基于Beers 標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)住院老年非瓣膜性心房顫動(dòng)患者直接口服抗凝藥物的潛在不適當(dāng)用藥研究

柳浦青，陳靜文，壽張軒*

心房顫動(dòng)患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)是非心房顫動(dòng)患者的5倍，而年齡越大心房顫動(dòng)卒中風(fēng)險(xiǎn)越高，因此規(guī)范抗凝治療以預(yù)防卒中事件對(duì)老年心房顫動(dòng)患者尤為重要［1］。隨著直接口服抗凝藥物（DOACs）的上市和國內(nèi)外抗凝指南的更新，DOACs 逐漸替代維生素K 拮抗劑——華法林，成為非瓣膜性心房顫動(dòng)（NVAF）患者抗凝治療的首選藥物［2］。雖然DOACs 具有臨床療效確切、無需常規(guī)檢測(cè)凝血功能的優(yōu)點(diǎn)，但其血藥濃度個(gè)體差異大［3］，且體內(nèi)代謝受肝腎功能以及藥物相互作用因素的影響［4］，臨床使用中仍然存在諸多潛在不安全因素。老年人疾病譜廣、合并癥多，肝腎功能較差，多重用藥現(xiàn)象嚴(yán)重［5］，潛在不適當(dāng)用藥（PIM）成為臨床醫(yī)生和藥師共同關(guān)注的焦點(diǎn)。Beers 標(biāo)準(zhǔn)是開發(fā)最早、應(yīng)用最廣的臨床常用PIM 評(píng)價(jià)工具，旨在減少藥物不良事件［6］。2019 版的Beers 標(biāo)準(zhǔn)對(duì)老年患者、住院老年患者DOACs 的PIM 問題也進(jìn)行了相應(yīng)更新。Beers 標(biāo)準(zhǔn)關(guān)于DOACs 部分的內(nèi)容在臨床實(shí)踐指導(dǎo)中需要結(jié)合抗凝治療指南和DOACs 藥品說明書進(jìn)行互相補(bǔ)充。世界各國均有DOACs 使用指南或手冊(cè)，但是沒法形成統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，而指南中提到各醫(yī)療機(jī)構(gòu)可形成符合各自醫(yī)療機(jī)構(gòu)的抗凝治療手冊(cè)和合理用藥評(píng)價(jià)原則［7-13］。

因此，本研究基于Beers 標(biāo)準(zhǔn)，整合了國內(nèi)外DOACs 相關(guān)藥品說明書和心房顫動(dòng)抗凝治療指南［1-2，10-13］，制訂本院3 種DOACs 包括利伐沙班片、艾多沙班片和達(dá)比加群酯膠囊的PIM 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。心血管內(nèi)科是收治心房顫動(dòng)患者的主要科室，希望通過回顧性調(diào)查分析心血管內(nèi)科老年心房顫動(dòng)患者抗凝治療中存在的PIM情況，為指導(dǎo)臨床DOACs 合理使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 制訂PIM 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容 制訂DOACs 的PIM 標(biāo)準(zhǔn)：在Beers 標(biāo)準(zhǔn)［9］基礎(chǔ)上，主要依據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的利伐沙班片、艾多沙班片和達(dá)比加群酯膠囊的藥品說明書，參考美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和英國藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）批準(zhǔn)的利伐沙班片、艾多沙班片和達(dá)比加群酯膠囊藥品說明書，并結(jié)合《心房顫動(dòng)：目前的認(rèn)識(shí)和治療建議（2021）》［2］、《2022 科學(xué)聲明：房顫卒中預(yù)防（第2 部分）》［10］、《2021 APSC 共識(shí)建議：直接口服抗凝藥在亞洲房顫患者中的應(yīng)用》［11］、《2020 CCS/CHRS 綜合指南：心房顫動(dòng)的管理》［12］、《2021 EHRA 實(shí)踐指南：非維生素拮抗劑口服抗凝藥物在房顫患者中的應(yīng)用》［13］國內(nèi)外心房顫動(dòng)抗凝治療DOACs臨床使用和藥物治療管理指南。制訂DOACs 的PIM 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的專家組成員共5 名，包括藥劑科主任、心血管內(nèi)科主任、醫(yī)務(wù)科副主任、心血管內(nèi)科醫(yī)師、心血管專科臨床藥師，經(jīng)過2 輪圓桌會(huì)議討論，最終擬訂心房顫動(dòng)患者3 種DOACs 相關(guān)的PIM 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，包括以下7 項(xiàng)內(nèi)容：（1）DOACs 用于心房顫動(dòng)的適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)（表1）；（2）DOACs 劑量與腎功能水平匹配PIM 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（表2）；（3）DOACs 在不同肝功能水平患者中使用標(biāo)準(zhǔn)（表3）；（4）DOACs 藥物相互作用PIM評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（表4）；（5）年齡相關(guān)DOACs 劑量PIM 評(píng)價(jià)參考：一般情況下，年齡＞80 歲的老年心房顫動(dòng)患者，達(dá)比加群酯膠囊推薦劑量為110 mg/次，2 次/d；（6）體質(zhì)量相關(guān)DOACs 劑量PIM 評(píng)價(jià)參考：一般情況下，體質(zhì)量≤60 kg 的老年心房顫動(dòng)患者，艾多沙班片推薦劑量為30 mg/次，1 次/d；（7）出血風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)DOACs劑量PIM 評(píng)價(jià)參考：一般情況下，Has-Bled 評(píng)分≥3 分，DOACs 推薦使用低劑量。

