免疫營養在口腔癌臨床綜合治療的應用現狀

陳思宇,成沛玉,成放群,鄧麗林,申 丹,鄒映紅,薛 晶

頭頸部惡性腫瘤(head-and-neck cancer,HNC)是世界上第六大最常見的癌癥[1],口腔癌是其最常見的惡性腫瘤,每年約有70萬例新確診病例,5年生存率為40%～50%,發病率和死亡率高[2-3]。調查結果表明,我國三級甲等醫院住院腫瘤病人整體營養不良的發生率高達80%,且多發生于頭頸部及腹部惡性腫瘤[4-5]。近年來,有關免疫營養的研究日益增多,研究表明合理進行免疫營養干預能夠在一定程度上改善病人營養狀態,從而改善預后[6-7]。目前免疫營養制劑對于消化道大手術和創傷病人使用較成熟、療效肯定,但在口腔癌病人中的應用較少。因此,本文旨在對免疫營養在口腔癌臨床治療全過程,包括口腔癌的預防、圍術期治療、圍放化療期治療及生存預后的臨床應用現狀作一綜述。

1 免疫營養概述

營養免疫學是一門既古老又新興的學科,于20世紀六七十年代開始發展,到90年代被著名美國華裔科學家陳昭妃博士深入研究后弘揚開來,逐漸為人們重視,主要研究營養素、膳食因子、營養狀態與免疫系統功能之間的關系[8]。崔久嵬等[9]指出,免疫營養是一種對腫瘤發生發展過程中的免疫、代謝和炎癥變化具有重要調節作用的靶向性營養治療。免疫營養素是指能以特定方式刺激細胞,增強其免疫應答功能并潛在提高治療效果的物質,主要包括氨基酸、脂肪酸、核苷酸、維生素、微量元素、益生菌和益生元等。免疫營養自1992年首次應用以來[10],就展現出其涉及腫瘤病人的手術放化療及造血干細胞移植、惡病質治療等多個方面的廣闊應用前景。

腫瘤的發生和發展始終伴隨著營養不良、代謝紊亂、免疫失衡和炎癥反應。腫瘤生長和手術可導致激素和細胞因子分泌失調,從而引發炎癥反應綜合征等炎癥反應以及各種免疫細胞功能障礙。放療可影響局部腫瘤和正常組織的功能,如頭頸部腫瘤放療會影響進食,引起黏膜炎等不良反應[11]。盆腔腫瘤放療會引起腸黏膜免疫屏障破壞、菌群失調等并發癥,導致營養不良、黏膜免疫力下降、黏膜及腸道菌群紊亂和局部炎癥反應[12]?；熢跉缒[瘤細胞的同時對機體的正常細胞也有損傷,影響病人的食欲及食物攝入,導致營養不良、免疫細胞比例失調等[13]?？傊?免疫營養可改善癌癥病人的營養、代謝和免疫狀態,抑制炎癥反應,打破營養不良、代謝紊亂、免疫失衡和炎癥反應之間相互刺激的惡性循環。

2 免疫營養對口腔癌的預防作用

免疫營養可以減少患口腔癌的風險,規律性補充深海魚油可降低口腔鱗狀細胞癌的發病風險,其可能的機制是魚類和海鮮中富含的二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid,EPA)、二十碳六烯酸( docosahexaenoic acid,DHA)等多不飽和脂肪酸可有效預防腫瘤的發生。已有學者通過動物實驗發現免疫營養預防口腔癌的機制,Alqalshy等[14]提出二十碳六烯酸(docosahexaenoic acid,DHA)可作為一種膳食化學預防劑,能夠提高致癌物的解毒能力,從而降低倉鼠口腔癌變的發生。Lee等[15]表示,N-3多不飽和脂肪酸(n-3 PUFAs,魚油)攝入量的增加對倉鼠誘導的口腔癌模型具有預防作用。Bie等[16]研究發現經二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid,EPA)處理后的大鼠,其脾臟指數和胸腺指數均增加,大鼠脾細胞的增殖能力、自然殺傷細胞活性以及巨噬細胞的吞噬功能均提高,以發揮抗腫瘤的效果。而 DHA則可誘導腫瘤細胞周期阻滯,以抑制其增殖,控制腫瘤的生長。此外,免疫營養預防口腔癌這一作用效果也在較多臨床觀察性研究中得到證明,李滟鈮等[17]研究表明,膳食脂肪酸模式與口腔癌的發病風險存在一定的關聯,多食富含多不飽和脂肪酸的魚肉,適量攝入高飽和脂肪酸的紅肉,從而減少腫瘤的發生與死亡率。也有研究指出,隨著ω-3多不飽和脂肪酸含量的增加,口腔癌發病風險降低,而EPA、DHA、ω-3多不飽和脂肪酸總量、ω-3指數與口腔癌發病風險均有不良相關[18-19]。

