慢性阻塞性肺疾病急性加重期診療指南評價與綜合分析?

孔德昭,王科雯,羅文曄,劉 杰,趙 暉,孫 鑫,劉 昱,黃璐琦△

(1.中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所,北京 100700;2.中國中醫藥循證醫學中心,北京 100700;3.遼寧中醫藥大學附屬醫院,沈陽 110000;4.遼寧中醫藥大學,沈陽 110000;5.中國中醫科學院廣安門醫院,北京 100053;6.四川大學華西醫院,成都 610041)

目前,慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)在全球死亡原因中位居第四。2012年全球約6%的人口死于COPD,總計超過300萬人[1]。我國因COPD死亡人數于2016年躍居至總死亡人數排名第五位[2]。截至2018年,我國COPD患者總數接近1億人,其中13.7%為40歲以上患病人群[3]。慢阻肺患者平均每年發生約0.5～3.5次的急性加重事件,需要住院治療的慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)與6%的院內死亡風險相關,在幸存的患者中,35%的人可能在出院后3個月內重新入院(其中80%與AECOPD復發相關),并面臨12%的全因死亡風險[4-5]。在我國,AECOPD的住院花費已高達11 598元/人[6]。在歐盟,COPD的總直接成本估計約占年度醫療預算總額的3.36%,約386億歐元[7]。在美國,COPD的直接與間接成本總計約為524億美元,AECOPD占COPD總負擔的最大比例[8]。AECOPD已經成為全球疾病負擔和危害嚴重疾病。然而,當前對于AECOPD較為公認的行業內指南和專家共識的質量與推薦意見尚缺少系統性評價與匯總分析,導致臨床醫生難以快速全面掌握當前AECOPD的診療情況及水平,影響AECOPD的臨床診療水平提升。本研究全面檢索全球范圍內中西醫診療指南與專家共識,對現有權威指南質量情況進行評價,對疾病診療情況進行全面梳理,分析總結目前AECOPD的臨床診療水平,希望為臨床工作者提供必要的參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢索中文數據庫、英文數據庫以及發布臨床指南的專門網站見表1。檢索方式為主題詞聯合自由詞檢索,根據不同的數據庫進行適應性調整。檢索時限限制為2012年1月1日至2022年6月1日,限制語種為中文與英文。中文檢索詞包括:慢性阻塞性肺疾病急性加重、慢阻肺、慢性阻塞性肺疾病、急性加重期慢性阻塞性肺疾病、實踐指南、指南、共識、建議、規范。英文檢索詞包括:AECOPD, acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease, COPD, chronic obstructive pulmonary disease, guideline, practice guideline。全面搜集國內外公開發表的有關于AECOPD的指南及專家共識,對搜索到文獻里涉及的指南也進一步檢索進行補充,對于同一機構發布的指南,只納入最新更新版。檢索策略見表2。

表1 檢索的數據庫及相關網站

表2 文獻檢索策略(此處以PubMed為例展示制定的檢索策略)

1.2 指南評價方法

運用指南研究和評估工具(the appraisal of guidelines for research &evaluation,AGREE)Ⅱ(英國AGREEⅡ國際協作組織2017版)對檢索到的指南與專家共識通過以下六個方面進行質量評價[9]：①指南的范圍和目的;②指南編撰的參與人員;③指南制定的嚴謹性;④指南表達的清晰性;⑤指南的應用性;⑥指南編輯的獨立性。總計23個條目,每個條目按照同一程度由低到高賦分,分為7個等級,從1～7分進行賦值。統計每個領域可能的最高分數的標準化百分比。詳細計算方法見公式1。根據達到一定標準化百分比的領域數量和得分值進行綜合判斷,最終給出被評價指南的質量級別和相應的推薦強度,將指南劃分為3個等級標準,參見表3。

表3 AgreeⅡ評價指南的質量級別與相應的推薦強度[9]

由3名指南評價人員對指南進行獨立評價,得分取三名評價員評價分值的均值。本研究運用SPSS 22.0軟件計算組內相關系數ICC,用以檢驗不同評價人員的評價結果是否一致,選擇雙向隨機模型,絕對一致計算類型。當ICC低于0.4時,表明評價員之間存在較差的一致性;當ICC介于0.4到0.75之間(含0.4)時,表明評價一致性一般;當ICC超過0.75(含0.75)時,表明三位評價員的評價結果較為一致,具有較好的可信度[10]。