表1 DOACs 用于心房顫動(dòng)的適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)Table 1 Criteria of indication of DOACs for atrial fibrillation

表2 DOACs 劑量與腎功能水平匹配評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)Table 2 Criteria of DOACs dose matched to renal function

表3 DOACs 在不同肝功能水平患者中使用標(biāo)準(zhǔn)Table 3 Criteria of DOACs use matched to liver function

表4 DOACs 藥物相互作用PIM 評(píng)價(jià)表Table 4 Criteria of PIM related with DOACs drug interaction

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 回顧性收集2022 年浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院HIS 系統(tǒng)中在心血管內(nèi)科住院且接受DOACs（包括利伐沙班片、艾多沙班片和達(dá)比加群酯膠囊）抗凝治療的心房顫動(dòng)患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）診斷為心房顫動(dòng)；（2）年齡≥65 歲；（3）住院時(shí)間3～30 d；（4）正在接受利伐沙班片或艾多沙班片或達(dá)比加群酯膠囊的抗凝治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：住院期間死亡。通過調(diào)閱電子病歷，提取患者的基本信息：包括住院號(hào)、姓名、性別、年齡、診斷（疾病名稱、數(shù)目）、腎功能、肝功能、抗凝藥物（品種、劑量、頻次）、藥物品種數(shù)目、住院時(shí)長(zhǎng)、住院大出血事件、住院血栓事件、住院抗凝相關(guān)死亡（血栓或者出血）。腎功能水平采用肌酐清除率計(jì)算公式：CrCl（mL/min）=［（140-年齡）×體質(zhì)量］/［72×血肌酐（mg/dL） ］×0.85（女性）［14］。肝功能水平參考Child-Pugh 評(píng)價(jià)量表細(xì)則［15］。

1.3 PIM 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 由1 名心血管專科臨床藥師按照制訂的DOACs 的PIM 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)所涉及病歷逐一點(diǎn)評(píng)，點(diǎn)評(píng)結(jié)果由1 名心血管臨床醫(yī)生進(jìn)行復(fù)核，若雙方持不同意見，則交由醫(yī)務(wù)科判定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用Excel 軟件收集原始數(shù)據(jù)，并對(duì)患者基本信息及評(píng)價(jià)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示。

