基于樸素貝葉斯算法的全國名中醫診治兒童過敏性紫癜的癥-證-藥規律初探?

姜盈盈,許玉龍,任獻青,△,蔡明陽,席樂迎,許 爽,,丁 櫻,

(1.河南中醫藥大學,鄭州 450046;2.河南中醫藥大學兒科醫學院,鄭州 450000;3.河南中醫藥大學第一附屬醫院,鄭州 450008;4.北京中醫藥大學,北京 100029)

過敏性紫癜(henoch-schonlein purpura,HSP)是兒科臨床常見的全身性小血管炎,也被稱為免疫球蛋白A血管炎(immunoglobulin a vasculitis,IgAV),表現為非血小板減少性皮膚紫癜,伴或不伴腹痛、胃腸出血、關節痛、腎臟損害等癥狀,少數患兒伴有血管神經性水腫等[1]。HSP 年發病率為每10萬兒童10～30 例,近幾年隨著飲食結構改變、環境污染影響等,呈現逐年升高的趨勢[2]。且研究發現約20%～80%的HSP患兒在起病 12 周內出現血尿和蛋白尿等腎臟損傷,即紫癜性腎炎(henoch-sch?nlein purpura nephritis,HSPN)[3],約1%～2%患兒可發展為終末期腎病,是導致死亡的主要原因[4],疾病的遠期預后與腎臟的受累程度有關,少數病例還可出現嚴重的胃腸道及其他器官損傷。病情常反復發作、遷延難愈,復發率高達31.9%[5],嚴重影響患兒身心健康、生活質量。

有大量臨床研究表明,中醫藥治療在控制紫癜癥狀、預防腎臟損傷、降低復發率及不良反應發生率等方面的療效已經得到了確認及肯定[6-11]。西醫治療以抗過敏及對癥治療為主,應用免疫抑制劑等藥物時副作用較大。中醫在HSP診治方面積累了豐富的經驗,名中醫在總結和繼承傳統理論的同時,對HSP的辨證論治進行了創新與發展,然其多散在于著作及期刊文獻中,關于名中醫經驗醫案的癥-證-藥規律的研究缺少較全面的系統整理和深度挖掘。本文以中國知網及河南中醫藥大學館藏書中有關兒童HSP的醫案為對象,采用頻數分析、貝葉斯算法進行挖掘,探討名中醫辨治兒童HSP的癥-證-藥規律,為臨床辨治提供參考,也可為后期構建中醫輔助決策系統提供算法支持。

1 資料與方法

1.1 數據來源

研究數據來源于中國知網(建庫至2020年9月)及河南中醫藥大學圖書館數據庫,以[“主題”(“紫癜” OR“紫斑”OR“葡萄疫”OR“HSP”) AND“全文”(“中醫”OR“醫案” OR“驗案” OR“舉隅”)]為檢索式,并根據名中醫判定標準,篩選符合HSP中西醫疾病診斷標準、四診資料完整的名中醫診治兒童HSP的醫案,包括癥狀、體征、舌脈、證型、用藥等信息。

1.2 納入標準

文獻及著作納入標準:①名中醫診治兒童HSP的醫案類、臨床經驗類文獻及著作,名中醫判定標準為國家中醫藥管理局認定的國醫大師、第1～5批全國名中醫藥學術經驗繼承工作指導老師、省級名中醫、自治區名中醫、直轄市名中醫、享受國務院政府特殊津貼有突出貢獻的專家等,且對兒童HSP有較系統研究的中醫知名專家,如丁櫻、汪受傳、賈六金、胡天成、皮持衡、裴正學、趙健雄等名老中醫;②文獻發表在國家級及以上的相關期刊。

醫案納入標準:①HSP中西醫診斷及其證型明確;②患者年齡在18歲以下;③醫案記錄資料完整,同時包括癥狀、證型、藥物組成等;④轉歸為好轉或痊愈。

1.3 排除標準

文獻及著作排除標準:①重復的類似文獻;②科普類、理論綜述等與中西醫臨床治療無關的文獻。

醫案排除標準:①合并其他嚴重的心腦血管等疾病;②前人誤診、無效描述的醫案;③用藥不詳的醫案;④中西醫聯合用藥的醫案。

1.4 數據規范

主要依據《中醫診斷學》[12]規范癥狀名稱,如“納欠佳”“納食減少”“納差”“食欲減退”統一為“食少納呆”。參照《中醫臨床診療術語》[13]和《中醫證候學》[14]規范中醫證型名稱,如“風熱傷絡”“邪熱傷絡”“外感風熱”等統一為“風熱傷絡”。參照2020年版《中華人民共和國藥典》[15]規范中藥名稱,如“金銀花”“二花”“銀花”等統一為“金銀花”;將合在一起的中藥拆分開,如“龍牡”拆分為“龍骨” “牡蠣”。

