妊娠期糖尿病與妊娠期高血壓疾病相關(guān)性研究進(jìn)展

顏廷媛 陳雅暖 徐金娥 王俊環(huán) 崔雪娜

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院,山東 青島 266003 1 病案管理中心; 2 產(chǎn)科)

2019年美國糖尿病協(xié)會將妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)定義為中晚孕期首次發(fā)現(xiàn)的糖代謝異常,不包括孕前已經(jīng)存在的1型或2型糖尿病[1］。近年來,隨著孕婦生活水平的不斷提高,及國際妊娠合并糖尿病共識小組降低了診斷GDM標(biāo)準(zhǔn)的閾值,使我國孕婦診斷為GDM的人數(shù)逐年增加[2］。雖然大部分GDM孕婦在產(chǎn)后可恢復(fù)正常糖耐量,但胰島β細(xì)胞的功能會有不同程度的受損,將來發(fā)生2型糖尿病以及代謝病的概率增高,因此在某種意義上,妊娠是檢驗(yàn)女性將來是否發(fā)生2型糖尿病的一次應(yīng)激試驗(yàn)[3］。根據(jù)2015年中國妊娠期高血壓疾病(HDCP)診治指南[4］,HDCP分為妊娠期高血壓、子癇前期-子癇、妊娠合并慢性高血壓、慢性高血壓并發(fā)子癇前期。HDCP是對孕婦及胎兒威脅極大的圍生期疾病。研究顯示,GDM孕婦子癇前期發(fā)生率為12.6%,明顯高于正常孕婦發(fā)生子癇前期的概率[5］。HDCP與GDM經(jīng)常同時(shí)發(fā)生在圍生期,對母嬰造成嚴(yán)重影響[6-7］。本文在分析GDM與HDCP共同的發(fā)病高危因素、發(fā)病機(jī)制、對母嬰結(jié)局影響的基礎(chǔ)上,探討兩者之間的相關(guān)性,以提高臨床醫(yī)生對這兩種疾病的認(rèn)識,促進(jìn)臨床治療效果的提高。

1 GDM與HDCP發(fā)病共同的高危因素

GDM與HDCP關(guān)系密切,互為高危因素,GDM患者發(fā)生HDCP的概率是正常孕婦的2～5倍,GDM和HDCP的發(fā)生均與脂代謝紊亂、妊娠感染、吸煙、高齡、心理異常等密切相關(guān)。

1.1 脂代謝紊亂

GDM在糖代謝紊亂的同時(shí),常伴有脂代謝紊亂,并且脂質(zhì)代謝異常與HDCP關(guān)系密切。研究顯示GDM孕婦在妊娠早期低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)呈逐漸上升趨勢,于妊娠中期迅速升高并達(dá)到頂峰[8］,提示LDL-C升高可能是誘發(fā)GDM的高危因素。而升高的LDL-C以及三酰甘油對細(xì)小血管的損傷極大,使患者發(fā)生動脈粥樣硬化的概率顯著提高,因此在臨床上此類患者的子癇前期的發(fā)生率明顯增加。

1.2 妊娠期感染

GDM是一種血糖代謝異常綜合征,同時(shí)也是一種炎性反應(yīng)性疾病。感染可刺激機(jī)體產(chǎn)生炎癥因子,發(fā)生炎癥反應(yīng),同時(shí)各類炎癥因子對血管壁也會產(chǎn)生刺激,導(dǎo)致血流動力學(xué)不穩(wěn)定及血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷,因此感染也是誘發(fā)HDCP的獨(dú)立高危因素[9］。

1.3 吸煙

吸煙是糖尿病和高血壓發(fā)生的共同危險(xiǎn)因素,煙草中含有大量對身體有害的物質(zhì),不僅可引起血管壁損傷,誘發(fā)血管炎癥反應(yīng),還增加不良事件發(fā)生率[10］。孕婦即便是不吸煙也可能會吸入“二手煙”,因此在孕期應(yīng)盡量避免處于吸煙的環(huán)境之中,拒絕“二手煙”,從而降低不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

1.4 孕婦高齡

孕婦高齡是發(fā)生GDM和HDCP另一高危因素。35歲以上的孕婦比30歲以下的孕婦發(fā)生GDM的概率高8倍左右,隨著年齡的增加,孕婦血管內(nèi)皮損傷進(jìn)行性加重,彈性降低,血液黏稠度升高,加之孕婦耐受力較差,更易發(fā)生糖代謝紊亂,增加GDM發(fā)生率[11］。而且孕婦年齡越大,并發(fā)脂代謝紊亂、動脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)越大,HDCP發(fā)生率也越高。