2 結(jié)果

2.1 患者基本資料 本研究最終共納入89 例老年心房顫動(dòng)患者（圖1），其中男45 例（50.56%），女44 例（49.44%）；年齡65～92 歲，平均年齡（77.9±8.1）歲；體質(zhì)量39.5～88.5 kg，平均體質(zhì)量（62.6±11.4）kg；腎功能水平CrCl 10～118 mL/min，平均CrCl（56.45±22.02）mL/min；肝功能A 級(jí)81 例（91.01%），肝功能B 級(jí)8 例（8.99%）；合并疾病數(shù)3～17 種，平均疾病數(shù)（9.47±3.17）種；CHA2DS2-VASc 評(píng)分2～9 分，平均（5.15±1.77）分；Has-Bled評(píng)分0～3分，平均（1.42±0.64）分；服藥品種數(shù)2～15 種，平均藥品種數(shù)（7.26±2.60）種；住院日3～29 d，平均住院日（9.18±5.30）d。所有入組老年心房顫動(dòng)患者中，接受利伐沙班片抗凝治療者63 例（70.79%）；接受艾多沙班片抗凝治療患者18 例（20.22%）；服用達(dá)比加群酯膠囊抗凝治療患者8 例（8.99%）。患者基本資料見表5。

圖1 入組流程圖Figure 1 Flow chart of admission

表5 入組患者的基線特征Table 5 Baseline characteristics of NVAF patients

2.2 PIM 評(píng)價(jià)結(jié)果 按照所制訂的PIM 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示：89 例住院老年心房顫動(dòng)患者中發(fā)生DOACs 相關(guān)的PIM 患者50 例，總發(fā)生率為56.18%。其中利伐沙班PIM 患者41 例（82.00%）；艾多沙班PIM 患者5 例（10.00%）；達(dá)比加群酯患者4 例（8.00%）（表6）。按照發(fā)生例次計(jì)算，3 種DOACs 抗凝治療相關(guān)的PIM 共計(jì)58 例次，其中利伐沙班47 例次（81.03%）；艾多沙班6 例次（10.35%）；達(dá)比加群酯5 例次（8.62%）。

表6 3 種DOACs 7 項(xiàng)PIM 匯總Table 6 Summary of seven categories of PIM for three DOACs

腎功能水平與DOACs 劑量不匹配導(dǎo)致PIM 共計(jì)44例次，位居所有PIM 項(xiàng)目之首，占比75.86%：其中利伐沙班PIM 患者37 例次（84.09%），35 例次為劑量不足，2 例次為劑量過大；艾多沙班PIM 患者3 例次（6.82%），1 例次為劑量不足，2 例次屬于慢性腎臟病（CKD）5期使用禁忌證；達(dá)比加群酯PIM 患者4 例次（9.09%），2 例次為劑量不足，2 例次為CKD 4 期禁忌使用。

藥物相互作用與DOACs 劑量的PIM 共計(jì)9 例次，列居各項(xiàng)PIM 項(xiàng)目第二，占比15.52%：其中利伐沙班PIM 患者6 例次，2 例次聯(lián)合使用決奈達(dá)隆，4 例次聯(lián)合使用中草藥連翹；艾多沙班2 例，1 例次聯(lián)合使用克拉霉素片，1 例次聯(lián)合使用決奈達(dá)隆；達(dá)比加群酯PIM 1 例次，該患者聯(lián)合使用決奈達(dá)隆。無適應(yīng)證相關(guān)的PIM 存在。

肝功能水平與DOACs 劑量不匹配導(dǎo)致PIM 共計(jì)4例次，列居第三，占比6.90%，均來自利伐沙班：4 例次心房顫動(dòng)患者，肝功能Child-Pugh B 級(jí)水平（表6），利伐沙班片10 mg/次，1 次/d 抗凝治療。

體質(zhì)量與劑量不匹配所致的DOACs PIM 發(fā)生1 例次，列居最后，占比1.72%：患者為艾多沙班治療，體質(zhì)量＜60 kg，艾多沙班片60 mg/次，1 次/d 治療。

2.3 DOACs 相關(guān)的不良事件 共記錄4 例住院期間DOACs 抗凝治療相關(guān)的不良事件，不良事件發(fā)生率為4.5%：利伐沙班片2 例患者血紅蛋白（HGB）下降＞30 g/L，1 例患者腦梗死；艾多沙班片1 例患者腦梗死；達(dá)比加群酯膠囊無不良事件（表7）。

表7 DOACs 抗凝治療不良事件匯總（例）Table 7 Summary of adverse events in DOACs anticoagulantion

