PXDN基因與腫瘤關系的研究進展

楊國源 綜述 周宇 審校

1.廣東醫科大學，廣東 湛江 524000；2.廣東醫科大學附屬醫院消化內科，廣東 湛江 524000

PXDN基因(Peroxidasin)編碼的蛋白屬于血紅素過氧化氫酶家族，含有多個功能結構域。近年來國內外學者研究發現，PXDN 基因及其蛋白與消化、泌尿生殖等多個系統腫瘤的發生、發展、生物學行為和預后有密切關系，現就其與腫瘤關系的研究進展綜述如下：

1 PXDN基因的生物學特性及其功能

PXDN 基因位于人染色體2p25.3，其編碼的蛋白是一種同源三聚體多結構域血紅素過氧化物酶[1]，PXDN基因除含有過氧化物酶結構域之外，還含有細胞外基質(ECM)蛋白質共有的結構域，富含亮氨酸的重復結構域(LRR)以及血管性血友病因子C型結構域等[2-3]，在細胞外基質的形成及維持細胞外基質完整性過程中起重要作用[4-5]。

基底膜(basement membrane，ΒMS)是細胞外基質特化形成的網膜結構，位于幾乎所有組織細胞層下，包括上皮細胞、內皮細胞和肌肉細胞，它可以為不同組織的細胞提供結構支持并傳遞調節信號[6-7]。膠原蛋白Ⅳ組裝成片狀網絡是基底膜形成的基本機制[8]，而PXDN 可通過半胱氨酸介導蛋白質寡聚化成三聚體復合物，形成亞砜亞胺交聯來穩定膠原蛋白Ⅳ網絡[9-10]；另外，PXDN 在過氧化氫存在下對底物進行酶促氧化，并生成次鹵酸[11]，在次鹵酸的作用下形成共價硫磺酰胺鍵來交聯膠原蛋白Ⅳ(ColⅣ)的C 端非膠原結構域，并以此來鞏固細胞外基質[12-13]。以上研究均提示PXDN 可能在調控細胞外基質和基底膜的結構及功能方面具有重要作用。此外，PXDN 基因還可通過脂多糖與革蘭氏陰性細菌相結合[14]，并借助過氧化物酶在體外催化產生次鹵酸的特性殺死細菌，從而增強肺宿主防御[15-16]。另有研究表明，上皮細胞-間充質轉化(EMT)過程能促進腫瘤細胞的侵襲和擴散，而Snail 家族轉錄抑制因子1 (snail family transcriptional repressor 1，SNAI1)可抑制PXDN 基因的表達及其調控的細胞外基質穩定性，進而參與EMT 過程[17]，提示PXDN可能在腫瘤的發生與發展中發揮重要作用。

2 PXDN基因與腫瘤關系研究

腫瘤的發生發展與環境、遺傳、基因表達等因素相關。截止目前，國內外已有眾多研究發現PXDN基因在泌尿生殖系統、消化系統等腫瘤組織中存在顯著差異表達，并與上皮-間充質轉化過程密切相關，在腫瘤的侵襲、增殖和遷移中發揮作用，并對腫瘤的發生、預后有一定的影響。

2.1 PXDN 基因與消化系統腫瘤 在胃癌中，Wu 等[18]利用COX 分析對包括PXDN基因在內的4 個抗氧化劑相關基因與胃癌患者生存率的相關性進行分析鑒別，發現PXDN基因和胃癌患者的總生存率顯著相關，但不能作為獨立的預測因子，不適宜作為胃癌早期診斷及治療的靶點。Cai 等[19]也利用生物信息學工具對GSE6188、GSE13937 和GSE43732 等食管癌基因微陣列進行分析，發現hsa-miR-1 和hsa-miR-203是上述微陣列中的兩個共同下調基因，而PXDN基因可作為hsa-miR-203 的靶向基因，PXDN 基因有望成為食管癌診斷的生物標志物。然而在肝癌和結腸癌中PXDN 基因的甲基化可能表現不同的作用。Holmila 等[20]應用靶向大規模平行半導體測序來評估血漿循環細胞DNA(cfDNA)中PXDN 基因的甲基化水平，并評估其作為兩個分別來自法國和泰國的肝癌病例組和對照組中肝癌生物標記物的潛力，結果發現PXDN基因的甲基化水平在病例組與對照組之間無顯著差異，表明PXDN基因并不能作為肝癌的生物標記物。另外，Su 等[21]使用Cox 回歸模型和Kaplan-Meier分析評估PXDN基因甲基化作為結腸癌患者經過手術及放化療預后的預測因子，包括無復發生存期(RFS)、無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)，研究發現PXDN的甲基化水平與結腸癌患者預后的關系無統計學意義，表明PXDN基因甲基化狀態和結腸癌患者預后無明顯相關性。綜上所述，PXDN基因及其甲基化在消化系統不同腫瘤中其臨床意義可能不同。