1.5 心理異常

孕婦心理異常,包括緊張、失眠、抑郁、煩躁等均會促進(jìn)胰高血糖素的釋放,影響機(jī)體對血糖的控制,使血糖升高,同時(shí)還會促進(jìn)交感神經(jīng)興奮以及兒茶酚胺分泌的增加,增加了HDCP的發(fā)生概率。及時(shí)關(guān)注孕婦的心理變化,加以安慰與指導(dǎo),可以減輕因心理異常帶來的身體負(fù)擔(dān)。

綜上所述,了解并認(rèn)真對待妊娠期孕婦存在的高危因素,并加以預(yù)防和管理,能及時(shí)避免和減輕GDM和HDCP帶來的危害,提高母嬰健康水平。

2 GDM與HDCP共同的發(fā)病機(jī)制

2.1 胰島素抵抗(IR)

研究發(fā)現(xiàn),孕婦妊娠期存在的IR可在孕24～28周增強(qiáng),在其后6～8周達(dá)高峰,于胎盤娩出后逐漸消失。胎盤主要分泌人胎盤生長因子、胎盤催乳素、黃體酮、催乳素及雌激素等激素,這些激素一方面可直接導(dǎo)致IR發(fā)生,另一方面還可通過促進(jìn)脂肪分解升高游離脂肪酸水平,促進(jìn)IR發(fā)生。在正常狀態(tài)下,妊娠后機(jī)體對胰島素敏感性下降約55%,孕后對葡萄糖的處理能力也達(dá)不到孕前的一半。

IR是一個(gè)病理生理狀態(tài),IR的存在使機(jī)體產(chǎn)生過多的胰島素以滿足正常糖代謝,體內(nèi)胰島素水平過高會使腎臟重吸收增加,增加血容量,大量胰島素還會促進(jìn)血管平滑肌增生,致使血管狹窄,增加了血管阻力。另一方面,大量胰島素同時(shí)促使交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng),促進(jìn)毛細(xì)血管收縮。這些作用均會使孕婦更容易誘發(fā)HDCP。研究證實(shí),IR抑制了胰島素的正常作用,使C-反應(yīng)蛋白(CRP)的合成增加,CRP可以改變內(nèi)皮細(xì)胞中含氮氧化酶的表達(dá),一氧化氮的合成釋放減少,并降低血管平滑肌的舒張功能[12］。成德翠等[13］發(fā)現(xiàn),糖尿病合并高血壓疾病的孕婦,高血壓及高血糖狀態(tài)均會增加微血管病變,致毛細(xì)血管壁增厚、管腔變窄、組織缺氧、全身小動脈痙攣,進(jìn)一步加重了高血壓癥狀。因此,IR不僅參與了GDM和HDCP的發(fā)生與發(fā)展,兩者之間還會通過IR相互作用,對孕婦及胎兒造成更大損傷。

2.2 炎癥因子

研究顯示,白細(xì)胞、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、CRP、IL-6等炎癥因子參與了GDM及HDCP的發(fā)生與發(fā)展。白細(xì)胞、TNF-α、CRP、IL-6有廣泛生物學(xué)活性,它們之間互相作用,共同干擾胰島素信號傳導(dǎo),參與IR,導(dǎo)致GDM。