1.3 數據提取、指南意見整理與總結

最后,對全球范圍內西醫、中醫診療指南及專家共識中對于AECOPD的診斷、疾病的評估、疾病治療的現況水平與所依據的證據情況進行溯源,提取相關數據,梳理指南意見,分析匯總目前AECOPD行業診療水平與現狀,幫助臨床醫生快速全面掌握領域內的全球范圍診療情況,為臨床實踐提供必要的參考。

2 結果

2.1 檢索結果與納入文獻的基本特征

檢索后共獲得10部指南與專家共識,通過制定好的納排標準篩選10篇文獻。其中,AECOPD診治中國專家共識(2017年更新版)[11]和AECOPD診治中國專家共識(2014修訂版)[12]為出自同一機構的不同年份更新版本,本研究只納入最新更新版本“AECOPD診治中國專家共識(2017年更新版)”。最終,共納入9篇文獻(7篇指南,2篇專家共識):GOLD 2021[13](以下簡稱GOLD 2021)、美國AAFP指南[14](以下簡稱美國AAFP)、2021歐洲專家共識[15](以下簡稱2021歐洲專家共識)、瑞士穩定COPD和COPD急性加重的診斷、預防和治療指南2018[16](以下簡稱瑞士指南2018)、歐洲呼吸學會/美國胸科學會指南2017[17](以下簡稱歐美學會指南2017)、美國胸科醫師學院和加拿大胸科學會指南2015[18](以下簡稱美加學會指南2015)、AECOPD診治中國專家共識(2017修訂版[11])(以下簡稱AECOPD診治中國專家共識2017)、慢性阻塞性肺疾病診治指南(2021年修訂版)[19](以下簡稱慢阻肺診治指南2021)、慢性阻塞性肺疾病中醫診療指南(2018修訂版)[20](以下簡稱慢阻肺中醫診療指南2018)。

2.2 納入的AECOPD臨床指南與專家共識的方法學質量

對納入的九部指南與專家共識的方法學進行評價,其中得分最高的領域為“指南的范圍和目的”和“指南表達的明晰性”,得分最低的領域為“指南的應用性”和“指南制定的嚴謹性”。“指南的范圍和目的”領域平均分為69%,表現較好的GOLD 2021指南,美國AAFP指南、2021歐洲專家共識。“指南編撰的參與人員”領域平均分50%,表現較好的是美國AAFP指南。“指南制定的嚴謹性”領域平均分48%,表現較好的是美國AAFP指南、慢阻肺中醫診療指南(2018版)。“指南表達的明晰性”領域平均分為74%,表現較好的是GOLD 2021指南,美國AAFP指南、歐美學會指南2017,我國學者制定的三篇指南推薦意含糊,不夠明確,較難辨別。“指南的應用性”領域平均得分36%,表現較好的是GOLD 2021指南與美國的AAFP指南。“指南編輯的獨立性”領域平均得分為58%,表現較好的是歐美學會指南2017。中國有兩部西醫指南在方法學方面報告均不明確,未報告系統檢索證據的方法和推薦意見形成的方法。中醫指南和GOLD 2021指南在方法學方面報告較清晰。七篇指南評為B級,來自美國、歐洲、加拿大、中國,其推薦意見可稍作修改后在臨床進行推薦。兩篇為C級,為兩部中國修訂的西醫指南,其推薦意見需要慎重考慮。三位評價員的ICC值均>0.05,P<0.05,表明評價的一致性較好,詳見表4。

表4 納入的AECOPD指南的方法學質量評價結果

2.3 AECOPD疾病診斷標準

目前公開發布的指南與專家共識發布的AECOPD的診斷標準較為一致。由GOLD科學委員會頒布的“GOLD 2021”指南、瑞士的穩定型COPD和AECOPD的診斷、預防和治療指南2018[16]、歐洲呼吸學會/美國胸科學會指南2017[17]、美國胸科醫師學院和加拿大胸科學會指南2015[18]中對于AECOPD的診斷標準為COPD既往呼吸系統癥狀出現急性加重(典型臨床表現為呼吸困難與咳嗽加劇、咳痰量增多和/或咳痰液呈現膿性表現),超出日常的變異,并需要改變當前藥物治療方案,而且經臨床和/或實驗室檢查后可以排除能夠解釋這些臨床表現突然變化的其他疾病。中華醫學會呼吸病學分會頒布的“慢阻肺診治指南2021”進一步指出伴隨癥狀可為呼吸困難癥狀加重,同時伴有如發熱、咳嗽加重、咳痰量增加、咳出痰液的顏色和(或)黏稠度的改變,可伴有喘息、胸悶等癥狀,也可出現諸如心悸心慌、失眠多夢、抑郁焦慮、疲乏無力、嗜睡、全身不適,甚或意識不清等癥狀[19]。