3 討論

老年人一般定義為≥65 歲，WHO 還將老年人細(xì)分為65～74 歲對(duì)應(yīng)young-old，75～84 歲對(duì)應(yīng)old-old 以及85 歲以上對(duì)應(yīng)oldest-old［16］。本研究納入的老年心房顫動(dòng)患者（≥65 歲）在心房顫動(dòng)卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分CHA2DS2-VASc 評(píng)分時(shí)至少可獲得1 分，因此無論男性（≥1 分）還是女性（≥2 分）均有抗凝治療的指征［17］。心內(nèi)科醫(yī)師在心房顫動(dòng)啟動(dòng)抗凝治療方面較為積極，適應(yīng)證把握較好，無適應(yīng)證相關(guān)的PIM，但是在DOACs劑量選擇方面存在較多的PIM 問題。

腎功能水平與DOACs 抗凝治療的劑量存在非常大的安全相關(guān)性。一方面腎臟是DOACs 的主要排泄器官，腎功能水平下降可導(dǎo)致血藥濃度蓄積，極大增加患者出血風(fēng)險(xiǎn)［18］；另一方面，腎功能損害時(shí)造血功能下降，容易導(dǎo)致貧血以及凝血功能下降［19］。本研究結(jié)果顯示入組患者腎功能水平：利伐沙班＞達(dá)比加群酯＞艾多沙班，腎功能水平與DOACs 劑量不匹配的PIM 發(fā)生率：利伐沙班片＞達(dá)比加群酯膠囊＞艾多沙班片。本研究發(fā)現(xiàn)，腎功能水平最佳的利伐沙班治療者，劑量與腎功能水平不匹配PIM 發(fā)生率最高，而腎功能最差的艾多沙班治療者反而PIM 發(fā)生率最低。艾多沙班治療者腎功能水平低于其他兩種DOACs 患者，這可能與臨床醫(yī)生在選擇藥物時(shí)，面對(duì)中度腎功能不全患者格外謹(jǐn)慎，認(rèn)為艾多沙班30 mg/次、1 次/d 抗凝方案，出血風(fēng)險(xiǎn)低于利伐沙班15 mg/次、1 次/d 和達(dá)比加群酯膠囊110 mg/次、2 次/d。回顧DOACs 評(píng)價(jià)表，利伐沙班治療的37 例腎功能劑量不匹配PIM 的患者中，35 例為無理由使用低劑量利伐沙班，其中16 例患者腎功能允許的情況下，使用低劑量利伐沙班15 mg/次、1 次/d，而另外19 例患者腎功能允許的情況下，使用低劑量利伐沙班10 mg/次、1 次/d。一些真實(shí)世界研究發(fā)現(xiàn)，利伐沙班10 mg/次、1 次/d 可在亞洲人群中的臨床效果等同于15 mg 用于歐美高加索人群［20-21］。然而這個(gè)抗凝劑量方案，并未納入中國利伐沙班說明書和心房顫動(dòng)指南。

DOACs 藥物相互作用的主要機(jī)制是聯(lián)合用藥對(duì)P-糖蛋白酶和肝代謝酶CYP3A4 抑制或誘導(dǎo)，影響DOACs 體內(nèi)血藥濃度所致［22］。入組的89 例老年心房顫動(dòng)患者，發(fā)生藥物相互作用相關(guān)的PIM 9 例（8.99%），總體發(fā)生率不高但值得警惕。聯(lián)合用藥中發(fā)生藥物相互作用PIM 最多的是決奈達(dá)隆（4 例）和中藥連翹（4 例）。決奈達(dá)隆屬抗心律失常藥，作用機(jī)制與胺碘酮類似，但不良反應(yīng)明顯減少。決奈達(dá)隆與DOACs可通過抑制P-糖蛋白減少NOACs 外排，增加NOACs 的血藥濃度，從而增加出血風(fēng)險(xiǎn)。利伐沙班和達(dá)比加群酯應(yīng)避免與決奈達(dá)隆聯(lián)合使用，艾多沙班與決奈達(dá)隆聯(lián)合使用應(yīng)選用低劑量［23］。連翹可同時(shí)誘導(dǎo)P-糖蛋白和CYP3A4，促進(jìn)DOACs 外排和代謝，使血藥濃度顯著下降導(dǎo)致抗凝劑量不足。利伐沙班和達(dá)比加群酯聯(lián)用時(shí)血藥濃度下降最為顯著，應(yīng)避免與連翹聯(lián)合使用，艾多沙班血藥濃度下降相對(duì)較小，應(yīng)謹(jǐn)慎聯(lián)合使用［24-25］。