當(dāng)機(jī)體受到感染等刺激時(shí),血液中白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高,通過結(jié)構(gòu)識別受體激活炎癥反應(yīng)信號通路,引起IR,因此妊娠早期白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高是GDM發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14］。YU等[15］研究發(fā)現(xiàn),妊娠過程中,TNF-α主要由胎盤和脂肪組織合成和分泌,將孕婦的胎盤和脂肪組織置于高糖環(huán)境中時(shí),與正常葡萄糖環(huán)境相比,會釋放更多的TNF-α。GDM患者胎盤組織中含有大量巨噬細(xì)胞,可分泌大量的TNF-α、IL-6等炎癥因子。因此GDM孕婦體內(nèi)TNF-α水平較高,較高的TNF-α水平又促進(jìn)游離脂肪酸和瘦素水平升高,促進(jìn)循環(huán)系統(tǒng)中糖皮質(zhì)激素及腎上腺皮質(zhì)激素等應(yīng)激激素水平升高,加重IR和高脂血癥,進(jìn)一步加重GDM,誘發(fā)高血壓的發(fā)生。研究顯示CRP與IR、大血管事件的發(fā)生發(fā)展具有密切關(guān)系。SYNGELAKI等[16］的前瞻性研究結(jié)果顯示,孕早期CRP水平顯著升高孕婦發(fā)展成為GDM的危險(xiǎn)性是孕早期CRP水平正常孕婦的3.2倍,并且GDM孕婦與非GDM孕婦相比,孕早期的CRP水平顯著升高,說明GDM孕婦在妊娠早期已經(jīng)發(fā)生炎癥反應(yīng),并且CRP高水平的孕婦更易發(fā)展為GDM。同時(shí)炎癥因子可以改變內(nèi)皮細(xì)胞含氮氧化酶的表達(dá),一氧化氮的合成與釋放減少,減弱其抗凝血及舒張血管平滑肌的作用,損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞,導(dǎo)致血管痙攣及血液凝固,促進(jìn)胎盤血管內(nèi)血栓形成,影響胎盤的血液循環(huán)。另外炎癥因子可直接作為細(xì)胞毒性因子,或者介導(dǎo)細(xì)胞毒性因子的生成,直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞。

2.3 血清Afamin

血清Afamin主要由人體肝臟分泌,又稱為維生素E結(jié)合蛋白。KOLLERITS等[17］研究顯示,血清Afamin水平與孕婦的GDM發(fā)生率及IR有密切關(guān)系,且在GDM患者血清中明顯升高。DIEPLINGER等[18］研究顯示,人為地降低大鼠血清中Afamin濃度后,大鼠的胰島素敏感性增加,提示Afamin的存在可以導(dǎo)致IR,從而與GDM的發(fā)生有關(guān)。研究表明患有HDCP的孕婦,在孕早期體內(nèi)的Afamin水平顯著升高,作用機(jī)制可能為Afamin升高可激活體內(nèi)CRP等炎癥因子,引起炎癥反應(yīng),損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞,引起心血管系統(tǒng)疾病發(fā)生[19］。因此血液中Afamin水平升高是GDM以及HDCP的發(fā)病機(jī)制之一。

3 GDM與HDCP對母嬰的共同影響

3.1 妊娠期甲狀腺疾病

妊娠期甲狀腺疾病主要包括甲狀腺功能亢進(jìn)、亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退、亞臨床甲狀腺功能減退、低甲狀腺素血癥以及甲狀腺自身免疫過氧化物酶抗體陽性等[20］。研究顯示育齡婦女的甲狀腺功能減退、亞臨床甲狀腺功能減退的患病率分別為0.77%、5.32%[21］。GDM孕婦本身具有的IR可刺激組織產(chǎn)生炎癥因子,促使機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng),導(dǎo)致孕婦甲狀腺水平改變,引起自身免疫甲狀腺疾病。有研究顯示,高血壓患者的促甲狀腺激素水平高于正常者,血清游離甲狀腺素水平低于正常者,因此在HDCP的孕婦中易發(fā)生甲狀腺激素代償性不足的現(xiàn)象。甲狀腺激素主要作用于肝臟,而患有HDCP的孕婦肝腎功能受損,肝臟對蛋白質(zhì)合成的減少及蛋白質(zhì)經(jīng)腎臟流失的增多,均影響了甲狀腺激素的合成和代謝,從而導(dǎo)致患者出現(xiàn)亞臨床甲狀腺功能減退或者低甲狀腺素血癥的情況[22］。同時(shí),患有甲狀腺疾病的孕婦也會增加GDM及HDCP的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。既往研究表明,甲狀腺功能減退與亞臨床甲狀腺功能減退的孕婦與GDM、HDCP的發(fā)生密切相關(guān)[23］,GDM和HDCP的孕婦,患甲狀腺疾病的風(fēng)險(xiǎn)增大,這幾種疾病相互關(guān)聯(lián),需要引起產(chǎn)科醫(yī)生重視。

3.2 胎膜早破

GDM孕婦宮腔壓力增大易導(dǎo)致胎膜早破,有以下兩方面的原因,首先胎兒體內(nèi)因高滲性利尿致排尿量增加,增加了羊水量;其次胎兒因體內(nèi)高胰島素血癥導(dǎo)致蛋白質(zhì)、脂肪合成增加,脂肪分解降低,易形成巨大兒。另外GDM的孕婦易發(fā)生絨毛膜羊膜炎、宮頸炎及陰道炎,也可引起胎膜早破。有研究顯示,HDCP可使羊膜腔壓力增高、胎膜發(fā)育不良,發(fā)生胎膜早破的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于正常孕婦[24］。因此GDM和HDCP的孕婦均易發(fā)生胎膜早破。