3 免疫營養在口腔癌圍手術期的治療進展

口腔癌病人早期的最佳治療方式是手術,但由于其解剖部位、腫瘤代謝和手術方式等因素,病人的營養狀況及免疫功能常受到較大影響,極易發生傷口感染、口咽部瘺、呼吸功能受損、肺炎以及敗血癥等術后并發癥,對病人的康復和長期生存極為不利[20]?！赌[瘤免疫營養治療指南》指出,頭頸部腫瘤手術病人圍術期應用免疫營養治療能夠縮短住院時間,減少瘺管發生率和感染率(A,1a)[9]。在Sittitrai等[21]的研究中,術前7 d和術后14 d接受腸內免疫增強飲食能改善營養狀況、降低并發癥的發生、減少住院時長和住院費用,這一點在其他國內國外研究也得到了證實[22-24]。但目前對于免疫營養的最佳應用時機還未有一個統一的說法。有研究認為免疫營養應該在術后實施,因為術前免疫營養的應用對于口腔癌病人術后并發癥發生率和住院時間的好處尚不明顯[25-26]。

目前的研究對口腔癌圍術期病人最常采用腸內免疫營養配方的供給,其中研究最多的營養素是精氨酸、谷氨酰胺、核苷酸和 ω-3多不飽和脂肪酸[27]。頭頸部癌癥病人最常使用的免疫營養素是精氨酸[28]。精氨酸是一種非必需氨基酸,在核苷酸、多胺、一氧化氮和脯氨酸的合成中起作用,對免疫功能和修復性膠原合成有積極作用,可以促進淋巴細胞功能,促進傷口愈合。谷氨酰胺也是一種氨基酸,是體內細胞快速分裂的燃料,尤其是腸細胞。核苷酸來自 RNA,負責構建 DNA 和 RNA。ω-3脂肪酸有抗炎作用,在腸內營養劑中添加ω-3脂肪酸可以減少病人體內的促炎介質,并可能減少感染[29]。此外,對于部分腸內攝入不足的病人來說,腸外免疫營養補充也不可或缺。Candiloro等[30]的研究表明,富含ω-6和ω-9 脂肪酸的脂質乳劑腸外營養配方可以誘導抗腫瘤免疫反應中細胞的激活,使病人手術和放化療的抗性更強,從而獲得更好的預后。

4 免疫營養在口腔癌圍放化療期的治療進展

口腔癌在發病早期均有一定程度隱匿性,部分病人確診時通常已是局部晚期。因此,僅僅依靠手術治療是不夠的,需聯合放化療,必要時聯合靶向治療及免疫治療[31]。然而在此期間病人常因出現放化療相關副作用導致面臨營養不良及免疫功能缺陷等問題,導致出院延遲,生存質量下降甚至危及生命[32]。頭頸腫瘤病人接受放療或放化療后繼發黏膜炎的發生率為85%～100%,這是治療過程中最重要的急性副反應,是停止治療的主要原因,并可能導致放療中斷[33]。研究發現,富含高比例ω-3脂肪酸的營養補充劑可減少頭頸癌病人的嚴重口腔黏膜炎和體重下降的發生,口服谷氨酰胺可以防止口腔黏膜炎和吞咽困難的發生,并減少治療的中斷和鎮痛及鼻胃管的使用[33-34]。此外,Davy等[35]比較了58種用于頭頸腫瘤放射性口腔黏膜炎管理的干預措施后,推薦通過口服谷氨酰胺來降低口腔黏膜炎的發生、緩解放射性口腔黏膜炎的癥狀,但需要進行高質量的研究,并在方法上達成共識,以減少異質性。

