惡性孤立性肺小結節預測模型的構建與驗證

王茹，傅宇飛，縱瑞龍，師毅冰，孫境熙

目前，胸部高分辨率計算機斷層掃描已廣泛用于常規體檢，這使孤立性肺結節（solitary pulmonary nodule，SPN）的檢出率明顯升高［1-2］。當SPN直徑＞6 mm時需要定期采用CT隨診復查，且隨著SPN直徑增大，其發展為惡性的可能性亦增加［3］；最大徑≤20 mm的SPN稱為孤立性肺小結節（small solitary pulmonary nodule，SSPN），其影像學特征常不典型且缺乏臨床表現，故其良惡性的判斷一直是困擾臨床醫師的難題。目前，電視輔助胸腔鏡手術引導的楔形切除術和CT引導的穿刺活檢因診斷準確性高而被廣泛用于SPN的診斷［4-5］，盡管上述診斷方法均是微創，但術前仍需要進行全面評估［6］。傳統上SPN的術前評估依賴臨床和放射科醫生的知識水平和臨床經驗，缺乏可重復性，為了解決上述問題，研究者開始使用臨床-放射學預測模型來研究SPN的臨床特征［7］。目前，世界各地已經構建了許多惡性SPN的預測模型，但這些模型并未按SPN的大小進行分層，針對惡性SSPN的預測模型仍較少。本研究旨在構建并驗證惡性SSPN的預測模型，以期為后續臨床工作提供幫助。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性選取2015年6月至2020年5月就診于徐州市中心醫院的SSPN患者214例作為訓練組，同時選取2020年6月至2022年6月就診于該院的SSPN患者94例作為驗證組。納入標準：（1）實性SPN直徑≤20 mm；（2）具有明確的SPN病理診斷。排除標準：（1）圖像質量不佳者；（2）SPN直徑＜5 mm者；（3）臨床資料不全者。本研究方案嚴格遵守《赫爾辛基宣言》的要求，且獲得了徐州市中心醫院生物醫學倫理委員會批準（XZXY-LK-20220331-030）。

1.2 檢查方法

1.2.1 掃描方法 應用64排螺旋CT采集患者胸部影像學數據。掃描范圍自肺尖至肺底。掃描參數：管電壓120 kV，管電流100～200 mA，螺距0.75～1.50，準直0.625～1.250 mm。采用高分辨率算法和標準算法，重建層厚為1.00～1.25 mm的薄層圖像，同時行冠狀位薄層重建。

1.2.2 CT征象及病理診斷 SPN的CT征象包括分葉征、毛刺征、鈣化、胸膜凹陷征、空氣支氣管征，見圖1。以肺活檢結果診斷SSPN的良惡性。

圖1 SPN的CT征象Figure 1 CT features of SPN

1.3 觀察指標 （1）收集患者的臨床資料，包括性別、年齡、吸煙史、腫瘤史、腫瘤標志物〔神經元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、鱗癌相關抗原（squamous carcinoma-associated antigen，SCC）及細胞角質蛋白19片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）〕；（2）收集患者的影像學資料，包括結節位置、結節側別、CT征象、有無縱隔淋巴結以及結節直徑，其中結節直徑以軸位病灶最大層面的最大徑線為準。

1.4 統計學方法 采用SPSS 16.0統計學軟件進行數據處理。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；采用多因素Logistic回歸分析探討惡性SSPN的影響因素并構建其預測模型。繪制ROC曲線以評價該預測模型對惡性SSPN的預測價值。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料及影像學資料 訓練組中良性SSPN 79例，惡性SSPN 135例。良性SSPN患者與惡性SSPN患者性別、有吸煙史者占比、有腫瘤史者占比、NSE、CYFRA21-1、結節位于上葉者占比、結節側別、有縱隔淋巴結者占比比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；惡性SSPN患者年齡、結節直徑大于良性SSPN患者，CEA、SCC及有分葉征、毛刺征、胸膜凹陷征、空氣支氣管征者占比高于良性SSPN患者，有鈣化者占比低于良性SSPN患者，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 訓練組中良惡性SSPN患者臨床資料、影像學資料比較Table 1 Comparison of clinical and imaging data between benign and malignant SSPN patients in the training group

