左西孟旦治療心力衰竭的研究進展

賈彥青（天津市北辰醫(yī)院,天津 300400）

近幾十年來，由于人口老齡化的加劇，心力衰竭已成為一種越來越常見的心血管疾病。盡管使用了“三聯(lián)”療法[β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶（ACE）抑制劑和醛固酮拮抗劑]和大劑量袢利尿劑聯(lián)合噻嗪類藥物，但對治療有耐受性的嚴重心力衰竭效果不明顯[1]。但是，多項研究[2-4]表明，正性肌力藥物對嚴重心力衰竭的療效一般，而且通常會增加死亡率。迄今為止，在主要臨床試驗中研究的所有正性肌力藥物都是通過腎上腺素能神經(jīng)信號通路或鈉鉀泵起作用的。這導致細胞內(nèi)鈣增加，可能對心肌細胞松弛、細胞存活和心律失常誘導產(chǎn)生有害影響。左西孟旦是一種新型鈣敏化藥物，可打開三磷酸腺苷依賴性鉀（KATP）通道，從而增加心肌收縮力和血管舒張力[5]。重要的是，這種心肌收縮力的改善不會增加氧氣需求，從而降低心室前負荷。本文通過對國內(nèi)外近幾年有關左西孟旦的研究進展進行綜述，為今后該藥在心力衰竭中的應用提供參考。

1 左西孟旦的作用機制及藥代動力學研究進展

左西孟旦是一種新型正性肌力和血管擴張劑，它已被提議作為一種新的治療心力衰竭的方法，通過這種方法可以增強心臟性能，而不會導致鈣誘導的心律失常或心肌需氧量增加。與不具有這種活性的試劑相比，通過與心臟收縮蛋白的相互作用，左西孟旦能增加給定量的細胞質(zhì)游離鈣產(chǎn)生的牽引力[6]。此外，通過增加收縮蛋白對鈣的敏感性而不增加鈣流入肌細胞，該藥物排除了與正性肌力治療相關的細胞內(nèi)鈣過載和鈣轉換增加，從而降低了心律失常的發(fā)生風險。左西孟旦是一種具有多種作用機制的“鈣增敏劑”[7]。它通過增加肌鈣蛋白C對鈣的親和力、直接穩(wěn)定鈣誘導的肌鈣蛋白C構象或作用于肌鈣蛋白C分子的遠端來發(fā)揮其正性肌力作用。左西孟旦以鈣依賴性方式與肌鈣蛋白-C的N末端結構域結合，從而放大肌鈣蛋白-C與鈣離子結合時產(chǎn)生的收縮激活程度。左西孟旦僅與肌鈣蛋白C的鈣結合構象結合，當細胞內(nèi)鈣水平高時，會導致藥效發(fā)揮最大效果，而在心臟舒張期間觀察到的效果則最小，這會產(chǎn)生正性肌力作用，而不會損害舒張期舒張或引起細胞溶質(zhì)鈣離子過載，后者可能會引起心肌細胞功能障礙、心律失常和細胞死亡[8]。左西孟旦還可以通過增強鈣在肌漿網(wǎng)中的釋放和再攝取來增加鈣依賴性正性肌力作用。此外，左西孟旦還有一種活性代謝物OR-1896，它的半衰期很長，是一種鈣濃度依賴性鈣增敏劑，這可能是左西孟旦產(chǎn)生長期效應的原因。左西孟旦不僅可以提高心臟性能，而且還被證明可以誘導小動脈和靜脈擴張，因為它能打開血管平滑肌中的ATP敏感性鉀通道[9]。它在體外也是一種選擇性磷酸二酯酶III抑制劑，盡管這種作用可能僅在治療劑量范圍之外的濃度下發(fā)生[10]。