肝功能水平與DOACs 的代謝以及自身凝血功能相關(guān)。藥動(dòng)學(xué)研究顯示：肝功能B 級(jí)，利伐沙班片的藥時(shí)曲線下面積（AUC）可增加125%，血藥濃度升高，增加出血風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)避免使用；艾多沙班在肝功能B 級(jí)患者中，表現(xiàn)為與A 級(jí)相似的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)特性，不推薦但可謹(jǐn)慎使用；達(dá)比加群酯膠囊在肝功能B 級(jí)患者中的藥動(dòng)學(xué)特性和血藥濃度個(gè)體差異大，不推薦但可謹(jǐn)慎使用；所有的DOACs 應(yīng)避免在肝功能C 級(jí)的患者中使用［26］。

關(guān)于體質(zhì)量與DOACs 劑量之間的關(guān)系，僅艾多沙班隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）亞組分析表明體質(zhì)量≤60 kg患者使用低劑量30 mg/次、1 次/d 抗凝治療方案更加安全且有效［27］。對(duì)于高齡心房顫動(dòng)患者，研究顯示使用DOACs 抗凝治療大出血風(fēng)險(xiǎn)尤其消化道出血風(fēng)險(xiǎn)顯著高于華法林［28］。達(dá)比加群酯膠囊明確推薦80 歲以上的患者使用低劑量110 mg/次、2 次/d；艾多沙班推薦80 歲以上患者，在不能耐受30 mg/次、1 次/d 時(shí)，可考慮15 mg/次、1 次/d 治療［29］；但使用利伐沙班片僅存在高齡單一危險(xiǎn)因素，目前指南和說明書均無明確規(guī)定可否選用低劑量。出血風(fēng)險(xiǎn)是臨床使用DOACs 必須考慮的重要因素，Has-Bled 評(píng)分≥3 分為高出血風(fēng)險(xiǎn)，但不是抗凝治療的禁忌證。當(dāng)出血危險(xiǎn)因素不可逆轉(zhuǎn)時(shí)，DOACs 應(yīng)選用小劑量。

綜上所述，DOACs 在老年心房顫動(dòng)患者臨床使用中存在諸多的PIM 問題，特別突出的是利伐沙班不適當(dāng)?shù)蛣┝渴褂茫浯螢槁?lián)合用藥（決奈達(dá)隆、連翹）存在藥物相互作用，以及中度肝功能損害患者使用利伐沙班抗凝治療。DOACs在臨床使用中存在的這些PIM問題，可導(dǎo)致大出血或者血栓不良事件。雖然本研究是回顧性研究，但也反映了真實(shí)世界中DOACs 在老年心房顫動(dòng)患者PIM 問題，為今后臨床藥師開展合理用藥工作提供方向和參考。心房顫動(dòng)抗凝治療需要考慮年齡、體質(zhì)量、疾病狀況、肝腎功能、血栓和出血風(fēng)險(xiǎn)、藥物相互作用等各個(gè)因素，權(quán)衡利弊，為患者制訂個(gè)體化抗凝治療方案。

作者貢獻(xiàn)：柳浦青和陳靜文負(fù)責(zé)查找資料并擬訂DOACs 的PIM 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)施開展醫(yī)囑的點(diǎn)評(píng)，數(shù)據(jù)整理和分析工作，并撰寫論文初稿；柳浦青和壽張軒提供服用DOACs 電子病歷數(shù)據(jù)；壽張軒對(duì)整個(gè)研究和文章的設(shè)計(jì)思路和臨床問題進(jìn)行指導(dǎo)、監(jiān)督和負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。