2.4 AECOPD證候診斷標準

目前只有中華中醫藥學會于2011年頒布了《慢性阻塞性肺疾病中醫診療指南》,并于2018年更新[20]。該指南將AECOPD根據不同中醫癥狀及舌象與脈象特點,辨證分型為風寒襲肺證、外寒內飲證、痰熱壅肺證、痰濁阻肺證、痰蒙神竅證五個證型,具體內容參見表5。

表5 AECOPD中醫辨證分型[20]

2.5 AECOPD的評估

各指南對于疾病的評估都十分關注。AECOPD是既往COPD患者發生癥狀的急性加重,對于AECOPD的評估多是建立在COPD評估的基礎上,因此本研究對于COPD和AECOPD的評估均進行匯總歸納。

“GOLD2021”提出COPD的評估要確定氣道受限程度、關注患者健康水平損傷以及未來事件風險,因此對于氣道受限程度評估、癥狀評估、疾病加重風險評估以及合并證評估顯得尤為重要。此外,上述指南還建議對于患者的體征、檢驗檢查、疾病急性加重程度、患者運動能力、并發癥判斷、疾病的治療情況進行評估,并對于患者后續生存進行預測。關于具體評估內容、評估所用的工具及指標、相關支持證據來源,與來源指南進行梳理分析總結,詳見表6。

表6 納入的AECOPD指南的疾病評估分析

2.6 AECOPD的治療

2.6.1 西醫干預措施 “GOLD2021”提出COPD的治療原則為盡量減少當前病情惡化的負面影響,并防止后續事件的發展。本研究將上述指南及共識中AECOPD的治療水平進行分析匯總,關于具體干預措施、改善結局、改善水平、相關支持證據來源與指南來源見詳見表7。

通過上述分析歸納發現,目前西醫藥干預措施種類繁多,但主要以吸入性的支氣管擴張劑、不同種類的抗生素、口服和靜脈糖皮質激素的使用和氧療為主,其中糖皮質激素、抗生素、氧療、選擇性磷酸二酯酶-4(phosphodiesterase 4, PDE-4)抑制劑對于AECOPD再發率、死亡率、再入院率、治療失敗率、住院時間、肺功能等結局改善有高等級循證證據支持。β受體激動劑、肝素或低分子肝素、阿片類藥物、利尿劑等干預措施尚缺乏高等級循證證據支持。此外,當前在AECOPD領域仍舊面臨以下亟待解決的臨床問題:①減少病情惡化的負面影響,防止后續不良事件以及并發癥的發展;②降低急性加重發生風險;③降低患者死亡率;④降低患者并發癥發生率;⑤減少抗生素使用(大量使用抗生素也會導致一些明顯的副作用,損傷肝腎功能、極容易導致雙重感染、出現耐藥菌株等[47-48]);⑥減少糖皮質激素使用(長時間使用糖皮質激素是COPD死亡率升高的一個獨立危險因素[49])。

2.6.2中醫干預措施

本研究對現有的AECOPD的中醫藥臨床指南《慢性阻塞性肺疾病中醫診療指南》[20,50]進行分析,發現指南中對于AECOPD的中醫藥干預措施的相關支撐證據等級較低,為GRADE分級系統中的C級或D級(GRADE分級系統[51-52]見表8)。本研究將干預方藥進行摘錄,見表9。由于相關干預措施支撐證據等級較低,因此臨床實踐中應慎重考慮應用。