1.5 質量控制

嚴格按照納排標準選擇期刊文獻及書籍,由2名研究者獨立進行醫案篩選和數據提取,數據錄入時由兩人進行審核校對,如有意見由第三方專家裁定。

1.6 統計方法

樸素貝葉斯(naive bayes,NB) 算法屬于機器學習方法中的有監督學習,是具有分類標簽屬性的文本信息分類的一種較為成熟的概率算法,方法簡單高效、分類效率穩定、計算速度快、準確率高、易于理解[16],是基于貝葉斯定理與特征條件獨立假設的分類方法[17]。

將納入醫案的年齡、癥狀、證型、中藥等數據分別錄入Microsoft Excel信息采集表中,采用標準化的特征編碼表示方法進行整理,出現上述對應信息的賦值為 1,未出現的則賦值為 0,建立名中醫診治兒童HSP數據庫,共有664條醫案數據。數據庫中證型的列為標簽列,作為算法學習時的標簽以及測試時的參考結果。運用Excel軟件統計癥狀、證型及藥物的頻數;運用樸素貝葉斯算法對數據分析,訓練集采用全部664條癥狀-證型數據和中藥-證型數據,得到相關規則模型以分值形式展示。訓練集學習時構建癥狀-證型辨證規則和證型-中藥規則模型,結果分值以玫瑰圖展示,具體貝葉斯分析過程詳見團隊研究成果[18-19]。

測試集使用2種類型測試驗證,一種使用全部的664條癥狀數據做測試,另一種使用133條癥狀數據(即全部數據的20%)驗證測試對比。測試集中不包含證候列(標簽列),用模型規則辨別得到的結果與標簽對比,用準確率、召回率等機器學習常用指標來衡量模型效果。

2 結果

2.1 檢索結果

對中國知網和校圖書館的文獻及書籍進行人工逐篇、逐本篩檢,依據納排標準,最終篩選到261位兒科名中醫辨治HSP的學術思想醫案,包括455則期刊文獻醫案及209則著作醫案,共664則醫案數據,每位專家平均2～3篇醫案。

2.2 頻數分析結果

經數據處理規范后,數據庫內共錄入664則HSP醫案中的151個癥狀、12種證型、323味藥物,其中出現頻數>5的癥狀、舌脈、證型、中藥統計表見表1至表4。結果示HSP除常見的雙下肢紫癜、腹痛、關節痛三大主癥外,還有食少納呆、咽紅、大便干結、口干口渴、神疲乏力等;舌脈以舌紅、苔黃、脈數、脈細、脈滑等為主;證型以血熱妄行證、風熱傷絡證、濕熱痹阻證、瘀血阻絡證等多見;常用藥物以牡丹皮、生地黃、赤芍、紫草、白茅根、連翹等祛風清熱、涼血止血之品多見。

表1 癥狀統計頻數表(頻數>5次)

表2 舌脈統計頻數表(頻數>5次)

表3 證型統計頻數表(頻數>5次)

表4 中藥統計頻數表(頻數>5次)

2.3 樸素貝葉斯算法分析結果

對頻數>5的癥狀、證候、中藥數據進行貝葉斯算法分析。分析癥狀-證候時以證候作為標簽,癥狀作為屬性,得到分值形式的規則模型,分值越高表示對證候的影響越大,取前10個分值最大的癥狀進行展示,規則閾值統一為10;分析中藥-證候時以證候作為標簽,中藥作為屬性,得到分值形式的模型,分值越高表示對證候的關聯越大,取前10個分值最大的中藥進行展示(表5至表13)。

表5 血熱妄行證分析結果(閾值為10)

表6 風熱傷絡證分析結果(閾值為10)

表7 濕熱痹阻證分析結果(閾值為10)

表8 氣不攝血證分析結果(閾值為10)

表9 陰虛火旺證分析結果(閾值為10)

表10 氣陰兩虛證分析結果(閾值為10)