3.3 剖宮產(chǎn)

一方面GDM的孕婦在生產(chǎn)過程中由于進(jìn)食少、體能消耗大,致使脂肪消耗增加,易發(fā)生酮癥酸中毒;另一方面宮縮痛和緊張也可導(dǎo)致血糖升高,增加胎兒在宮內(nèi)的需氧量,易發(fā)生胎兒宮內(nèi)窘迫;最后,GDM孕婦巨大兒發(fā)生率高,經(jīng)陰試產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)增大,剖宮產(chǎn)可有效防止難產(chǎn)、產(chǎn)道裂傷、胎兒窒息的發(fā)生,因此GDM孕婦剖宮產(chǎn)率高。

HDCP孕婦病情嚴(yán)重者可發(fā)展成為先兆子癇、子癇,隨著孕婦高血壓疾病的加重,誘發(fā)孕婦腦血管病變,胎盤功能開始出現(xiàn)下降,致體內(nèi)胎兒出現(xiàn)窘迫甚至死亡,通常建議孕婦選擇剖宮產(chǎn)盡快終止妊娠[25］。因此,及時(shí)行剖宮產(chǎn)是防止HDCP嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生的有效手段,尤其是重度子癇前期符合手術(shù)指征的孕婦,予以提前剖宮產(chǎn)終止妊娠,可顯著降低不良結(jié)局發(fā)生率。

3.4 圍生兒不良結(jié)局

GDM孕婦的胎兒體內(nèi)胰島素水平過高,可拮抗糖皮質(zhì)激素的作用,延緩Ⅱ型肺泡細(xì)胞的成熟,阻礙肺表面活性物質(zhì)的釋放,故新生兒易發(fā)生窒息。另外GDM孕婦微血管發(fā)生了病變,胎盤胎兒側(cè)的血管阻塞,使胎盤供氧能力下降,易導(dǎo)致胎兒窘迫甚至宮內(nèi)死亡。GDM孕婦體內(nèi)血糖及酮體水平對胚胎的致畸作用是正常孕婦的3～8倍,尤其神經(jīng)系統(tǒng)畸形情況最為常見。有研究指出母體高血糖狀態(tài)可影響卵黃囊細(xì)胞膜MAPK信號通路上的蛋白激酶的功能,從而啟動異常的細(xì)胞凋亡,導(dǎo)致胚胎神經(jīng)管畸形的發(fā)生[26］。

針對138例HDCP孕婦的妊娠結(jié)局分析結(jié)果發(fā)現(xiàn),約有17.4%的胎兒在宮內(nèi)死亡,圍生兒病死率約為20.9%,提示HDCP與不良妊娠結(jié)局呈正相關(guān)[27］。HDCP孕婦全身小動脈痙攣,胎盤微血管容易發(fā)生血栓,致絨毛組織壞死,胎盤功能下降,同時(shí)胎盤功能受損可降低胎盤內(nèi)糖原酵解酶的活性,從而影響胎兒氧氣及營養(yǎng)物質(zhì)的攝取,易導(dǎo)致胎兒生長受限、胎兒窘迫、死亡等結(jié)局。HDCP病情進(jìn)展過程中最危險(xiǎn)的并發(fā)癥之一為胎盤早剝,增加了早產(chǎn)和難產(chǎn)概率,如不及時(shí)處理,可對母嬰造成嚴(yán)重影響。

4 總結(jié)

GDM和HDCP常伴隨發(fā)生,關(guān)系密切,均對母嬰造成嚴(yán)重的不良影響,兩種疾病發(fā)生的確切機(jī)制還有待進(jìn)一步探索。加強(qiáng)對孕婦的健康教育,密切監(jiān)控高危孕婦的健康指標(biāo),提倡孕婦加強(qiáng)鍛煉及合理飲食,積極控制孕婦的血糖和血壓水平,防止由GDM及HDCP關(guān)聯(lián)所產(chǎn)生的并發(fā)癥,可以顯著改善母嬰結(jié)局。

作者聲明：顏廷媛、徐金娥參與了研究設(shè)計(jì);顏廷媛、徐金娥、陳雅暖、王俊環(huán)、崔雪娜參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文,且均聲明不存在利益沖突。