左西孟旦具有復雜的藥代動力學特征。雖然它具有很高的口服生物利用度，但迄今為止僅開發(fā)用于靜脈內(nèi)給藥，恒定劑量輸注后5小時內(nèi)達到穩(wěn)定狀態(tài)。左西孟旦的消除半衰期約為1小時，只有一小部分（約4%）藥物游離于血漿中，大部分與白蛋白結合[11]。大約5%的左西孟旦被乙酰化，形成兩種活性代謝物OR-1896和OR-1855，它們的消除半衰期約為80小時，其藥理作用可能持續(xù)約1周[12]。OR-1855是由左西孟旦被腸道細菌作用并經(jīng)膽道排泄于體外，它是形成OR-1896的中間代謝物，這些代謝物中約有40%與血漿蛋白結合[13]。快速乙酰化劑可能會進一步延長作用持續(xù)時間，但似乎不會影響對左西孟旦的短期藥效學反應。乙酰化狀態(tài)不影響左西孟旦的藥代動力學，但快速乙酰化可形成更多的活性代謝物OR-1896。這種形成不會影響對左西孟旦的短期藥效學反應，但可能會進一步延長作用的持續(xù)時間。有學者研究發(fā)現(xiàn)，盡管輸注左西孟旦持續(xù)長達7天，但卻未觀察到對左西孟旦作用的耐受性[14]。此外，在停用左西孟旦后沒有觀察到血流動力學變量的反彈下降。腎功能不全對左西孟旦的血漿濃度幾乎沒有影響，盡管它確實延長了OR-1896的消除半衰期。肝硬化會稍微延長左西孟旦的消除半衰期，但對OR-1896的產(chǎn)生或代謝的影響尚不清楚。

2 左西孟旦治療心力衰竭的臨床效果研究進展

García-González MJ[15]等人研究左西孟旦對急性心肌梗死后左心室衰竭患者的安全性和有效性，該學者將504名心肌梗死后急性肺水腫患者隨機分為四種不同的左西孟旦或安慰劑6小時給藥方案，以及常規(guī)背景治療（其他靜脈內(nèi)正性肌力藥物除外）。該研究的目的是檢查左西孟旦在這一高危人群中的安全性，針對的是缺血和低血壓的風險。除了最高劑量外，左西孟旦的使用不會加劇這些問題。總體而言，左西孟旦不會影響癥狀。然而，在6小時（P=0.033）和24小時（P=0.044）時，左西孟旦組心力衰竭惡化的可能性低于安慰劑組。此外，接受左西孟旦治療的患者呼吸困難（P=0.042）和疲勞（P=0.047）較少。在劑量遞增研究中，在6小時的雙盲階段結束時，患者接受左西孟旦治療比接受安慰劑治療更能改善心力衰竭呼吸困難癥狀，對于疲勞癥狀也觀察到了類似的趨勢。在Lannemyr L[16]的研究中，與多巴酚丁胺相比，在接受左西孟旦治療的患者中，呼吸困難和疲勞癥狀有非常顯著的改善趨勢。

在左西孟旦對心力衰竭患者的發(fā)病率和死亡率影響方面，Jiang R[17]等人研究發(fā)現(xiàn)，在使用左西孟旦24小時內(nèi)心力衰竭患者死亡或心力衰竭惡化的復合結局從8.8%降至4.0%（P=0.04）。14天時的全因死亡率從19.6%降至11.7%（P=0.03）。在180天時，左西孟旦組的死亡率為22.6%，而安慰劑組為31.4%。在Follath F[18]的研究中，輸注多巴酚丁胺期間發(fā)生了3例死亡，但安慰劑組未發(fā)生死亡。一個月后，左西孟旦組的死亡率顯著低于多巴酚丁胺組，并且作為不良事件報告的死亡或心力衰竭惡化的復合事件減少。除了改善血液動力學性能外，在長達180天的時間里，左西孟旦組的死亡率低于多巴酚丁胺組（26%vs38%；P=0.029）。在六個月的隨訪期間，還觀察到死亡或因心力衰竭住院的復合結局減少，存活天數(shù)和出院天數(shù)增加。Follath F[18]的研究是有史以來規(guī)模最大的多巴酚丁胺治療心力衰竭的隨機試驗，這項研究的結果引發(fā)了很多猜測。多巴酚丁胺可能對生存有不利影響。急性暴露于強效腎上腺素能興奮劑不僅可能引起心律失常，還會加速心肌細胞的程序性細胞死亡，從而使短期和長期結果惡化。另一方面，左西孟旦可能對血液動力學產(chǎn)生持續(xù)的有益影響，可能具有繼發(fā)性神經(jīng)內(nèi)分泌益處，而沒有心律失常發(fā)生、細胞鈣過載和誘導細胞死亡的危險。這種綜合效應可能會改善中期和長期生存率，尤其是與β受體阻滯劑聯(lián)合使用時[19]。