2.2 PXDN 基因與泌尿生殖系統腫瘤 有研究發現，Snai1 的過度表達導致人類前列腺癌細胞中PXDN 基因的表達顯著上調，提示PXDN 基因可能參與前列腺癌的發生、發展過程[22]。Dougan 等[23]也通過免疫組織化學方法分析PXDN 蛋白在前列腺癌組織中的表達，發現PXDN蛋白的表達隨著前列腺癌的進展而增加，與此同時，PXDN 基因被敲除后，前列腺癌組織中的過氧化氫表達增加并激活相關氧化應激通路進而促進腫瘤細胞凋亡，由此推測PXDN基因與前列腺癌的進展密切相關，可能是一種潛在的生物標志物，可用于前列腺癌的靶向治療。在膀胱癌中，Di等[24]從GEO數據集下載膀胱癌基因芯片GSE31684，并構建共表達網，利用分子復合物檢測(MCODE)鑒定PXDN基因并通過TCGA數據集檢查，結果顯示，PXDN基因在膀胱癌中高表達，與患者預后不良及腫瘤分期相關。在宮頸癌中，轉化生長因子β誘導PXDN 基因與鋅指轉錄因子結合，使PXDN基因在參與上皮-間充質轉化過程中表達量下調，說明PXDN基因參與宮頸癌的上皮-間充質轉化過程。也有研究發現，PXDN 基因與卵巢癌也有關。Zheng等[25]研究發現，PXDN基因在卵巢癌組織和細胞中高表達，可通過調節PI3K/Akt通路的激活而在卵巢癌細胞的增殖、侵襲和遷移中發揮促進作用。另一研究發現，血紅素加氧酶-1(HO-1)可調節絨毛膜癌的黏附、信號傳導、轉運和其他關鍵細胞功能，從而促進腫瘤細胞的生長和傳播，而HO-1 的黏附促進作用取決于PXDN 基因在絨毛膜癌細胞中的表達。說明HO-1可能通過PXDN基因參與絨毛膜癌的發生、發展過程[26]。

2.3 PXDN基因與其他系統腫瘤 Shimomura等[27]對111 例口腔鱗狀細胞癌患者的組織樣本進行PXDN蛋白表達的免疫組織化學染色檢測，結果發現，在111例組織中有42例檢測到PXDN蛋白的胞漿表達，而在鄰近的非癌口腔黏膜中，PXDN 蛋白的免疫染色呈陰性或極弱，有淋巴結轉移的患者的PXDN蛋白的表達顯著高于無淋巴結轉移的患者，提示PXDN基因有可能成為口腔鱗狀細胞癌進展的新預測指標。Jayachandran 等[28]發現在轉染PXDNsiRNA 72 h 后，黑色素瘤細胞數量較前顯著減少，同時PXDN基因和EMT標志物之間呈顯著相關。表明PXDN 基因在黑色素瘤中高度表達，并能通過影響細胞的EMT過程來促進黑色素瘤細胞侵襲。也有研究發現，PXDN 基因在增殖性膠質母細胞瘤的微血管系統中顯著性上調，提示PXDN 基因與增殖性膠質母細胞瘤的微血管病變有關[29]。另外，Sun等[30]借助細胞基因網絡方法開發了由包括PXDN 基因在內的十二個基因組成的巨噬細胞相關基因網絡，并驗證其在膠質瘤進展及耐藥性中的作用，研究發現上述巨噬細胞相關基因網絡對膠質瘤患者靶向治療的耐藥性及其預后判斷方面均有重要價值。

3 展望

PXDN 基因已被報道參與多種腫瘤的發生、發展。研究PXDN 基因在腫瘤發生、發展中的作用，分析PXDN基因與腫瘤臨床病理特征的相互關系，探討其在免疫治療、聯合化療、靶向治療等方案的選擇有助于臨床醫師對腫瘤患者制定個體化綜合治療方案，對改善臨床預后具有重要意義。PXDN 基因的研究為腫瘤的發病、診斷與治療帶來新的思路、線索。同時，目前對于PXDN基因與腫瘤的關系研究多在臨床意義方面，在致癌機制方面，特別是與信號通路關系方面鮮有報道，這將是今后進一步研究的方向。