥風險增加及女性生育率下降有關，年齡是使用COCs 后發生靜脈血栓栓塞癥的明確獨立危險因素[4,7-8]。≥40 歲女性應在排除相關禁忌證后方能使用COCs，并在最初3～12 個月內密切隨訪；對于正在使用COCs 的≥40 歲女性，可在排除禁忌情況后繼續使用，并定期進行安全性評估。

3.4 主要應用分析

COCs 對各種無結構改變的病因所致異常子宮出血均有治療作用，應用COCs 可減少月經量，周期性使用可使月經周期規律。《異常子宮出血診斷與治療指南》[9]未對COCs 具體品種進行推薦，本次調查結果顯示，普陀區婦嬰保健院治療異常子宮出血時選擇屈螺酮炔雌醇片多于炔雌醇環丙孕酮片，可能與前者雌激素含量更低及副作用更少有關。

《多囊卵巢綜合征中國診療指南》[10]推薦使用COCs進行月經周期調整和抗雄激素治療，COCs 可抑制卵巢和腎上腺產生的雄激素，增加性激素結合球蛋白，進一步減少游離雄激素。普陀區婦嬰保健院的2 種COCs 所含孕激素均具有抗雄激素活性作用，但醋酸環丙孕酮的抗雄激素活性是屈螺酮的3 倍，因而炔雌醇環丙孕酮片更適用于伴有高雄激素血癥的多囊卵巢綜合征患者[3]。本次調查結果顯示，普陀區婦嬰保健院治療多囊卵巢綜合征時選擇炔雌醇環丙孕酮片多于屈螺酮炔雌醇片，2種COCs 的臨床使用差異具有統計學意義（P＜0.001），推測原因可能為炔雌醇環丙孕酮片已納入國家醫保支付范圍，而屈螺酮炔雌醇片為自費藥物。

其他應用方面，COCs 可作為子宮內膜異位癥和子宮腺肌病的長期維持用藥，其通過抑制排卵和子宮內膜的生長負反饋抑制下丘腦-垂體-卵巢軸，形成體內低雌激素環境，從而達到緩解疼痛、減少月經量等的目的[11～12]。COCs 還可用于改善絕經前子宮內膜息肉的異常出血癥狀，《子宮內膜息肉診治中國專家共識》[13]建議術后暫無生育要求的患者可連續使用3～6 個周期的COCs，COCs 中的孕酮可對抗子宮內膜局部雌激素，使子宮內膜萎縮并周期性剝脫，抑制息肉生長。COCs 是WHO 重點推薦的人工流產后避孕方法，其優勢是不受人工流產方式與并發癥的限制，以減少再次非意愿妊娠和反復流產對女性造成的傷害[2]。需要注意的是，COCs在子宮內膜增生中的應用尚缺乏高質量的有效性證據，《中國子宮內膜增生管理指南》[14]將其列為子宮內膜增生不伴非典型的二線治療用藥，使用前應對患者告知使用風險與利弊，做到知情同意。

3.5 思考

每100 名婦女在使用某種避孕方法1 年時的妊娠率稱為比爾指數（Pearl Index，PI），一般PI＜1 即屬于高效避孕，相關研究結果顯示，堅持和正確使用COCs 的PI 約為0.1[2,7]。Haakenstad 等[15]開展的一項跨度從1970年至2019 年的全球避孕方式研究顯示，我國選擇口服避孕藥的人數僅占2.9%，使用率明顯低于歐美等發達國家，使用COCs 的主要顧慮包括是否影響生育能力、是否會增加腫瘤發生率及對性激素副作用的擔憂等[16]。

臨床醫師應對患者開展正確的COCs 使用宣教，告知大多數健康的育齡期女性都能夠安全使用COCs。若育齡期女性選擇COCs 用于單純避孕，建議在使用前評估其使用依從性、靜脈血栓栓塞癥風險和COCs 帶來的獲益，選擇風險相對較小和可及性更佳的COCs 品種。臨床藥師應對COCs 使用者提供藥學服務，如對COCs的初次使用者進行用藥宣教，告知包括藥物相互作用、如何應對COCs 漏服、非預期性出血及停藥后的撤退性出血等；在使用COCs 過程中可對使用者進行定期藥學評估，若出現心血管疾病、肝腎功能異常、靜脈血栓栓塞癥等，可及時進行鑒別和處理[17-18]。

綜上所述，普陀區婦嬰保健院的COCs 使用未見明顯不合理問題，使用者多為育齡期女性，以治療婦科內分泌疾病為主，單純用于避孕的使用者較少。目前使用的COCs 品種基本能夠滿足臨床需要，存在超說明書用藥情況的已經藥事管理與藥物治療學委員會討論通過并備案，以保障臨床用藥安全。