2.2 惡性SSPN影響因素的單因素、多因素Logistic回歸分析 以訓練組SSPN良惡性情況為因變量（賦值：良性=0，惡性=1），以性別（賦值：男=0，女=1）、年齡（實測值）、吸煙史（賦值：無=0，有=1）、腫瘤史（賦值：無=0，有=1）、NSE（實測值）、CEA（實測值）、SCC（實測值）、CYFRA21-1（實測值）、結節位于上葉（賦值：否=0，是=1）、結節側別（賦值：右側=0，左側=1）、分葉征（賦值：無=0，有=1）、毛刺征（賦值：無=0，有=1）、鈣化（賦值：無=0，有=1）、胸膜凹陷征（賦值：無=0，有=1）、空氣支氣管征（賦值：無=0，有=1）、縱隔淋巴結（賦值：無=0，有=1）、結節直徑（實測值）為自變量，進行單因素Logistic分析，結果顯示，年齡、CEA、SCC、分葉征、毛刺征、鈣化、胸膜凹陷征、空氣支氣管征、結節直徑可能是惡性SSPN的影響因素（P＜0.05）；以訓練組SSPN良惡性情況為因變量（賦值：良性=0，惡性=1），以單因素Logistic回歸分析中P＜0.05的指標為自變量（賦值同上），進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，年齡增長、CEA升高、胸膜凹陷征、空氣支氣管征是惡性SSPN的危險因素（P＜0.05），見表2。據此構建預測模型：P=ex/（1+ex），其中x=-8.309+0.118×年齡+0.232×CEA+1.434×胸膜凹陷征+0.882×空氣支氣管征。

表2 惡性SSPN影響因素的單因素、多因素Logistic回歸分析Table 2 Univariate and multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of malignant SSPN

2.3 模型驗證 將本研究預測模型、王欣等［8］預測模型〔P=ex/（1+ex），其中x=-4.802 9-0.743×性別+0.057×年齡+1.306×腫瘤史+1.305×磨玻璃結節+0.051×結節長徑+1.043×毛刺征〕及梅奧模型［9］〔P=ex/（1+ex），其中x=-6.827 2+0.039 1×年齡+0.791 7×吸煙史+1.338 8×惡性病史+0.127 4×結節直徑+1.040 7×毛刺征+0.783 8×結節位于上葉〕在驗證組中進行驗證，ROC曲線分析結果顯示，本研究預測模型、王欣等預測模型、梅奧模型預測惡性SSPN的AUC分別為0.886〔95%CI（0.822，0.951）〕、0.773〔95%CI（0.676，0.869）〕、0.781〔95%CI（0.676，0.887）〕，見表3、圖2。

表3 三個預測模型對驗證組惡性SSPN的預測價值Table 3 The predictive value of three prediction models for malignant SSPN in the validation group

圖2 三個預測模型預測驗證組惡性SSPN的ROC曲線Figure 2 ROC curve of three predicting models for predicting malignant SSPN in the validation group

3 討論

肺癌是目前世界上最常見的惡性腫瘤之一，其發病率和死亡率在我國居高不下［10］，近年因全民體檢意識逐年提高以及胸部CT的廣泛應用，SPN檢出率明顯提高，使得其良惡性的判斷尤為重要，而早期診斷和治療是延長肺癌患者生存期的有效方法。SPN指肺內單發直徑≤30 mm且周圍被含氣肺組織包繞的不透明影，并且無肺不張、肺門增大或者胸腔積液征象［11］，其中直徑≤20 mm時稱為SSPN，直徑≤10 mm時則稱為微結節或亞厘米結節，主要病理類型有周圍型肺癌、炎性假瘤、結核、錯構瘤、肉芽腫等。