與此同時,免疫營養在降低其他與治療相關的毒性和改善營養和炎癥標志物水平方面上依然存在爭議。Alsubaie等[11]認為,免疫營養能夠明顯減少鎮痛阿片類藥物的使用、鼻胃管喂養和治療中斷的比率。但Lyra等[36]在總結了19篇文獻后表示谷氨酰胺、精氨酸和omega-3脂肪酸等免疫營養素對正在接受放化療的口腔癌病人的治療耐受性、營養狀況和免疫功能并沒有積極的影響,且每種免疫營養素的作用和確切劑量值得進一步研究。

5 免疫營養對口腔癌生存預后的效果研究

盡管目前對口腔癌的診斷和治療方面已取得了一定的進展,口腔癌病人的復發率和死亡率依然很高。對早期口腔癌(T1-2N0M0)病人的治療,僅進行單一的放療或手術均能使5年生存率達到80%以上,且治療后的生存質量也能保持在較高水平[37];但局部晚期口腔癌(T1-2N2-3M0、T3-4a N0-3M0)病人治療后的5年生存率僅為30%～40%[38]。但研究指出,免疫營養可以改善口腔癌病人預后,提高5年生存率。Dechaphunkul等[39]認為,免疫營養能提高頭頸惡性腫瘤病人的長期生存率,但需要進行評估免疫營養對癌癥病人生存益處的隨機Ⅲ期試驗。Caccialanza等[40]認為,免疫調節補充劑可以改善口腔癌病人的總生存期(OS)和無進展生存期(PFS),這可能與精氨酸的抗腫瘤作用,ω-3脂肪酸對術后炎癥的減弱和RNA在細胞生長和修復中的作用有關,但由于沒有大規模的試驗來調查潛在的生存差異和徹底的機制研究,免疫營養對口腔癌的遠期生存作用仍不明確。

6 討論

由于免疫營養素的特殊作用,近年來腫瘤營養學的研究熱點已在向腫瘤免疫營養發展。免疫營養是指通過使用某些特殊的免疫營養物質來達到預防和糾正病人的營養不良狀態、調節機體免疫機制、刺激免疫細胞、增強免疫應答、減輕有害或過度的炎癥反應、維護腸黏膜屏障功能等作用的一類營養治療手段。目前臨床研究及應用較多的免疫營養物質有谷氨酰胺、ω-3脂肪酸和精氨酸等。研究表明,免疫營養療法能促進惡性腫瘤病人的蛋白質合成和酶的表達,激活免疫細胞,減少術后感染和并發癥的發生,不但達到了改善營養狀況,提高免疫力的目的,又對其生活質量及結局有著積極作用。免疫營養已經成為腫瘤營養療法發展的新方向[41]。

由于解剖部位、腫瘤代謝和手術途徑等因素的影響,口腔癌病人大多伴有營養不良及免疫功能抑制和下降。目前已有大量有關免疫營養在口腔癌的預防、圍術期治療、圍放化療期治療及生存預后等方面的作用研究。多數研究及指南均推薦在口腔癌臨床綜合治療期間進行不同成分和劑量免疫營養干預,但由于所有研究結果的GRADE證據等級都很低、證據基礎仍然相對薄弱,在口腔癌病人中使用標準化、規范化、精細化的免疫營養方案可能為時尚早。顯然,有必要進行多中心大樣本臨床試驗以明確在口腔癌病人的臨床綜合治療中使用免疫營養的理由。

總之,目前免疫營養在口腔癌病人綜合治療各個時段的研究均取得較大進步,能更好地改善口腔癌病人的機體營養,增強機體的免疫功能,其在基礎及臨床應用也逐漸增多,都得出了免疫營養抗腫瘤治療的有益結果。但關于如何使用免疫營養進行口腔癌的預防、如何針對口腔癌病人確定免疫營養素的最佳組合方式、使用時機、劑量和頻次等問題,均有待深入研究。