通過對近幾年有關左西孟旦在臨床中的應用結果來看，左西孟旦是最常用的鈣增敏劑，已被引入臨床實踐。它于2000年首次在瑞典推出，隨后通過互認程序在其他一些國家獲得了最終營銷授權。在一些國家，這種藥物已經(jīng)常規(guī)用于心力衰竭患者，特別是那些需要正性肌力支持的失代償性心力衰竭患者，心輸出量低，充盈壓高。在冠狀動脈搭橋手術后或血管成形術后心室功能不全患者中使用左西孟旦的初步結果也令人鼓舞，盡管這些應用仍缺乏足夠規(guī)模的隨機對照試驗。在工業(yè)化國家，由于人口老齡化的加劇，心力衰竭的發(fā)病率將繼續(xù)增高。在這些情況下，左西孟旦有可能在接下來的幾年中在該疾病的治療中發(fā)揮關鍵作用。

3 左西孟旦治療心力衰竭的安全性研究進展

多項研究[20-22]表明：左西孟旦通常安全性良好，它的大部分不良反應與劑量有關，并且是由于它的血管擴張作用導致的臨床表現(xiàn)。與左西孟旦相關的最常見不良事件包括頭痛（5%）、低血壓（5%）、頭暈（1%-10%）和惡心（1%-10%）[23-25]。在實驗室參數(shù)中，據(jù)報道使用左西孟旦后，可使患者的紅細胞計數(shù)、血細胞比容、血紅蛋白（10%）以及血清K水平略有下降，特別是在高劑量組表現(xiàn)得更為明顯。Masarone D[26]等人研究發(fā)現(xiàn)，即使在基線腎功能受損的心力衰竭患者中，使用左西孟旦后也不會影響患者的血清肌酐水平。總體而言，研究表明左西孟旦不會引起心力衰竭患者病情惡化或引發(fā)心肌缺血。然而，過度降低血壓可能會降低冠狀動脈灌注壓并引起缺血。盡管在比較左西孟旦和多巴酚丁胺與安慰劑的臨床研究中報告的心律失常較少，但與標準治療組相比，左西孟旦組的室性心動過速（25%vs17%）和心房顫動（8%vs2%）更為常見。在Jaguszewski MJ[27]等人的研究中，與多巴酚丁胺組相比，左西孟旦組的房顫（9.1%vs6.1%）和室性心動過速（7.9%vs7.3%）更常見。左西孟旦雖然引起房顫和室性心動過速的不良反應發(fā)生率略高，但對心力衰竭的治療作用顯著大于不良反應，使用左西孟旦可安全有效地延緩心力衰竭和急性心肌梗死后的心力衰竭病情惡化、改善臨床癥狀、降低患者死亡率。

綜上所述，左西孟旦是一種鈣增敏劑和KATP通道開放劑，具有多種作用機制，在治療心力衰竭方面能達到較好的臨床效果，在治療開始后的幾個小時內(nèi)就能改善患者臨床癥狀和血流動力學，這些益處是在不增加心律失常性、氧氣需求和不損害舒張功能的情況下實現(xiàn)的，因此提供了優(yōu)于傳統(tǒng)正性肌力藥物的臨床優(yōu)勢。在一些國家，這種藥物已經(jīng)常規(guī)用于需要正性肌力支持的心力衰竭患者。如果進一步的研究證實該藥能顯著降低患者死亡率，它很可能成為嚴重心力衰竭的首選正性肌力藥物。