本研究多因素Logistic回歸分析結果顯示，年齡增長、CEA升高、胸膜凹陷征、空氣支氣管征是惡性SSPN的危險因素，并根據多因素Logistic回歸分析結果構建惡性SSPN的預測模型。提示隨著年齡增長，SSPN惡性風險也在增加，這與既往研究結果［12］相似。CEA是一種酸性糖蛋白，具有人類胚胎抗原特性，在惡性胃腸道腫瘤、乳腺癌、肺癌等其他惡性腫瘤的血清中升高，LI等［13］研究結果顯示，CEA是區分惡性和良性SSPN的關鍵因素，本研究結果與之相似。此外，惡性肺結節灶容易穿透基底膜，形成成纖維細胞，其攣縮力牽拉臟層胸膜，形成胸膜凹陷征，該影像學征象高度提示惡性可能。在既往預測模型中也發現了胸膜凹陷征與惡性SPN關系密切，如CHEN等［14］研究結果顯示，良性SPN患者胸膜凹陷征的發生率為30.4%，而惡性SPN患者胸膜凹陷征的發生率為51.5%。支氣管在腺癌等周圍型惡性病灶中多為進入病灶后截斷，進而形成空氣支氣管征。董浩等［15］在肺磨玻璃結節良惡性的研究中發現，浸潤性腺癌患者空氣支氣管征的發生率高達54.5%，微浸潤腺癌、浸潤前病變患者空氣支氣管征的發生率分別為26.9%和8.3%，三組間兩兩比較均有統計學差異，說明空氣支氣管征對肺磨玻璃結節的病理類型可能具有一定鑒別診斷價值。

本研究ROC曲線分析結果顯示，本研究預測模型預測惡性SSPN的AUC為0.886〔95%CI（0.822，0.951）〕，王欣等預測模型與梅奧模型預測惡性SSPN的AUC分別為0.773〔95%CI（0.676，0.869）〕、0.781〔95%CI（0.676，0.887）〕。提示本研究構建的預測模型對惡性SSPN的預測價值優于王欣等預測模型與梅奧模型，分析原因可能與王欣等預測模型和梅奧模型的研究包括直徑≤30 mm的SPN，而本研究僅納入直徑≤20 mm的SSPN有關。

筆者對本研究中與SSPN良惡性無關而在既往研究中與SPN良惡性相關的幾項比較有爭議的觀察指標進行了分析說明。既往研究表明，SPN的惡性風險與結節直徑相關，如XU等［16］發現隨著結節直徑增大，SPN的惡性風險增加。而本研究結果顯示，結節直徑不是SSPN惡性的影響因素。劉智等［17］亦發現SPN的惡性程度與結節直徑無關；而當SPN直徑＞20 mm時，隨著結節直徑增大，其惡性風險也隨之增加，這與臨床實際情況相符。所以，在評估SSPN的惡性風險時，可以不考慮其直徑。毛刺征表現為肺窗上自瘤灶邊緣向周圍實質延伸的、不與胸膜相連的放射狀細短線條影，是一種常見的CT征象，但毛刺征并不是惡性肺結節的特異征象，研究人員發現肺癌和炎性假瘤可表現為毛刺征，且良惡性病灶表現出的毛刺形態不同［18］，但毛刺的形態通常受到醫生的實踐經驗影響，對長短毛刺沒有嚴格的定義，目前無相關閾值來區分這一特征。本研究多因素Logistic回歸分析結果顯示，毛刺征不是惡性SSPN的影響因素。另外，研究顯示，腫瘤史也是惡性SPN的重要影響因素［19］，但本研究并未發現腫瘤史與惡性SSPN有關，可能與本研究存在選擇偏倚有關。

綜上所述，年齡增長、CEA升高、胸膜凹陷征、空氣支氣管征是惡性SSPN的獨立危險因素，而根據上述結果構建的預測模型對惡性SSPN具有較好的預測價值，有助于臨床早診斷、早治療惡性SSPN。但本研究為單中心、小樣本量、回顧性研究，并且缺乏PET-CT檢查數據，模型診斷準確率可能受到影響，未來需要大樣本量、多中心、前瞻性研究進一步驗證本研究結論。

作者貢獻：孫境熙進行文章的構思與設計、研究的實施與可行性分析，對文章整體負責，監督管理；王茹進行資料收集、整理，撰寫、修訂論文；王茹、縱瑞龍進行統計學處理；傅宇飛負責文章的質量控制及審校。

本文無利益沖突。