表11 脾腎氣虛證分析結果(閾值為10)

表12 胃腸積熱證分析結果(閾值為10)

表13 脾腎陽虛證分析結果(閾值為10)

將癥狀-證候模型,通過統計玫瑰圖展示見圖1所示,圖中分值較高的癥狀花瓣較大較長,表明對證候的影響較大。為節省版面,其他證候辨證規則玫瑰圖不再展示。

圖1 血熱妄行證規則玫瑰圖

2.4 樸素貝葉斯模型分類的評估結果

為了驗證貝葉斯模型得到規則的合理性和準確性,使用全部數據進行訓練得到模型,訓練模型時,癥狀是自變量特征,證型標簽是分類結果。然后用模型對全部數據、20%數據作為測試集分別進行辨證測試,辨證時,數據只保留癥狀部分,模型分類的結果與原始標簽進行對比,使用機器學習常用的評估指標來量化分類效果。

在模型的評估指標上,使用機器學習、醫學領域常用的受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve,ROC曲線)、曲線下面積(area under curve,AUC)來評估模型在測試集上的表現[20],ROC曲線是比較分類模型有效性的可視化工具,AUC表示ROC曲線下的面積,可直觀評價分類器的好壞,取值在0.5 ～ 1之間,值越大越好。同時采用二分類常用的準確率、精確率、召回率、F1與AUC值等5種分類性能指標對結果進行評估,作為衡量模型的指標。

將收集的664則醫案數據作為訓練集用來訓練學習模型,全部作為測試集用來衡量模型的表現。在表14中,可看到在使用全部數據作為測試集時,使用樸素貝葉斯算法建立的胃腸積熱證分類器模型分類的準確率最高,為96.23%。氣不攝血證分類器模型分類的綜合指標最高,為72.13%。脾腎陽虛證分類器模型分類的AUC值最大,為0.956 3;其次為陰虛火旺證,為0.954 9,兩者ROC曲線見圖2、圖3。

圖2 脾腎陽虛證ROC曲線

圖3 陰虛火旺證ROC曲線

表14 樸素貝葉斯模型預測的二分類機器學習指標結果

將收集的664則醫案中80%的數據作為訓練集用來得到規則模型,剩余20%作為測試集用來衡量規則模型的表現。從表15中可看到使用20%數據作為測試集時,使用樸素貝葉斯算法建立的胃腸積熱證分類器模型分類的準確率最高,為96.24%;使用樸素貝葉斯算法建立的陰虛火旺證分類器模型分類的綜合指標最高,為74.29%;使用樸素貝葉斯算法建立的脾腎氣虛證分類器模型分類的AUC值最大,為0.9924。

表15 樸素貝葉斯模型預測的二分類機器學習指標結果

分析所有的測試結果,發現使用貝葉斯得到的模型在分類時具有良好效果,特別是在準確率上絕大部分在70%以上,說明了分析方法和得到模型的可靠性。

3 討論

中醫對紫癜的診治積累了豐富的經驗,名中醫在總結和繼承傳統理論的同時,對HSP的辨證論治等方面進行創新與發展,均證實療效明確,且可控制復發率、腎損率。中醫醫案記錄著各醫家的診療經驗及學術思想,是中醫學術的載體[21],具極大的學習、借鑒意義,挖掘其隱含的辨證規律有利于更好地傳承和發揚中醫。

3.1 頻數分析HSP癥-證-藥規律探究

由頻數分析可知HSP常見癥狀中除了主癥雙下肢紫癜外,還包括腹痛、食少納呆、關節痛、咽紅、大便干結、口干口渴、神疲乏力、皮膚瘙癢、發熱,其中腹痛、關節痛是HSP常見的伴發癥狀。咽紅、大便干結、口干口渴、發熱均為熱象,可知紫癜病因以“熱”為主。神疲乏力為虛證,因紫癜易反復,久病多虛,在疾病后期常見。皮膚瘙癢常見于風熱傷絡證,因風熱邪氣侵襲肌表而引發瘙癢。