表8 GRADE分級中證據質量的確定性及其解釋

表9 AECOPD中醫臨床干預方藥摘錄

3 討論與展望

AGREEⅡ評價結果顯示7篇指南與共識(來自美國、歐洲、加拿大、中國、瑞士等)的質量等級被評為B級,結果可被推薦,2篇指南與共識(來自中國)被評為C級,對于其推薦意見應謹慎應用。納入的指南均清晰地描述了該指南制定的目的、指南所涵蓋的具體醫療衛生問題以及該指南的相應適用人群。當前指南制定編撰的參與人員較為單一,尤其缺少如社區醫生等基層工作者、循證醫學或方法學專家與相關臨床學科的臨床專家參與,也缺少對于患者意愿采集和衛生政策制訂者的意見收集,未明確規定指南的試用者。檢索到的指南普遍缺乏系統性檢索,選擇證據的標準闡述不明確,指南的推薦意見中未充分指出不同干預措施或者干預方案的優缺點比較,也缺少干預措施潛在的不良反應報告和衛生經濟學效益評估報告,推薦意見和支持證據之間聯系不明確,指南更新過程提供不全。尤其需要注意,我國學者制定的三篇指南推薦意見含糊不夠明確,較難辨別。除美國AAFP以外,其他指南都沒有很清楚地描述是否有以及有哪些能夠促進或者阻礙該指南進行臨床應用的具體因素,也未報告如何促進指南進行臨床應用的具體建議,是否有或者有哪些相應的配套工具。除了GOLD指南,其他指南都沒有很好地考慮應用推薦建議時有哪些潛在的涉及資源投入等衛生經濟學問題。AECOPD診治中國專家共識和慢阻性肺診治指南2021均沒有明確指出指南制定的經費提供方的觀點對指南內容是否有影響以及有哪些影響,也沒有報告是否記錄或者考慮指南制定小組的成員間是否有以及有哪些潛在的利益沖突。只有美國AAFP指南考慮到指南應用的目標人群,即患者群與公眾意愿和價值觀選擇。中國有兩部西醫指南在方法學方面報告均不明確,未報告系統檢索證據的方法和推薦意見形成的方法。國際國內權威指南對于目標人群(即AECOPD患者)的觀點和選擇普遍關注較少,各個指南在制定的嚴謹性、指南制定的應用性領域、指南編撰的獨立性等領域的方法學質量仍有待提高。

目前對于AECOPD的診斷標準,國際國內權威指南基本一致,均以癥狀改變為主,并排除可能導致類似癥狀的其他疾病。AECOPD的治療當前更多關注減少病情惡化的負面影響,防止后續不良事件以及并發癥的發展等以患者為中心的結局的改善,同時減少抗生素和糖皮質激素的使用這一目標也越來越引起重視。AECOPD的臨床治療方案,目前西醫藥干預措施種類繁多,包括吸入性的支氣管擴張劑、不同種類的抗生素、口服和靜脈糖皮質激素的使用、氧療、PDE-4抑制劑、肝素或低分子肝素、阿片類藥物、利尿劑、抗氧化劑和黏溶解劑、疫苗等。其中抗生素、口服和靜脈糖皮質激素的使用、氧療、PDE-4抑制劑對于AECOPD再發率、死亡率、治療失敗率、住院時間、肺功能等結局改善有高等級循證證據支持。中醫藥干預措施注重辨證分型治療,根據不同的證候給予不同的中草藥復方或者中成藥干預措施,雖有關于中醫藥干預COPD的效應機制研究[53],但相關干預措施尚缺少高等級(A、B級別)臨床研究提供證據支撐。

對于目前缺少高等級循證證據支撐的西醫干預措施如β受體激動劑、肝素或低分子肝素、阿片類藥物、利尿劑以及中醫藥干預措施,建議業界學者今后開展更大樣本量、雙盲、高質量的臨床隨機對照試驗,并應圍繞以患者為中心的結局(如死亡率、不良事件發生率、疾病并發癥發生率、患者生存質量改善等)獲取更高質量的證據。此外,呼吁領域內學者在未來可以圍繞以下亟待解決的臨床問題開展研究以獲取相應干預措施的證據:①減少病情惡化的負面影響,防止后續不良事件以及并發癥的發展;②降低急性加重發生風險;③降低患者死亡率;④降低患者并發癥發生率;⑤減少抗生素使用;⑥減少糖皮質激素使用,從而進一步提升AECOPD臨床的臨床治療水平,指導臨床實踐。在未來指南的更新及制定過程,行業學者應更加注重方法學的嚴謹,以及指南的應用性、獨立性的提升,規范報告指南制定流程,更多關注目標人群(即患者)與公眾的價值觀和意愿。

本研究著重于全球范圍內公開發表的指南的質量評估、指南推薦意見的梳理和匯總以及指南中推薦意見的證據溯源,并未對所溯源的證據的質量進行再次評價,在未來的研究中,可對溯源的證據進行質量評價以獲取更加全面的證據質量和更加細致的推薦意見。