對全國名中醫近現代醫案證型進行統計,再結合臨床經驗,可將兒童HSP的中醫證型歸為血熱妄行證、風熱傷絡證、濕熱痹阻證、瘀血阻絡證、氣不攝血證、陰虛火旺證、氣陰兩虛證、脾腎氣虛證、胃腸積熱證、脾腎陽虛證等10個常見證型,其中血熱妄行證、風熱傷絡證、濕熱痹阻證、瘀血阻絡證出現次數最多,臨床也最為多見,可推測本病病因主要與“熱、風、濕、瘀”有關。現代大多醫家均認為“瘀”既可作為致病因素,又可作為病理產物,伴隨疾病的始終[22-24],故瘀血阻絡證亦出現頻次較高。汪受傳教授分期治療兒童HSP時將本病分為風熱偏盛證、血熱偏盛證、濕熱痹阻證、氣陰兩虛兼瘀證、氣陰兩虛證、脾腎虧虛證[25],與本研究挖掘全國名中醫辨治兒童HSP所得的辨證思想基本一致。

在中藥頻數統計分析中,治療兒童HSP排名前十的中藥有牡丹皮、生地黃、甘草、赤芍、白茅根、紫草、連翹、茯苓、金銀花、當歸,以清熱涼血藥、清熱解毒藥等為主,可知小兒HSP實證的致病因素與“熱、毒”有關,這或與小兒純陽之體、陽常有余的生理特點相關,患病易于熱化。牡丹皮、生地黃、赤芍、紫草均屬清熱涼血類藥,走血分,清解營分、血分熱邪,臨床中亦常用這幾味藥,尤常用于血熱妄行證,《本草新編》言生地黃“熱血妄行,或吐血或,衄血,或下血,宜用之為主”[26]。牡丹皮、生地黃還具清熱養陰之功,有清透陰分伏熱之效,陰虛火旺證型中亦可加之清虛火、生陰津。《本草綱目》言“白茅根,甘能除伏熱,利小便,故能至諸血……治黃疸水腫”[27],白茅根既可清熱涼血,又能利水生津,在臨床中出現血尿癥狀時尤為常用。連翹、金銀花皆為清熱解毒藥,還可疏散風熱,宣透肌表紫癜之熱毒,現代研究也報道二者均有抗菌、抗炎、解熱、解毒等作用[28]。茯苓行水之功多,亦可益心脾,后期紫癜虛證見蛋白尿、浮腫時可用之利水消腫,氣不攝血證時亦可用之健脾寧心以統血。當歸可治風治血、補血除瘀,現代研究還報道本品可擴張血管、改善微循環[29],對風熱、血虛、血熱、血瘀、血滯之證,均可隨證配伍。

3.2 貝葉斯算法分析HSP癥-證-藥規律探究

由癥狀-證型、證型-中藥相關聯的貝葉斯算法分析結果可知:

血熱妄行證的核心癥狀有舌絳、苔燥、嘔血、斑色深紅、舌紅、鼻衄、乳蛾腫大、口唇色紅、紫癜大量、脈數,其中舌絳分值最高,提示熱盛,其余癥狀也均為熱象。所用核心藥物以水牛角、徐長卿、海風藤、生地黃、牡丹皮、紫草等清熱涼血藥、祛風通絡藥、清熱解毒藥為主,其中水牛角使用頻率最高,有清熱解毒、涼血止血之功效。

風熱傷絡證的核心癥狀有惡風、鼻塞、流涕、脈浮、咳嗽、斑色鮮紅、頭痛、咽痛、雙下肢紫癜、咯痰。其中惡風分值最高,為外感風邪之象;鼻塞、流涕、脈浮、咳嗽、頭痛、咯痰亦多因風邪外感;紫癜斑色鮮紅、咽痛等為外感熱邪之癥。所用核心藥物以薄荷、淡豆豉、麻黃、牛蒡子、連翹、蟬蛻等發散風熱藥為主,其中薄荷的使用頻率最高,有疏散風熱透疹之功效。

濕熱痹阻證核心癥狀有苔膩、大便黏膩、不欲飲水、脈濡、脈滑、身體困重、苔厚、雙下肢浮腫、形體肥胖、有痰難咯。其中苔膩分值最高,提示濕濁內蘊;脈滑、苔厚、形體肥胖、有痰等可提示痰濁之象;脾主肌肉,濕熱之邪困脾,留滯肌肉,故可見身體困重。所用核心藥物以蒼術、滑石、白豆蔻、黃柏、茵陳、薏苡仁等化濕藥、清熱燥濕藥、祛風濕通絡藥為主,其中蒼術、滑石使用頻率最高,有清熱解毒、燥濕滲濕之功效。

氣不攝血證核心癥狀有心悸、氣短懶言、神疲乏力、面色淡白少華、舌淡、面色萎黃、斑色淡紅、脈無力、脈弱、便溏。其中心悸分值最高,提示心氣不足;次之的氣短懶言、神疲乏力為一派氣虛之象;面色淡白少華、面色萎黃、便溏提示脾氣虛。所用核心藥物以龍眼肉、遠志、酸棗仁、黨參、黃芪、白術等補血藥、補氣藥、養心藥為主,其中龍眼肉、遠志、酸棗仁使用頻率最高,有補心脾、益氣血之功效。

陰虛火旺證核心癥狀有兩顴潮紅、五心煩熱、苔少、盜汗、手足心熱、脈細、低熱、咽干、斑色暗紅、腰膝酸軟。其中兩顴潮紅分值最高,與腎陰虧虛、虛火內生有關,其余核心癥狀均為陰虛之象。所用核心藥物以墨旱蓮、沙參、龜板、女貞子、地骨皮、熟地黃、麥冬等補陰藥、清虛熱藥、補腎固精藥為主,其中墨旱蓮使用頻率最高,有滋陰清熱、涼血止血之功效。

氣陰兩虛證核心癥狀有易感冒、手足心熱、自汗、形體肥胖、全身浮腫、苔少、苔干少津、脈細、小便渾濁有泡沫、身體困重。其中易感冒、手足心熱分值最高,易感冒為肺氣虛之癥,手足心熱為腎陰虛之象。所用核心藥物以太子參、白及、天花粉、山茱萸、桑寄生、黃芪等補氣藥、補陰藥為主,其中太子參使用頻率最高,有補氣健脾、養陰生津之功效。

脾腎氣虛證核心癥狀有全身浮腫、面色晦暗、脈虛、腰膝酸軟、便溏、舌淡、滿月臉、腰痛、形體肥胖、齒痕舌。其中全身浮腫分值最高,脾氣虛失于運化水液,而腎主水,腎氣虛,氣化失司,水邪泛溢肌膚可致全身浮腫;次之的面色晦暗可能與紫癜病的血瘀貫穿本病始終有關;其余諸癥均體現脾腎氣虛之象。所用核心藥物以杜仲、山藥、金櫻子、芡實、附子、桑寄生等補氣藥、補陽藥、固精縮尿藥為主,其中杜仲使用頻率最高,有補中、益精氣之功效。

胃腸積熱證核心癥狀有口臭、齒衄、口唇色紅、腹脹、惡心、面紅、脈數、苔干少津、眠差、咯痰。其中口臭分值最高,由胃火內盛,蒸騰胃中濁氣上沖所致;齒衄、口唇色紅等亦為胃熱之象。所用核心藥物以藿香、漏蘆、枳實、石膏、厚樸、梔子等清熱藥、化濕藥、理氣藥為主,其中藿香、漏蘆使用頻率最高,有清熱解毒、化濕和中之功效。

脾腎陽虛證核心癥狀有面色白光白、舌淡、腰痛、脈沉、脈虛、齒痕舌、雙下肢浮腫、小便量少、舌胖、全身浮腫。其中面色白光白分值最高,提示陽虛證,可由水液內停所致;舌淡、脈虛均提示虛證;腰痛、浮腫、小便量少等可見于腎虛;舌胖、齒痕舌可見于脾虛,致濕盛內停于舌。所用核心藥物以附子、桑寄生、豬苓、金櫻子、玉米須、杜仲等補陽藥、利水消腫藥為主,其中附子、敗醬草、桑寄生、豬苓、金櫻子使用頻率較高,附子可中溫脾陽、下溫腎陽,敗醬草可除浮腫、破瘀血,桑寄生有主腰痛之效,豬苓可利水消腫,金櫻子有收斂固精之效,可治療尿蛋白精微泄下。

根據樸素貝葉斯算法分析挖掘得到名中醫治療兒童HSP的核心癥狀、證型及辨治規律,且通過測試集對貝葉斯模型進行評估,分類器模型分類的指標很高,準確率、精確率較高,模型質量較好,可更好地反映辨證用藥規律。由分析結果可知,很大程度上與現代中醫治療兒童HSP的辨治思想相似,也基本符合本病常見證型的核心癥狀、用藥規律,對臨床有一定的指導價值,也可為后期構建中醫輔助決策系統提供算法支持。